아밀로이드-베타 전구단백질

Amyloid-beta precursor protein
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앱.
PBB Protein APP image.jpg
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭APP, AAA, ABETA, ABPP, AD1, APPI, CT감마, CVAP, PN-II, PN2, 아밀로이드 베타 전구 단백질, PreA4, 알파-SAPP
외부 IDOMIM: 104760 MGI: 88059 HomoloGene: 56379 GeneCard: APP
직교체
종인간마우스
엔트레스

351

11820

앙상블

ENSG00000142192

ENSMUSG00000022892

유니프로트

P05067

P12023

RefSeq(mRNA)

NM_001198823
NM_001198824
NM_001198825
NM_001198826
NM_007471

RefSeq(단백질)

NP_0011852
NP_0011853
NP_0011854
NP_0011855
NP_031497

위치(UCSC)Cr 21: 25.88 – 26.17MbChr 16: 84.95 – 85.17Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집
(a) 빨간색 음전하 및 녹색 글리신 콘주알을 공동 주입한 직후의 저배율 이미지로서, 주입 부위가 표시되며, 오일 방울로 표시되며 둥근 노란색 구체로 나타난다. 빨간색과 녹색 형광의 겹침은 노란색 이미지를 생성한다. (b) 주입 후 50분 동안 적색 카복실화 구슬은 앤터로그레이드 방향(오른쪽)으로 진척된 반면 녹색 글리신 결합 구슬은 진척되지 않았다. (c)–(e) 빨간색 APP-C 구슬과 녹색 글리신 구슬을 함께 주입한 액손은 4개 프레임에서 100개씩 이미징된다. s 40배 배율에서의 간격. (c) 적색 채널 (왼쪽) 첫 번째 프레임; (중앙) 50 프레임 중첩; (오른쪽) 모든 100 프레임 중첩. 개별 비드의 우측 방향, 안테로그라드 방향, 주사 부위의 측면, 시냅틱 단자를 향한 진행에 유의한다. (d) 동일한 비디오 시퀀스에서 그린 채널의 영상 두 개, (왼쪽) 첫 번째 프레임, (중앙) 100프레임이 중첩된다. 녹색 글리신 구슬의 움직임이 유의하지 않다는 점에 유의하십시오. (e) (c) 및 (d)와 동일한 비디오가 중첩된 100 프레임의 적색 및 녹색 채널 모두. (f) 중첩된 프레임 집합에서 높은 배율로 구슬의 움직임을 보여주는 단일 비드 궤적.

아밀로이드 전구 단백질(APP)은 많은 조직에서 발현되고 뉴런의 시냅스에 농축된 일체형 막 단백질이다. 세포 표면 수용체[5] 역할을 하며 시냅스 형성,[6] 신경 가소성,[7] 항균 활성,[8] 철 수출의 조절기로 관여해왔다.[9] 그것은 유전자 APP에 의해 코딩되고 기질 표시에 의해 조절된다.[10] APP는 프로테롤리시스(proteolyis)가 37~49개의 아미노산 잔류물을 함유한 폴리펩타이드인 아밀로이드 베타(Aβ)를 생성하는 전구 분자로 가장 잘 알려져 있으며, 아밀로이드 섬유아 형태는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주요 성분이다.

유전학

아밀로이드-베타 전구 단백질은 고대의 보존도가 높은 단백질이다.[11] 인간의 경우, APP 유전자는 21번 염색체에 위치하며 290 킬로바이트에 이르는 18개의 엑손들을 포함하고 있다.[12][13] APP의 몇 가지 대체 스플리싱 이소 형태는 인체에서 639에서 770까지의 아미노산에 이르는 길이에서 뉴런에 우선적으로 표현되는 특정 이소 형태를 관찰했다; 이러한 이소형의 뉴런 비율의 변화는 알츠하이머병과 관련이 있다.[14] 동질 단백질은 드로소필라(과일파리), 씨엘레건(원충),[15] 모든 포유동물과 같은 다른 유기체에서 확인되었다.[16] 멤브레인 스패닝 영역에 위치한 단백질의 아밀로이드 베타 부위는 종 전체에 걸쳐 잘 보존되지 않으며 APP의 고유 상태 생물학적 기능과 뚜렷한 연관성이 없다.[16]

아밀로이드 베타(Aβ)를 생성하는 부위를 포함하여 아밀로이드 전구단백질의 중요한 부위에서 돌연변이는 알츠하이머병에 가족적인 감수성을 유발한다.[17][18][19][20] 예를 들어, 가족성 알츠하이머와 관련된 Aβ 영역 밖의 여러 돌연변이는 Aβ의 생산을 극적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌다.[21]

