생물 등가성

Bioequivalence
Teva용 Impax 연구소와 GlaxoSmithKline용 Biovail에서 생산한 150mg 확장 릴리스 부프로피온의 생물학적 동등성 프로파일 비교

생물 등가성은 약물의 두 가지 독점적 조제물의 기대 생체내 생물학적 동등성을 평가하는 데 사용되는 약동학 용어다. 만약 두 제품이 생물학적으로 동등하다고 한다면 그것은 그들이 모든 면에서 동일할 것으로 예상된다는 것을 의미한다.[citation needed]

Birkett(2003)은 "두 개의 제약 제품이 의약품에 준하는 경우 생물학적 동등하며 동일한 어금니 투여 후 생물학적 효용성(속도 및 가용성 정도)이 효능과 안전성 모두 효과가 발생할 수 있는 정도와 유사하다"고 규정함으로써 생물학적 동등성을 정의했다.본질적으로 동일하도록 ceded. 의약품 등가성은 동일한 투여 경로에 대해 동일한 용량 형태로 동일한 양의 활성 물질을 동일한 양으로 투여하고 동일하거나 유사한 표준을 충족함을 의미한다.[1]

세계보건기구(WHO)의 경우 "2개 의약품은 의약품 등가 또는 의약품 대안이면 생물학적 동등성이며, 같은 조건에서 동일한 어금니 선량을 투여한 후 비율(Cmax 및 tmax)과 흡수 범위(곡선 아래의 면적) 측면에서 생물학적 취약성은 동일하다.그들의 효과가 본질적으로 동일하다고 기대할 수 있는 정도까지"[2]

미국 식품의약국(FDA)은 생물학적 동등성을 "약제 등가물 또는 의약품 대체물의 활성 성분 또는 활성산소가 의 아래 동일한 어금니 선량으로 투여되었을 때 의약품 작용 현장에서 이용할 수 있게 되는 비율과 범위에 유의한 차이가 없음"으로 정의했다.적절하게 설계된 연구에서 유사한 조건.[3]

생물 등가성

예를 들어, 상업적으로 이용 가능한 브랜드 제품과 잠재적으로 마케팅될 수 있는 일반 제품과 같은 두 제품 사이에서 생물학적 동등성을 결정함에 있어, 약동학 연구는 각 준비가 자원 봉사 대상자, 일반적으로 건강한 개인이나 때로는 환자에게 교차 연구로 관리되는 방식으로 수행된다.s. 혈청/플라스마 시료는 정기적으로 채취하여 모약(또는 가끔 대사물) 농도에 대해 분석한다. 때때로 혈액 농도 수준은 두 제품(예: 흡입한 코르티코스테로이드)을 비교할 수 없거나 불가능하며, 비교를 위해 약동학적 엔드포인트(아래 참조)가 아닌 약동학적 엔드포인트를 사용한다. 약동학 비교를 위해 혈장 농도 데이터를 사용하여 곡선 아래의 면적(AUC), 피크 농도(Cmax), 피크 농도(Tmax), 흡수 지연 시간(tlag)과 같은 주요 약동학 파라미터를 평가한다. 시험은 특히 약물이 비선형 약동학을 표시하는 경우 여러 가지 다른 선량으로 수행해야 한다.

생물 등가 연구의 데이터 외에도 생물 등가성에 대한 규제 요건을 충족하기 위해 다른 데이터를 제출할 필요가 있을 수 있다. 그러한 증거에는 다음이 포함될 수 있다.

  • 분석 방법 검증
  • 체외 상관 연구(IVVC)

규제정의

세계보건기구

세계보건기구(WHO)는 다중 소스(일반) 제품/비교 제품의 90% 신뢰 구간이 AUC와0–t C의max 80.00-125.00% 허용 범위 내에 있는 경우 두 가지 공식 생물학적 동등성을 고려한다. 가변성이 높은 완제품의 경우 C의max 적용 가능한 허용 범위는 69.84-143.19%[4]가 될 수 있다.

