게놈 불안정성

Genome instability

게놈 불안정성(유전자 불안정성 또는 게놈 불안정성)은 세포 계통의 게놈 내에서 높은 빈도의 돌연변이를 의미한다.이러한 돌연변이는 핵산 배열의 변화, 염색체 재배열 또는 배수의 변화를 포함할 수 있다.게놈의 불안정성은 [1]박테리아에서 발생합니다.다세포 유기체의 게놈 불안정성은 [2]발암의 중심이며, 인간의 경우 근위축성 측삭경화증이나 신경근 질환 근위축증과 같은 신경변성 질환의 요인이다.

게놈 불안정의 근원은 최근에야 밝혀지기 시작했다.외부에서 발생한[3] DNA 손상의 높은 빈도는 게놈 불안정성의 한 원인이 될 수 있다. 왜냐하면 DNA 손상은 손상이나 복구 오류 이후 부정확한 번역을 일으켜 돌연변이를 일으킬 수 있기 때문이다.게놈 불안정성의 또 다른 원천은 후생유전 또는 DNA 복구 유전자의 발현 돌연변이 감소일 수 있다.인간 세포의 게놈에서 하루에 평균 6만 번 이상 발생하는 내인성 DNA 손상은 매우 빈번하기 때문에, 감소된 DNA 복구는 게놈 불안정성의 중요한 원천일 수 있습니다.

일반적인 게놈 상황은

보통, 특정 종(식물 또는 동물)에 있는 개인의 모든 세포는 일정한 수의 염색체를 나타내며, 이것은 이 종을 정의하는 핵형이라고 알려진 것을 구성한다(다양한 유기체의 염색체 수 목록 참조). 그러나 일부 종은 매우 높은 핵형 변이를 보인다.인간의 경우, 게놈의 단백질 코드 영역 내에서 아미노산을 변화시키는 돌연변이는 세대당 평균 0.35개([4]세대당 하나의 돌연변이 단백질 미만)로 발생한다.

때때로 안정적인 핵형을 가진 종에서는 염색체의 정상적인 수를 수정하는 무작위 변이가 관찰될 수 있다.다른 경우, 표준 염색체 보체를 수정하는 구조적 변화(염색체 전위, 결실...)가 있다.이러한 경우, 영향을 받는 유기체는 게놈 불안정(유전자 불안정 또는 염색체 불안정도 있음)을 나타내는 것으로 나타납니다.게놈의 불안정성 과정은 종종 세포들이 그 종에 대한 정상적인 보체보다 높거나 낮은 염색체 수를 나타내는 배수의 상황으로 이어진다.

게놈 불안정 원인

주요 기사:레플리케이션의 부하

DNA 복제 결함

세포주기에서 DNA는 보통 복제 중에 가장 취약하다.레피솜은 결합 단백질로 단단히 감긴 크로마틴, 복제 포크의 지연을 초래할 수 있는 단일 및 이중 가닥 절단과 같은 장애물을 탐색할 수 있어야 합니다.레피솜의 각 단백질이나 효소는 DNA의 완벽한 복사를 위해 그 기능을 잘 수행해야만 한다.DNA 중합효소, 리가아제와 같은 단백질의 돌연변이는 복제 장애를 초래할 수 있고 자발적인 염색체 [5]교환을 초래할 수 있다.Tel1, Mec1(인간의 ATR, ATM)과 같은 단백질은 단일 및 이중가닥 절단을 검출하고 RMR3 헬리케이스와 같은 인자를 모집하여 복제 포크를 안정시켜 붕괴를 방지할 수 있다.Tel1, Mec1, Rmr3 헬리케이스의 돌연변이는 염색체 재조합의 현저한 증가를 초래한다.ATR은 특히 UV 손상에 의한 복제 포크 및 단일 스트랜드 파손에 응답하는 반면 ATM은 이중 스트랜드 파손에 직접 응답합니다.이들 단백질은 또한 CHK1, CHK2를 인산화함으로써 DNA가 고정될 때까지 후기 복제 기원의 발화를 억제함으로써 유사분열로의 진행을 방지하고, 이는 S상에서 [6]세포를 구속하는 시그널링 캐스케이드를 초래한다.단일 가닥 파단의 경우, 절단 위치까지 복제가 발생한 후, 다른 가닥을 절단하여 이중 가닥 파단을 형성합니다. 그런 다음 자매 염색분체를 오류 없는 [7]템플릿으로 사용하여 Break Guided Replication 또는 상동성 재조합에 의해 복구될 수 있습니다.S상 체크포인트 외에 G1, G2 체크포인트가 존재하여 UV 손상과 같은 돌연변이로 인해 발생할 수 있는 일시적인 DNA 손상을 확인한다.예를 들어 방사선에 의한 DNA 손상의 존재 하에서 S/G2 후기 단계에서 세포를 정지시키는 Saccharomyces pombe 유전자 rad9가 있다.결함이 있는 rad9를 가진 효모세포는 조사 후 정지하지 못하고 세포분열을 지속하며 빠르게 죽었으며, 야생형 rad9을 가진 세포는 S/G2 후기 단계에서 성공적으로 정지되어 생존을 유지했다.체포된 세포들은 DNA 복구 효소가 완전히 [8]기능할 수 있도록 S/G2 단계의 시간이 증가했기 때문에 생존할 수 있었다.

