FIP1L1
FIP1L1
PAPOLA 및 CPSF1과 상호작용하는 인자(즉, FIP1L1, Pre-mRNA 3'-end-processing factor FIP1)는 인체에서 FIP1L1 유전자(Rhe, FIP1, HFip1)[3][4]에 의해 코드되는 단백질이다.FIP1L1 유전자의 의학적으로 중요한 측면은 다른 유전자와 융합하여 인간에게서 클론성 고페로시노필리아와 백혈병 질환을 일으키는 융합 유전자를 형성하는 것이다.
진
인간의 FIP1L1 유전자는 염색체 4의 위치 q12(4q12)에 위치하고 19개의 엑손이 포함되어 있으며 594개의 아미노산으로 구성된 완전한 단백질 코드입니다.그러나 전구체 mRNA의 대체 스플라이싱은 별개의 FIP1L1 단백질 아이소폼을 코드하는 다중 전사 변형을 초래한다.FIP1L1 유전자는 사카로미세스 세레비시아(효모)에서 FIP1로, 코호 연어뿐만 아니라 생쥐와 많은 포유류 [5][6]종에서 fip1l1로 지정되는 등 다양한 종에서 발견된다.
사람의 경우 4q12에서 약 800kbase의 간질염색체 결실은 CHIC2 유전자(즉 시스테인이 풍부한 소수성 도메인 2 유전자)를 삭제하고 혈소판 유래 성장인자 수용체 알파 유전자(PGDFRA)와 FIP1L1 유전자의 프레임 내 융합을 생성한다.PDGFRA의 산물인 혈소판 유래 성장인자 수용체 알파(PDGFRA)는 RTK 등급 III의 티로신 키나아제 수용체이다.적절한 배위자, 혈소판 유래 성장인자(PDGF)에 의해 결합될 때, 티로신 키나제는 다른 기능들 중에서 세포 성장과 증식을 촉진하는 단백질을 인산화하는데 활성화된다.(FIP1L1-PDGFRA 돌연변이는 염색체 전위 대신 간질 결실로 인한 기능 돌연변이의 이득에 대한 첫 번째 기술이었다.)FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자는 FIP1L1의 40킬로베이스 영역과 PDGFRA의 엑손 12의 작은 영역에 걸쳐 확장되는 두 유전자의 가변 중단점에서 PGDFRA의 3' 말단에 결합된 FIP1L1의 5' 말단으로 구성된다.퓨전 유전자는 PDGFRA의 마지막 523개의 아미노산에 결합된 FIP1L1의 첫 233개의 아미노산으로 구성된 단백질 또는 다른 FIP1L1 및 PDGFRA 아미노산 길이로 구성된 융합 단백질을 생성할 수 있다.알려진 FIP1L1-PDGFRA 융합 단백질은 동일한 병리학적 [7]활성은 아니더라도 유사하다.
다양한 지점에서 레티노산 수용체 알파 유전자와 함께 FIP1L1(4q12)의 염색체 전위는 (15;17)(q22;q21) 융합 유전자인 FIP1L1-RARA를 생성하며, 이 유전자는 백혈병 [8]3건의 발병 보고에도 관련되어 있다.
FIPL1 함수
FIP1L1은 전구체 mRNA의 3' 말단(pre-mRNA)을 폴리아데닐화하는 CPSF1 복합체의 서브유닛이다(CPSF 참조).FIP1L1의 40개 아미노산의 FIP1 모티브는 CPSF1에 결합하는 역할을 한다. CPSF1은 pre-mRNA에서 유라실이 풍부한 배열에 결합하고 POPOLA와 동시에 결합 및 자극하는 RNA 처리 단백질이다.폴리뉴클레오티드 아데닐기전달효소, 이어서 프리mRNA에 아데닐기 잔기를 첨가한다.이 폴리아데닐릴 작용은 mRNA의 성숙과 핵에서 세포질로의 이동을 증가시키는 동시에 mRNA의 사전 mRNA에서 형성된 mRNA의 안정성을 증가시킨다. FIP1L1은 Pre-mRNA 3'-end 처리 인자이다.혈소판 유래 성장인자 수용체, 알파(PGDFRA) 또는 레티노산 수용체 알파(RARA) 유전자 사이의 FIP1L1 유전자 융합은 혈액 호산구 및/[8][5]또는 백혈병의 병리적으로 증가하는 수치와 관련된 특정 인간 질병의 원인이다.
FIP1L1-PDGFRA융합유전자
표현
FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자는 혈액학적 악성 종양에 관여하는 호산구, 호중구, 비만세포, 단구, T림프구, B림프구에서 검출되었다.이는 이러한 악성종양의 초기 기본 유전적 결함이 골수 또는 림프성 전구세포 또는 골수 및 림프성 전구세포의 [7]전구세포에서 시작될 수 있음을 시사한다.대부분의 경우, 이 융합은 호산구 리니지를 따라 골수 전구세포의 증식과 분화를 촉진한다.그러나 다른 경우에는 골수성 전구세포에서 일어나는 동안 융접은 호중구 리니지를 따라 전구세포의 증식과 분화를 촉진하거나 림프성 전구세포에서 드물게 일어나 림프계 [9]계통을 따라 전구세포의 증식과 분화를 촉진한다.