호주.

호주에서 TGA(Therapeutics Goods Administration, TGA)는 C와max AUC의 비율 비율 90% 신뢰 구간(90% CI)이 0.80–1.25 범위에 있을 경우 준비가 생물학적 동등하다고 간주한다. T도max 제품 간에 유사해야 한다.[1]

치료 지수가 협소한 약물 및/또는 포화 신진대사가 가능한 약물에 대한 더 엄격한 요구사항이 있기 때문에 예를 들어, 호주 시장에는 다이옥신이나 페니토인에 대한 일반적인 제품이 존재하지 않는다.

유럽

규제는 유럽 경제 Area[5]2약용 제품 적용에 따르면 생물학적 등가성의. 만약 그들은 약학적으로 또는 제약의 대안과 같다 같은 몰량에 정부 후에 그들의 bioavailabilities 그러한 정도는 둘 다 효능과 안전성에 관련한 영향을 할 것인가와 비슷하다.나는 be 본질적으로 동일하다. 이는 두 준비물 사이의 AUC와0–t Cmax 비율의 90% 신뢰 구간(90% CI)이 80~125% 범위에 있는 경우 입증된 것으로 간주된다.

미국

FDA는 시험의 상대 평균 Cmax, AUC(0–t) 및 AUC의(0–∞) 90% CI(예: 일반 제제)가 참조(예: 혁신자 브랜드 제제)가 금식 상태에서 80%~125% 이내여야 하는 경우 두 제품을 생물학적 동등하다고 간주한다. 몇 가지 예외가 있지만, 일반적으로 기준 제형과 생체 동등하게 비교하기 위해서는 약물을 복용하기 전에 지정된 시간에 적절한 식사 후 투여해야 한다. 이른바 "식량" 또는 "식품 효과" 연구. 식품 효과 연구는 위에서 설명한 단식 연구와 동일한 통계 평가를 요구한다.[3]

생물 등가 문제

FDA는 승인된 일반 의약품은 그들의 상표 있는 의약품과 동등하다고 주장하지만, 많은 약물에 대해 의사와 환자들에 의해 생물학적 동등성 문제가 보고되어 왔다.[6] 어떤 종류의 약들은 화학 작용 때문에 특히 문제가 있는 것으로 의심된다. 이들 중에는 치랄제, 잘 흡수되지 않은 약물, 세포독성제 등이 있다. 또한 복잡한 전달 메커니즘은 생물학적 등가 분산을 야기할 수 있다.[6] 내과의사들은 항소독제, 와파린, 레보시록신 등을 처방할 때 환자를 브랜드에서 일반 제조업체로, 또는 다른 일반 제조업체 간에 바꾸지 않도록 주의를 기울여야 한다.[7]

FDA가 승인한 일반 의약품의 복수 일반 버전이 효능과 부작용 프로필에서 동등하지 않은 것으로 확인되었을 때 생물학적 동등성 검증에서 주요 문제가 제기되었다.[8] 2007년 영양제 및 보충제에 관한 소비자 정보 제공업체인 아마존닷컴과 인민약국은 각기 다른 브랜드의 부프로피온의 비교 테스트 결과를 발표했다.[9] 인민약국은 일반 부프로피온의 부작용 증가와 효능 감소에 대한 여러 보고를 받았으며, 이로 인해 ConsumerLab.com에 해당 제품을 시험해 보라고 요청했다. 테스트 결과 일부 일반 버전의 웰부트린 XL 300mg은 실험실 테스트에서 상표명 알약과 동일한 성능을 발휘하지 못했다.[10] FDA는 이러한 불만사항을 조사하여 부프로피온과 그 주요 활성대사물 히드록시부프로피온의 생체이용가능성과 관련하여 일반판이 웰부트린 XL과 동등하다고 결론지었다. FDA는 또한 우연의 자연 기분 변화가 웰부트린 XL에서 부데프리온 XL로 전환된 후 우울증이 악화되는 것을 가장 잘 설명한다고 말했다.[11] 수년 간의 환자 보고 거부 후, 2012년 FDA는 "부디프리온 XL 300 mg이 웰부트린 XL 300 mg에 대한 치료적 동등성을 입증하지 못한다"[12]고 발표하면서 이 의견을 번복했다. FDA는 Wellbutrin XL 300mg의 다른 일반 버전의 생물학적 동등성을 테스트하지 않았지만 4개 제조사가 2013년 3월까지 이 질문에 대한 데이터를 FDA에 제출할 것을 요청했다. 2013년 10월 현재 FDA는 생물학적 균형이 아닌 일부 제조업체의 제형에 대한 결정을 내리고 있다.[13]