취약한 사이트

앞서 언급한 체크포인트 정지처럼 DNA 합성이 억제된 후 DNA 배열이 갭과 파손되기 쉬운 게놈 내 핫스팟이 있다.이러한 부위는 취약한 부위라고 불리며, 대부분의 포유류의 게놈에 자연적으로 존재하거나 DNA 반복 확장과 같은 돌연변이의 결과로 드물게 발생할 수 있습니다.드물게 약한 부위는 연약한 X정신지체증후군, 근긴장성 디스트로피, 프리드리히 실조증, 헌팅턴병과 같은 유전질환을 일으킬 수 있는데, 이들 대부분은 DNA, RNA 또는 단백질 수준의 [9]반복확장에 의해 발생한다.겉으로 보기에는 해롭지만, 이 흔한 연약한 장소들은 효모와 박테리아까지 보존됩니다.이러한 유비쿼터스 부위는 트리뉴클레오티드 반복으로 특징지어지며, 가장 일반적으로 CGG, CAG, GAA 및 GCN이다.이러한 트리뉴클레오티드 반복은 헤어핀으로 형성되어 복제의 어려움을 초래할 수 있다.결함이 있는 기계나 추가적인 DNA 손상과 같은 복제 스트레스 하에서, 이러한 취약한 부위에 DNA 파괴와 간격이 형성될 수 있습니다.자매 염색체를 수복으로 사용하는 것은 n과 n+1 반복의 주변 DNA 정보가 거의 동일하여 복사 번호의 변동이 발생하기 때문에 잘못된 백업은 아니다.예를 들어, 주변 DNA가 둘 다 CGGGG이고 최종 DNA 시퀀스에서 CGG가 3개 추가 복사되기 때문에 CGG의 16번째 복사본은 자매 염색체 내의 13번째 복사본에 매핑될 수 있습니다.

전사 관련 불안정성

대장균과 사크로미세스 폼브 모두에서 전사 부위는 재조합과 돌연변이율이 높은 경향이 있다.부호화 또는 비전사 가닥은 템플릿 가닥보다 더 많은 돌연변이를 축적합니다.이는 코드 가닥이 전사 중에 단일 가닥으로 되어 있어 이중 가닥 DNA보다 화학적으로 불안정하기 때문이다.전사가 늘어나는 동안, 연장되는 RNA 중합효소 뒤에서 슈퍼 코일링이 발생하여 단일 가닥 절단을 초래할 수 있습니다.코드 가닥이 단일 가닥일 때, 그것은 또한 복제를 손상시킬 수 있는 DNA 2차 구조를 생성하면서, 그 자신과 교배할 수 있다.대장균에서 프리드리히의 운동실조증에서 발견되는 것과 같은 GAA 세쌍둥이를 전사하려고 시도할 때, 결과 RNA와 템플릿 가닥은 서로 다른 반복 사이에 불일치 루프를 형성할 수 있으며,[10] 부호화 사슬의 상보적인 세그먼트는 복제를 방해하는 자체 루프를 형성할 수 있도록 유도할 수 있다.또한 DNA의 복제와 DNA의 전사는 시간적으로 독립적이지 않고 동시에 일어나 복제 포크와 RNA 중합효소 복합체 간의 충돌을 일으킬 수 있다.S. cerevisiae에서 Rrm3 헬리케이스는 효모 게놈의 고도로 전사된 유전자에서 발견되며, 위와 같이 지연성 복제 포크를 안정화시키기 위해 모집된다.이는 전사가 복제에 장애물이므로, 풀리지 않은 복제 포크와 전사 시작 부위 사이의 짧은 거리에 걸쳐 염색질에 스트레스를 증가시켜 단일 가닥 DNA 파괴를 일으킬 수 있음을 시사한다.효모에서 단백질은 DNA 복제 [11]포크의 이동을 막기 위해 전사 단위의 3'에서 장벽으로 작용한다.