APP 유전자의 돌연변이(A673T)는 알츠하이머병을 예방한다. 이 대체물은 베타 분비물 갈라짐 부위와 인접해 있으며 체외 아밀로이드 베타 형성이 40% 감소하는 결과를 초래한다.[22]

구조

바인딩된 구리 이온을 가진 APP의 금속 바인딩 도메인. 금속 조정에 역할을 하는 두 히스티딘과 하나의 티로신 잔여물의 측면 사슬은 방향의 작은 변화만으로 차이가 나는 Cu(I) 바운드, Cu(II) 바운드, 그리고 결합되지 않은 순응에 나타나 있다.
세포외 E2 영역, 조광 코일, 그리고 드로소필라에서 인간에 이르는 단백질의 가장 보존성이 높은 영역 중 하나이다. 분광의 구조를 닮은 이 영역은 헤파란 황산염 단백질을 묶는 것으로 생각된다.[23]

APP 순서에서 구별되고 대부분 독립적으로 접히는 구조 영역이 다수 식별되었다. 세포내 영역보다 훨씬 큰 세포외 영역은 산성 영역(AcD)에 의해 연결된 E1과 E2 영역으로 나뉘는데, E1에는 성장 요인 같은 영역(GFLD)과 긴밀하게 상호 작용하는 구리 결합 영역(CuBD)을 포함한 두 개의 하위 도메인이 포함되어 있다.[24] 세린 프로테아제 억제제 영역은 뇌에서 차등적으로 표현되는 등소형상에는 없으며 산성 부위와 E2 영역 사이에 발견된다.[25] APP의 완전한 결정 구조는 아직 해결되지 않았지만, 개별 도메인은 성공적으로 결정화되었고, 성장 요인 같은 도메인,[26] 구리 바인딩 도메인,[27] 완전한 E1 도메인[24] 및 E2 도메인이 되었다.[23]

변환 후 처리

APP는 글리코실화, 인산화, 시알릴화, 티로신 황화 등 변환 후 광범위한 수정을 거치며, 펩타이드 파편을 생성하기 위한 많은 유형의 단백질 분해 처리를 거친다.[28] 그것은 분비물 계열의 단백질에 의해 일반적으로 분해된다;[16] 알파 분비물과 베타 분비효소는 세포외 영역 거의 전체를 제거하여 세포외 막 부착된 카르복시 말단 파편들을 방출한다. 베타-시크릿아제 갈라진 후 멤브레인 스패닝 영역 내에서 감마시크레타아제에 의한 갈라지는 아밀로이드-베타 파편을 생성한다. 감마시크레타아제는 성분이 아직 완전하게 특성화되지 않은 대형 복합체지만 알츠하이머의 주요 유전 위험 인자로 확인된 프레세닐린을 포함한다.[29]

APP의 아밀로이드 유발 가공은 지질 뗏목에서의 존재와 연관되어 있다. APP 분자가 막의 지질 래프팅 영역을 점유할 때 베타 분비물에 의해 더 접근하기 쉽고 차등 분해되는 반면, 뗏목 외부의 APP 분자는 비 아밀로이드 유발 알파 분비물에 의해 차등 분해된다.[30] 감마 분비물 활동은 지질 뗏목과도 관련이 있다.[31] 지질 뗏목 정비에서 콜레스테롤의 역할은 높은 콜레스테롤과 아폴리포프로테인 E 유전자형이 알츠하이머병의 주요 위험 요소라는 관측에 대한 유력한 설명으로 인용되어 왔다.[32]

생물 함수

비록 APP의 기본적인 생물학적 역할이 알츠하이머 연구에 분명한 관심을 가지고 있지만, 철저한 이해는 여전히 모호하다.

시냅스 형성 및 수리

APP에서 가장 많이 보조되는 역할은 시냅스 형성 및 보수에 있다.[6] APP의 표현은 신경 분화 및 신경 손상 후와 같은 기간 동안 조절된다. 세포 신호, 장기 잠재력, 세포 접착력에서의 역할은 제한적 연구에 의해 제안되고 지원되었다.[16] 특히, 변환 후 처리에서의 유사성은 표면 수용체 단백질 노치의 신호 역할과의 비교를 불러왔다.[33]

APP 녹아웃 생쥐는 생존할 수 있으며, 일반 뉴런 손실 없이 장기적 위력 손상과 기억력 상실을 포함한 비교적 경미한 표현형 효과를 가지고 있다.[34] 한편, APP 표현이 상향 조정된 유전자 변형 생쥐도 장기적 위력이 손상된 것으로 보고되었다.[35]

논리적 추론은 Aβ가 알츠하이머병에 과도하게 축적되기 때문에 그 전조인 APP도 상승할 것이라는 것이다. 그러나 뉴런 세포체는 아밀로이드 판에 근접하는 함수로써 APP를 적게 함유하고 있다.[36] 이 자료들은 APP의 이러한 적자가 촉매제의 증가보다는 생산의 감소에서 기인한다는 것을 보여준다. 뉴런의 APP 상실은 치매를 일으키는 생리적 결손에 영향을 미칠 수 있다.

