베다킬린

Bedaquiline
베다킬린
Bedaquiline.svg
임상자료
상명시투로
기타 이름베다킬린 후마레이트,[1] TMC207,[2] R207910, AIDS222089
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a613022
라이센스 데이터
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
단백질 결합>99.9% [3]
신진대사간, CYP3A4[4] 기준
제거 반감기5.5개월
배설똥을[4] 누다
식별자
  • (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시-3-퀴노릴)-4-디메틸아미노-2-1-페닐부탄-2-올
CAS 번호
펍켐 CID
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C32H31BRN2O2
어금질량555.516 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • Brc1ccc2nc(OC)c(cc2c1)[C@@H](c3ccccc3)[C@](O)(c5c4ccc4cc4ccc5)CCN(C)C
  • InChI=1S/C32H31BrN2O2/c1-35(2)19-18-32(36,28-15-9-13-22-10-7-8-14-26(22)28)30(23-11-5-4-6-12-23)27-21-24-20-25(33)16-17-29(24)34-31(27)37-3/h4-17,20-21,30,36H,18-19H2,1-3H3/t30-,32-/m1/s1
  • 키:QUINHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N

시르투로라는 상표명으로 판매되는 베다킬린은 활동성 결핵 치료에 쓰이는 약이다.[1] 구체적으로는 다른 결핵약과 함께 다약 내성 결핵(MDR-TB) 치료에 쓰인다.[1][5][6] 그것은 입으로 사용된다.[7]

일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 관절통, 두통, 가슴통증이 있다.[1] 심각한 부작용으로는 QT연장, 간기능장애, 사망위험 증가 등이 있다.[1] 임신 중의 해악은 발견되지 않았지만, 이 인구에서는 잘 연구되지 않았다.[8] 그것은 다이어릴퀴놀린 항균균박테리아 등급에 있다.[1] 아데노신 5'-삼인산(ATP)을 만드는 M. 결핵의 능력을 차단해 작용한다.[1]

베다킬린은 2012년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[1] 그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[9] 6개월 동안의 비용은 저소득 국가의 경우 약 900달러, 중간 소득 국가의 경우 3,000달러, 고소득 국가의 경우 3만 달러다.[7]

공공 부문은 베다킬린 개발에 미화 4억5500만 달러(7억4700만 달러)를 투자했다. 이는 소유주인 얀센바이오텍이 투자한 금액의 1.6배에서 5.1배(추정액 9000만~2억4000만 달러)로 추정된다. 자본화 및 위험 조정 시 이 비용은 각각 미화 647-120만 달러와 미화 2억922만7200만 달러가 된다.[10]

의학적 용법

Fast-Track 가속화 승인(Fast-Track)의 일환으로, 다제내성 결핵의 경우에만 사용되며, 보다 내성이 강한 광범위한 약물 내성 결핵을 위해 2012년 12월 미국 식품의약국(FDA)에 의해 사용이 승인되었다.[11]

2013년 현재 세계보건기구(WHO)와 미국 질병관리본부(CDC)는 다른 권장 식이요법을 설계할 수 없을 때 다약 내성 결핵을 가진 사람들을 위해 베다킬린을 보존할 것을 잠정적으로 권고했다.[12][13]

임상시험

베다킬린은 현재 3단계 연구가 진행 중인 가운데 다약 내성 결핵 치료를 위한 2차 연구로 연구됐다.[14] 사망률 증가(더 나아가 부작용 섹션에 자세히 설명되어 있음)에 대한 우려에도 불구하고, 얼룩 양성 다제 내성 결핵의 치료율을 향상시키는 것으로 나타났다.[15]

작은 연구들은 또한 그것이 비투과성 세균박테리아 감염에 대한 구조요법으로 사용되는 것을 조사해왔다.[14]

실험 BPaMZ 조합 처리의 성분(베다큐일린 + 프레토마니드 + 뜸시플록사신 + 피라진아미드)[16][17]

NIX-TB 시험 결과, 광범위한 약물 내성(XDR) 또는 치료 불내성(MDR-TB) 또는 치료 불내성(MDR-TB)을 위해 6개월 동안 경구 투여한 베다킬린(일당 400mg, 주 3회 200mg), 프레토마니드(일당 200mg), 라인졸리드(일당 1200mg, 첫 달 이후 선량 수정 허용)가 나왔다. 치료 종료 시 90%의 바람직한 치료 결과를 얻었다. 이 베다킬린, 프레토만성, 라인졸리드(BPal) 체제는 24개월 후 사후 처리에서 88%의 바람직한 결과를 보여주었다. Nix-TB 실험의 후속으로 설계된 ZeNix 실험은 BPaL 섭생법에서 라인졸리드 투여량 감소나 지속시간을 뒷받침하는 추가 임상 증거를 제공했다.[18]

부작용

연구에서 베다킬린의 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 관절과 가슴 통증, 그리고 두통이었다. 이 약에는 hERG 채널을 차단해 QT 간격을 연장할 수 있어 사망 위험과 부정맥에 대한 블랙박스 경고 기능도 탑재됐다.[19] 베다킬린에 있는 모든 사람은 기준선과 반복 심전도 검사를 받아야 한다.[20] 만약 어떤 사람이 500 ms 이상의 QTcF를 가지고 있거나 상당한 심실 적혈증을 가지고 있다면, 베다킬린과 다른 QT 연장 약물은 중단되어야 한다.