유전적 변이성 증가

게놈의 어떤 부분에서는, 다양성이 생존에 필수적입니다.그러한 장소 중 하나가 Ig 유전자이다.사전 B 셀에서는 영역이 모든 V, D 및 J 세그먼트로 구성됩니다.B세포의 개발 중에 특정 V, D, J세그먼트를 스플라이스하여 최종 유전자를 형성하고 RAG1 및 RAG2 재조합 효소에 의해 촉매된다.그런 다음 활성화 유도 시티딘 탈아미나아제(AID)가 시티딘을 우라실로 전환합니다.우라실은 보통 DNA에 존재하지 않기 때문에 염기가 제거되고 니크는 이중가닥절단(NHEJ)으로 변환되어 비호몰로지 엔드 결합(Non-Homologous End Joining, NHEJ)에 의해 복구된다.이 절차는 오류가 발생하기 쉬우며 체세포 변이를 일으킨다.이 게놈의 불안정성은 포유류의 감염으로부터 생존을 보장하는데 매우 중요하다.V, D, J 재조합은 수백만 개의 독특한 B-세포 수용체를 보장할 수 있지만, NHEJ에 의한 무작위 수리는 [12]항원에 더 높은 친화력으로 결합할 수 있는 수용체를 만들 수 있는 변이를 일으킨다.

신경 및 신경근 질환의 경우

약 200개의 신경 및 신경근육 장애 중 15개는 DNA 복구 경로 중 하나의 유전 또는 후천적 결함 또는 과도한 유전독성 산화 [13][14]스트레스와 명확한 관련이 있다.이들 중 5개(건피증, 코카인증후군, 트리코티오디스트로피, 다운증후군, 트리플A증후군)는 DNA 뉴클레오티드 절제 회복 경로에 결함이 있다.6개(축삭신경장애-1, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운증후군 및 근위축성 측삭경화증)는 증가된 산화스트레스에 기인하는 것으로 보이며, 이로 인해 발생하는 DNA의 손상을 다루는 기저절제 복구 경로의 부재로 나타난다.이들 중 4개(헌팅턴병, 다양한 척추신경실조증, 프리드라이히의 운동실조증, 근위축증 타입 1, 2)는 종종 DNA의 반복 배열이 비정상적으로 확장되는데, 이는 게놈의 불안정성에 기인한 것으로 보인다.DNA 이중가닥 절단과 관련된 유전자에는 4가지(아타샤-텔랑지옥타시아, 아타샤-텔랑지옥타시아 유사 장애, 니메겐 절단 증후군 및 알츠하이머병)가 결함이 있다.전반적으로 산화 스트레스가 뇌의 게놈 불안정성의 주요 원인인 것으로 보인다.특정 신경학적 질환은 일반적으로 산화적 스트레스를 방지하는 경로가 부족하거나 산화적 스트레스로 인한 손상을 정상적으로 복구하는 DNA 복구 경로가 부족할 때 발생한다.

암에서

암의 경우,[15] 게놈 불안정성은 변형 전이나 그 결과로 발생할 수 있다.게놈 불안정성은 DNA 또는 염색체의 여분의 복사본의 축적, 염색체 이동, 염색체 반전, 염색체 결실, DNA의 단일 가닥 파괴, DNA 이중 나선으로의 이물질의 인터컬레이션, 또는 발생할 수 있는 DNA 3차 구조의 비정상적인 변화를 나타낼 수 있다.DNA의 손실이나 유전자의 양성애자 억제를 볼 수 있다.게놈 불안정 상황은 암세포에서 흔히 볼 수 있으며, 그것들은 이러한 세포의 "특징"으로 여겨진다.이러한 사건의 예측할 수 없는 성질 또한 종양 세포들 사이에서 관찰된 이질성의 주요 요인이다.