기능.
FIP1L1-PDGFRA 융합 단백질은 PDGFRA 관련 티로신 키나아제 활성을 유지하지만, PDGFRA와 달리 이들의 티로신 키나제는 구성적이다. 즉, 지속적으로 활성화된다: 융합 단백질은 정상적으로 티로신 키나아제 활성을 차단하지 않는 한 정상 단백질의 3'엔드가 결여되어 있다.혈소판 유래 성장인자FIP1L1-PDGFRA 융합 단백질은 PDGFRA의 정상적인 분해 경로, 즉 프로테아좀 의존성 유비쿼티네이션에도 저항성이 있다.따라서 이들은 매우 안정적이고 장수하며 조절되지 않으며 PDGFRA 티로신인산화효소 [7]성분의 자극 작용을 지속적으로 발현한다.그 결과 FIP1L1-PDGFRA 융합단백질을 발현하는 세포는 호산구, 다른 과립구 또는 T림프구 계통을 따라 분화 증식하며, 이들 돌연변이의 발생자는 a) 고호산구증, 고호산구 증후군 및 만성 백혈병 중 하나를 겪을 수 있다.호산구균으로 구별되지 않는 지방증식성 신생물/골수아구성 백혈병 또는 c) T림프아구성 백혈병/림프종.[7][9][10]호산구증 골수성 육종으로 나타나는 FIP1L1-PDGFRA 유도 질환의 적어도 1건이 보고되었다.[7](즉, 이러한 병리학적 증식 및 분화 반응은 이러한 기능을 촉진하는 특정 단백질을 인산화 및 활성화하는 융합 단백질의 티로신 키나아제 활성의 감소되지 않은 활성에 기인한다.예를 들어 시험관내 연구에 따르면 FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자는 NF-δB, STAT5, 단백질인산화효소B 세포 신호전달경로를 활성화시킴으로써 CD34+ 세포가 호산구 계통을 따라 증식 및 분화하도록 자극한다.FIP1L1-PDGFRA의 FIP1L1 성분은 융합단백질이 STAT4 및 단백질인산화효소 [7][8]B를 활성화하기 위해 필요하다.
임상적 측면
발생률
국제종양질병분류(버전 3)가 보고한 고호산성 증후군/만성호산성 백혈병의 연령 조정 발생률은 10만 명당 0.036명이며, 선진국에서 고호산성 환자의 약 10%에서 FIP1L1-PDGFRA 유전자 융합 빈도는 검출되었다.융합 유전자는 1.47의 남성/여성 비율로 발생하며, 이러한 남성 우위의 이유는 밝혀지지 않았다.핵융합 유전자는 모든 연령대의 사람들에게서 발견되었지만 유아와 [10]어린이에게서는 거의 발견되지 않았다.
발표
FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자(F/P 융합 유전자라고도 함)와 현저한 호산구증 환자의 약 70%는 일반적으로 약함과 불안을 호소한다.또한 피부 발진 또는 홍반, 호산구성 심근염(관상동맥 질환으로 나타날 수 있는 심장 질환, 손상된 심장 근육으로 인한 심부전, ca로 인한 제한적 심근증)과 같은 조직 침투 호산구 손상 작용으로 인한 징후 및/또는 증상의 이력이 있을 수 있다.심장에 있는 혈전의 색전화로 인한 동맥의 폐색증, 폐기도 및 실질 질환, 호산성 위장염, 호산성 식도염, 호산성 식도염 및 호산구 표적이 되는 다른 장기의 기능 장애.급성 골수성 백혈병 또는 림프종 T림프아구성 백혈병/림프종 또는 림프성 [7][11][12]백혈병에 각각 징후와 증상이 있는 비친유성 과립구 또는 림프세포 리니즈에 영향을 미치는 환자의 30% 이하.
진단.