체재조합

인간의 뇌 신경세포에서는 APP를 암호화하는 유전자에서 체세포 재조합이 자주 일어난다.[37] 산발적인 알츠하이머병을 앓고 있는 개인의 뉴런은 건강한 개인의 뉴런보다 체체 재조합으로 인한 APP 유전자 다양성이 더 크다.[37]

항테로그라드 뉴런 수송

뉴런의 세포체에서 합성된 분자는 원위 시냅스로 바깥쪽으로 전달되어야 한다. 이것은 빠른 항로그레이드 수송을 통해 달성된다. APP는 화물과 키네신의 상호작용을 중재할 수 있어 이 수송을 용이하게 할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로는 세포질 카복시-터미누스의 15-아미노-아미노-아미노-아미누스 시퀀스가 모터 단백질과의 상호작용을 위해 필요하다.[38]

또한 APP와 Kinesin의 상호작용은 APP의 펩타이드 순서에 특정한 것으로 나타났다.[39] 펩타이드 콘주크 컬러 비드의 운송과 관련된 최근 실험에서, 위에서 언급한 15-아미노산 순서 개입 없이 APP와 동일한 단자 카르복실산 그룹을 표시하도록 조정기가 단일 아미노산 글리신(glycine)으로 결합되었다. 제어 비드는 모빌이 아니었으며, 이는 펩타이드의 단자 COOH 모이질이 이송을 중재하기에 충분하지 않음을 입증했다.

철 수출

알츠하이머에 대한 다른 관점은 APP가 세룰로플라스민과 유사한 페록시다제 활동을 가지고 있다는 것을 발견한 쥐 연구에 의해 밝혀지고, 페로포르틴과의 상호작용을 통해 철의 수출을 촉진한다; 이 활동은 알츠하이머에 축적된 Aβ에 의해 갇혀 있는 아연에 의해 차단된 것으로 보인다.[9] 단핵화 다형성(多形性)이 5'에 나타난 것으로 나타났다.APP mRNA의 UTR은 번역에 지장을 줄 수 있다.[40]

E2 도메인에 위치한 APP의 제안된 페록시다제 사이트는 페록시다제 활동이 없기 때문에 APP가 E2 도메인에서 페록시다제 활동을 하고 Fe(II)의 수출을 촉진한다는 가설이 잘못되었을 가능성이 있다.[41][42]

APP는 E2 도메인 내에서 페록시다제 활동을 보유하지 않기 때문에 페로포틴에서 나오는 APP 변조 철의 유출 메커니즘이 정밀하게 검토되고 있다. 한 모델은 APP가 세포의 플라스마 막에서 철분 유출 단백질 페로포르틴을 안정화시켜 막에 있는 페로포르틴 분자의 총 수를 증가시키는 작용을 한다고 제안한다. 이러한 철분 변환기는 알려진 포유류 페록시다아제(cerulopasmin 또는 헤파이스틴)에 의해 활성화될 수 있다.[43]

호르몬 조절

아밀로이드-β 전구단백질(AβPP)과 모든 관련 분비물은 개발 초기에 발현되며 인간 배아줄기세포(HESC) 증식을 조절하는 분비물에 의한 아βPP의 미분 처리와 신경 전구세포(NPC)로의 분화를 통해 재생산의 내분비학에서 핵심적인 역할을 한다. 임신호르몬인 인간합창고나도트로핀(hCG)은 AβPP 발현과[44] hESC 증식을 증가시키는 반면 프로게스테론은 AβPP 처리를 비아밀로이드제인 경로로 유도해 HESC 분화를 NPC로 촉진한다.[45][46][47]

AβPP와 그것의 갈라진 제품들은 포스트-mitotic 뉴런의 확산과 분화를 촉진하지 않는다. 오히려, 포스트-mitotic 뉴런에서 야생형 또는 돌연변이 AβPP의 과도한 압착은 세포 주기에 재진입한 후 사멸을 유발한다.[48] 성 스테로이드(프로게스테론 포함)의 손실과 성체 스테로이드제(프로게스테론 포함)의 손실, 그러나 성인 hCG에 상당하는 루틴화 호르몬의 상승, 후기 뇌종말 및 안드로포아제 기간 중은 아밀로이드-β 생산과[49] 후기 뉴런의 재진입을 세포 순환으로 유도한다고 가정한다.

상호작용

아밀로이드 전구 단백질은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

APP는 알츠하이머병을 포함한 많은 뇌 질환과 관련된 단백질인 릴린과 상호작용을 한다.[70]

참조

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