산발성 종양(비가족성 종양)은 몇 가지 유전적 [16]오류가 누적되어 발생하는 것으로 현재 인정되고 있다.유방거나 대장의 평균 암 약 60에서 70단백질 변이 그 중 약 3~4일지도 모르"운전자" 돌연변이들을 바꾸거나, 그리고 mutations[17]모니터링이나 후생 유전학적 유전적 장애는 돌연변이율이 증가하고 결과로 새로운 돌연변이의 획득 증가 증가하고 있는 것은 남은 이들도"승객"할 수 있을 수 있다.n종양이 [18]생길 확률종양 형성 과정에서 이배체 세포는 게놈 완전성 유지에 책임이 있는 유전자(케어커 유전자)와 세포 증식을 직접 제어하는 유전자(게이트키퍼 유전자)[19]에서 돌연변이를 획득하는 것으로 알려져 있다.유전적 불안정성은 DNA 복구의 결핍, 염색체의 손실 또는 획득 또는 대규모 염색체 재구성에 의해 발생할 수 있다.유전적 안정성을 잃는 것은 종양 발생에 유리할 것이다.[20] 왜냐하면 그것은 환경에 의해 선택될 수 있는 돌연변이 발생을 선호하기 때문이다.

종양 미세 환경은 유전체 불안정성에 기여하는 DNA 복구 경로에 억제 효과가 있으며, 이는 종양 생존, 증식 및 악성 [21]변형을 촉진합니다.

암이 없는 낮은 돌연변이 빈도

인간 게놈의 단백질 코드 영역인 엑솜은 전체 [22]게놈의 1.5%에 불과하다.위에서 지적한 바와 같이, 보통 인간의 엑솜에는 세대당(부모 대 자녀)당 평균 0.35개의 돌연변이가 있을 뿐이다.전체 게놈(비단백질 코딩 영역 포함)에서 인간의 [23][24]세대당 약 70개의 새로운 돌연변이가 있을 뿐이다.

암 돌연변이의 원인

암 돌연변이의 가장 근본적인 원인은 DNA [citation needed]손상이다.예를 들어 폐암의 경우 외인성 유전독성 담배연기(예: 아크로레인, 포름알데히드, 아크릴로니트릴, 1,3-부타디엔, 아세트알데히드, 산화 에틸렌 및 이소프렌)[25]에 의해 DNA 손상이 발생한다.내인성(악성으로 인한) DNA 손상도 매우 빈번하며, 인간 세포의 게놈에서 하루 평균 60,000회 이상 발생한다(DNA 손상(자연 발생) 참조).외적 및 내생적으로 발생한 손상은 부정확한 트랜스리온 합성 또는 부정확한 DNA 복구(예를 들어 비호몰로지 엔드 접합)에 의해 돌연변이로 변환될 수 있다.게다가, DNA 손상은 또한 DNA [26][27][28]복구 중에 후생유전학적 변화를 일으킬 수 있다.돌연변이와 후생유전적 변화(단층)는 모두 암 진행에 기여할 수 있다.

암의 매우 빈번한 돌연변이

위에서 언급한 바와 같이,[17] 약 3, 4명의 운전자 돌연변이와 60명의 승객 돌연변이가 암의 엑솜(단백질 코딩 영역)에서 발생한다.그러나, 훨씬 더 많은 수의 돌연변이가 DNA의 비단백질 코드화 영역에서 발생한다.유방암 조직 샘플의 전체 게놈에서 DNA 염기서열 돌연변이의 평균 수는 [29]약 20,000개입니다.평균 흑색종 조직 샘플에서(흑색종이 더 높은 엑솜 돌연변이[17] 빈도를 갖는 경우) 총 DNA 배열 돌연변이 수는 약 80,[30]000개입니다.

암 돌연변이의 높은 빈도의 원인

암 내 전체 게놈에서 높은 빈도의 돌연변이는 종종 조기 발암성 변화가 DNA 수복에 부족할 수 있음을 시사한다.돌연변이율은[31][32] DNA 불일치 복구 또는 상동 [33]재조합 DNA 복구에서 결함이 있는 세포에서 상당히 증가한다(때로는 100배까지).또한 염색체 재배열 및 DNA 복구 유전자 BLM의 [34]결함 인간에 대한 배수의 증가.

DNA 복구 자체의 결핍은 DNA 손상이 축적되도록 할 수 있으며, 그러한 손상 중 일부를 지나 오류 발생 가능성이 높은 트랜슬레이션 합성이 돌연변이를 일으킬 수 있다.또한 축적된 DNA 손상에 대한 잘못된 복구는 후생유전학적 변화 또는 후생을 일으킬 수 있습니다.DNA수복유전자 자체의 돌연변이 또는 발열은 선택적인 이점을 주지 않지만, 세포가 증식적 이점을 제공하는 추가적인 돌연변이/발열을 획득할 때 그러한 수복결손은 세포 내 승객으로 운반될 수 있다.이러한 세포는 증식상의 이점과 하나 이상의 DNA 복구 결함(매우 높은 돌연변이율을 유발)을 모두 가지고 있으며, 암에서 자주 볼 수 있는 총 20,000개에서 80,000개의 게놈 돌연변이를 일으킬 가능성이 있다.