현재까지 가장 큰 연구 중 하나가 위약을 받은 사람들이 베다킬린을 복용하는 그룹에서 사망자가 더 많았기 때문에 이 약에 대한 승인을 놓고 상당한 논란이 있다.[21] 79명 중 10명이 베다킬린 그룹에서 사망했고, 81명 중 2명이 위약 그룹에서 사망하였다.[15] 베다킬린 사망자 10명 중 1명은 자동차 사고였고, 5명은 기저 결핵 진행으로 판단됐으며 3명은 베다킬린 수취를 중단한 뒤였다.[21] 그러나, 베다킬린으로 치료받은 사람들의 사망률이 더 높다는 것에 대한 상당한 우려가 있어, 다른 방법으로는 4가지 약물 요법을 구성할 수 없는 상황, QT 간격을 연장하는 다른 의약품과의 사용을 제한하고, 눈에 띄는 블랙박스 경고의 배치를 권고한다.[21][14]

약물 상호작용

베다킬린은 약물의 산화 대사를 담당하는 간 효소인 CYP3A4의 강한 유도제나 억제제인 다른 약물과 함께 투여해서는 안 된다.[20] 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜핀과 공동 투여하면 약물의 AUC가 52% 감소한다. 이것은 신체의 약물에 대한 노출을 줄이고 항균 효과를 감소시킨다. 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸과 공동 관리하면 AUC가 22% 증가하며 잠재적으로 부작용[20] 발생률이 증가할 수 있다.

베다킬린 또한 QT 간격을 연장할 수 있으므로 다른 QT 연장 약물의 사용은 피해야 한다.[12] QT 간격을 연장할 수 있는 다른 결핵약으로는 플루오로퀴놀론(특히 Moxifloxacin)과 클로파지민 등이 있다.[22]

작용기전

Bedaquiline은 mycobacteria의 ATP synthase를 위한 양성자 펌프를 차단한다.[23] 그것은 다이어릴퀴놀린이라고 불리는 새로운 종류의 약의 첫 번째 회원이다.[23] 베다킬린은 살균성이 있다.[23] ATP 생산은 세포 에너지 생산에 필요하며, 그 손실 납은 베다킬린 첨가 후 몇 시간 이내에 균박테리아 성장을 억제한다.[24] 베다킬린에 의한 미코박테리아 세포 사망의 시작은 치료 후 며칠이 지나도록 일어나지 않지만 그럼에도 불구하고 그 후 지속적으로 죽인다.[24]

저항

베다킬린에 의해 영향을 받는 ATP synthase의 특정 부분은 atpE 유전자에 의해 인코딩되는 subunit c이다. atpE의 돌연변이는 저항으로 이어질 수 있다. 약물 배출 펌프의 돌연변이는 저항과 관련이 있다.[25] Rv0678 돌연변이는 또 다른 두 번째 항TB 약물인 클로파지민에 대한 교차 저항과 관련이 있다.

진행 중인 연구

체외 실험 결과 베다킬린도 악성 포유류 세포의 미토콘드리아 ATP 싱타아제를 표적으로 하여 전이율을 낮출 수 있는 것으로 나타났다.[26]

역사

베다킬린은 2004년 항균제 및 항암화학요법에 관한 과학간 회의(ICAAC)에서 처음으로 이 약물이 7년 이상 개발되고 난 후 처음으로 설명되었다.[27] 얀센 파마세유티카의 코엔 안드리스가 이끄는 팀에 의해 발견되었다.[28]

베다킬린은 2012년 미국에서 의료용으로 승인되었다.[1]

존슨앤존슨(J&J)이 제조한 제품으로, 다른 실행 가능한 치료법이 부족한 질병에 대한 일시적인 승인 형식이다.[29] 방치된 질병을 치료하는 약물에 대한 승인을 얻음으로써, J&J는 미래의 약물에 대한 신속한 FDA 검토를 요청할 수 있게 되었다.[30]

2012년 12월 28일 FDA의 승인을 받았을 때 40여년 만에 처음으로 결핵 신약이었다.[31][32]

2016년 WHO는 이를 필수 의약품으로 추천해 비판을 받았다.[33]

세계보건기구(WHO) 결핵 프로그램 책임자는 얀센이 4년 동안 3000만 달러 상당의 베다킬린을 기증할 것이라고 지적했다.[34]

참조

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외부 링크

  • "Bedaquiline". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.