란박시는 2004년 자신들이 제조하던 일반 의약품에 대한 자료를 위조해 온 것으로 드러났다. 이에 따라 미국 시장에서 30개 제품이 퇴출됐고 란박시는 5억 달러의 벌금을 냈다. FDA는 이 사실이 밝혀진 후 많은 인도 제약회사들을 조사했고, 그 결과 적어도 12개의 회사가 미국으로의 약품 출하가 금지되었다.[7]

유럽 의약청은 2017년 연구 데이터의 잘못된 표현과 문서화 및 데이터 처리의 결함을 식별하는 검사로 인해 인도의 마이크로 치료 연구소에서 생체 동등성 연구가 수행된 다수의 국가 승인을 받은 의약품을 중단할 것을 권고했다.[14]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Birkett DJ (1 August 2003). "Generics - equal or not?". Australian Prescriber. 26 (4): 85–87. doi:10.18773/austprescr.2003.063.
  2. ^ WHO Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (PDF). WHO Technical Report Series No. 996, Annex 9 (Report). World Health Organization. 2016.
  3. ^ a b Center for Drug Evaluation and Research (2003). "Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations" (PDF). United States Food and Drug Administration.
  4. ^ 다중 소스(일반) 의약품에 대한 WHO 지침: WHO 기술 보고서 시리즈, No. 1003, 2017, Annex 6의 상호 호환성을 확립하기 위한 등록 요건에 대한 지침
  5. ^ Committee for Medicinal Products for Human Use (20 January 2010). "Guideline on the Investigation of Bioequivalence" (PDF). European Medicines Agency. Retrieved 21 April 2011.
  6. ^ a b Midha KK, McKay G (December 2009). "Bioequivalence; its history, practice, and future". The AAPS Journal. 11 (4): 664–70. doi:10.1208/s12248-009-9142-z. PMC 2782076. PMID 19806461.
  7. ^ a b Bate R, Mathur A, Lever HM, Thakur D, Graedon J, Cooperman T, et al. (March 2016). "Generics Substitution, Bioequivalence Standards, and International Oversight: Complex Issues Facing the FDA". Trends in Pharmacological Sciences. 37 (3): 184–191. doi:10.1016/j.tips.2015.11.005. PMID 26687297.
  8. ^ http://www.raps.org/focus-online/news/news-article-view/article/3794/[영구적 데드링크]
  9. ^ "Generic drug equality questioned". Archived from the original on 3 October 2012. Retrieved 13 October 2007.
  10. ^ Stenson J (12 October 2007). "Report questions generic antidepressant". NBC News. Retrieved 13 October 2007.
  11. ^ "Review of therapeutic equivalence: generic bupropion XL 300 mg and Wellbutrin XL 300 mg". Archived from the original on 6 June 2011. Retrieved 19 April 2008.
  12. ^ "Budeprion XL 300 mg not therapeutically equivalent to Wellbutrin XL 300 mg" (Press release). FDA. 3 October 2012. Retrieved 23 March 2013.
  13. ^ "FDA Update". FDA. October 2013. Retrieved 15 June 2015.
  14. ^ "EMA recommends suspension of medicines due to unreliable studies from Micro Therapeutic Research Labs". European Medicines Agency. 24 March 2017. Retrieved 17 November 2020.

외부 링크