암의 DNA 복구 결핍증

체세포에서, DNA 수복 유전자의 돌연변이에 의해 때때로 DNA 수복의 결핍이 발생하지만, 훨씬 더 자주 DNA 수복 유전자의 발현에서 후생유전학적 감소에 기인한다.따라서 113개의 대장암 시퀀스에서 DNA 복구 유전자 MGMT에서 체세포 미센스 돌연변이가 4개만 나타났으며, 이들 암의 대부분은 MGMT 프로모터 [35]영역의 메틸화로 인해 MGMT 발현을 감소시켰다.후생유전학(섹션 "암에서 DNA 복구 후생유전학" 참조)에 열거된 5개의 보고서는 대장암의 40%에서 90%가 MGMT 프로모터 영역의 메틸화로 인해 MGMT 발현을 감소시켰다는 증거를 제시했다.

마찬가지로 DNA수복유전자 PMS2발현이 결여된 대장암 119건에 대해서는 PMS2 유전자 돌연변이로 인해 PMS2발현이 결핍된 반면, 103건에 대해서는 프로모터 메틸화(PMS2단백질이 불안정)로 인해 페어링 파트너 MLH1이 억제되어 PMS2발현이 결핍된 것으로 나타났다.MLH1)[36]의 sence.나머지 10건의 PMS2 발현 손실은 MLH1을 [37]하향 조절하는 마이크로RNA, miR-155의 후생성 과발현에 의한 것일 수 있다.

암 후생유전학(DNA 복구 유전자의 후생 빈도 섹션 참조)에서는 산발성 암의 DNA 복구 유전자에서 발견된 후생유전학적 결함의 일부 목록이 있다.여기에는 유방암, 난소, 대장암 및 목암에 위치한 유전자 BRCA1, WRN, FANCF, MGMT, MLH1, MSH2, MSH4, ERC1, XPF, NEIL1 및 ATM에서 후생유전자결함의 13-100% 사이의 빈도가 포함된다.평가된 49개 대장암의 대부분에서 ERCC1, XPF 및/또는 PMS2 발현에서 두세 개의 후생유전학적 결핍이 동시에 발생하는 것으로 확인되었다.[38]이러한 DNA 복구 결함의 일부는 miRNA, DNA 복구 및 암이라는 제목의 MicroRNA 기사 섹션에 요약된 바와 같이 마이크로RNA의 에피메이션에 의해 발생할 수 있다.

게놈 불안정성의 결과 림프종

암은 보통 종양 억제제의 파괴나 종양 유전자의 조절 장애에서 발생한다.B세포가 발달하는 동안 DNA 파괴를 경험한다는 것을 아는 것은 림프종의 게놈에 대한 통찰력을 줄 수 있다.많은 종류의 림프종은 염색체 전위 때문에 발생하는데, 이는 DNA의 파손으로 인해 발생할 수 있고, 잘못된 결합으로 이어질 수 있다.부르킷 림프종에서는 전사인자를 코드하는 종양유전자인 c-myc가 면역글로불린 유전자의 프로모터 이후의 위치로 전이되어 c-myc 전사 조절 불량이 발생한다.면역글로불린은 림프구에 필수적이며 항원 검출을 증가시키기 위해 고도로 발현되기 때문에 c-myc도 고도로 발현되어 세포 증식에 관여하는 표적 전사를 일으킨다.맨틀 세포 림프종은 면역글로불린 궤적에 대한 사이클린 D1의 융합을 특징으로 한다.사이클린 D1은 종양억제제인 Rb를 억제하여 종양유생을 일으킨다.모낭림프종은 면역글로불린 프로모터가 Bcl-2 유전자로의 전이가 원인이 되어 아포토시스를 억제하는 Bcl-2 단백질이 많이 발생한다.DNA가 손상된 B세포는 더 이상 아포토시스를 겪지 않으며, 운전자 유전자에 영향을 미칠 수 있는 추가적인 돌연변이로 이어져 종양 [39]발생을 초래한다.종양유전자의 전위 위치는 AID의 표적 영역의 구조적 특성을 공유하며, 이는 암유전자가 AID의 잠재적 표적이었음을 시사하며, NHEJ [40]수복을 통해 면역글로불린 유전자 궤적으로 전위된 이중가닥 절단으로 이어졌다.

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