호산구 구동 융합단백질이 전형적으로 고페레오시노필리아를 발현하는 환자는 임의로 6개월 이상 지속된 호산구 1.5x109/리터 이상을 포함하는 혈구수로 정의한다.단, 지속시간이 짧은 호산구 카운트의 낮은 수준 및/또는 호산구 호모증은 진단의 대항 지표가 되지 않는다.이 환자들은 또한 비타민12 B와 트립타아제의 혈청 수치 상승을 보인다.혈청12 비타민B와 트립타아제 상승은 호산구증도 동반할 수 있는 질환인 전신성 유방구증에서 정기적으로 볼 수 있으며, 두 종류의 질병에 대한 치료법이 매우 다르기 때문에 FIP1L1-PDGFRA 유도 질환과 구별되어야 한다.골수 검사를 통해 호산구 및 비만세포의 증가가 드러날 수 있지만, 일반적으로 현미경으로 볼 수 있는 염색체 이상을 가진 세포나 전구세포의 수가 증가하지는 않는다.본 검사는 급성 골수성 백혈병 등 호산구균과 관련된 다른 악성 질환을 제외하는 데 유용할 수 있으나 FIP1L1-PDGFRA 유도 질환을 나타내는 명확한 결과를 제시하지는 않습니다.오히려 Fluorescence in situ hybridization 또는 nested reverse transcription polyze chain reaction testing에 의해 환자의 혈액 및/또는 골수세포 중 FIP1L1-PDGFRA 융합유전자의 존재를 검출함으로써 최종 결과를 얻을 수 있다.FIP1L1-PDGFRA 융합유도질환의 비친유성 형태는 혈액 또는 골수에서 형태학적으로 비정상적이거나 과도한 수의 골수 또는 림프세포의 존재와 림프종 변이체 및/또는 림프종의 존재에 의해 제안되며, 궁극적으로 이러한 변이체도 d가 필요하다.FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자의 입증 fr 진단.[7][9][13]
치료
FIP1L1-PDGFRA 융합유전자 유도 호산구 백혈병 질환은 고페레오시노필리아와 관련된 다른 질병과 달리 일반적으로 코르티코스테로이드 [14]치료에 내성이 있다.그러나 골수성 백혈병의 대부분의 경우와는 달리 FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자 유도 호산구 백혈병 질환(골수성 육종 증례 포함)은 티로신 키나제 억제제인 이마티닙의 [11]저용량을 사용하여 큰 성공과 장기 완화를 통해 치료되었다.글리벡으로도 알려진 이 약은 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병과 다른 특정 질병에 대한 FDA의 승인을 받았고 가장 성공적인 치료제이다.더 최근에 FDA는 글리벡의 치료를 승인했고FIP1L1-PDGFRA 융합유전자 유도 호산구 백혈병.일반적으로 이 질환을 앓고 있는 환자는 낮은 용량(예: 하루에 100mg) 글리벡에 반응하지만, 이 용량에서 완전한 완화를 달성하지 못할 경우 일반적으로 CML 치료에 사용되는 더 높은 용량(최대 400mg/일)이 필요할 수 있다. 글리벡에 대한 후천적 저항성은 드물지만 돌연변이 세포가 T674I 또는 D842 돌연변이를 일으키는 환자에서 관찰되었다.유전자가 [13][9]결합되어 있습니다.글리벡 치료 중 FIP1L1-PDGFRA 융합유전자 유도 호산구 백혈병 질환이 내성이 되거나 가속 또는 발진 단계에 진입하는 경우, 공격적인 백혈병 치료에 사용되는 적극적인 화학요법 및/또는 골수 이식이 필요할 수 있다.
글리벡이 FIP1L1-PDGFRA 융합유도질환 골수증식성신생물/골수성백혈병 또는 T림프종 형태의 FIP1L1-PDGFRA 융합유도질환을 치료하는 데 성공했는지 여부는 불분명하지만 약물에 의한 초기 치료가 권장된다.
FIP1L1-RARA
레티노산 수용체 알파 유전자인 RARA는 인간 염색체 17의 위치 q21.2(17q21.2)에 위치하며, 17개의 엑손으로 구성되며 핵 레티노산 수용체 알파(RARA) 단백질을 암호화한다.RARA 단백질은 리간드와 결합할 때 발달, 분화, 아포토시스, 골수성, 그리고 시계 유전자의 전사를 조절하는 전사 인자의 전사에 관여하는 유전자의 발현을 조절한다.이 17q21.2 궤적과 다른 몇몇 궤적 사이의 전위는 급성 골수성 [15]백혈병과 관련이 있다.FIP1L1과 RARA 유전자 위치 사이의 염색체 전이가 급성 골수성 백혈병 2건과 소아 골수성 백혈병 1건과 관련이 있다는 세 가지 사례 보고가 있다.a) FIP1L1과 RARA의 각각 15와 3을 병치하여 퓨전유전자가 생성되었으며, b) RARA 단백질의 배위자인 레티노인산이 아포토시스 반응에 의해 인간 호산구 라인이 사망하는 데 예외적으로 강력하다는 점을 제외하고는 이러한 전이의 기능 또는 치료법에 대해서는 비교적 거의 알려져 있지 않다.질병의 심각성과 빠른 진행으로 인해 보다 적극적인 치료법뿐만 아니라 어떤 산도 평가할 수 없었다. d) 및 체외 연구 결과 FIP1L1-RARA 융합 단백질은 RARA [8][16]활성화 유전자의 활성화를 억제하는 것으로 나타났다.
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