비상동 엔드 결합

Non-homologous end joining
DNA 이중 가닥 절단 중 포유류의 비상동성 엔드 결합(NHEJ) 및 상동성 재조합(HR)

비호몰로지 엔드 결합(NHEJ)은 DNA의 이중 가닥 파단을 수리하는 경로이다. NHEJ는 파단단이 복구를 안내하기 위해 호몰로지 다이렉트 복구와 대조적으로 호몰로지 템플릿의 필요 없이 직접 결합되기 때문에 "비호몰로지"라고 불린다."비상동 엔드 조인팅"이라는 용어는 1996년 무어와 Haber에 [1]의해 만들어졌습니다.

NHEJ는 일반적으로 마이크로호몰로지라고 불리는 짧은 상동 DNA 배열에 의해 유도된다.이러한 마이크로호몰로지는 종종 이중 스트랜드 파단 끝의 단일 스트랜드 돌출부에 존재합니다.돌출부가 완벽하게 호환되면 NHEJ는 일반적으로 파손 부분을 정확하게 [1][2][3][4]수리합니다.뉴클레오티드의 손실을 초래하는 부정확한 복구도 발생할 수 있지만, 돌출부가 양립할 수 없을 때 훨씬 더 흔하다.부적절한 NHEJ는 종양 세포의 [5]특징인 전위 및 텔로미어 융합을 초래할 수 있다.

NHEJ 구현은 거의 모든 생물학적 시스템에 걸쳐 존재한 것으로 이해되며, 포유류 세포에서 [6]지배적인 이중 가닥 절단 복구 경로이다.그러나 발아 효모(Saccharomyces cerevisiae)에서는 균질 재조합이 일반적인 실험실 조건에서 성장했을 때 지배적이다.

NHEJ 경로가 비활성화되면 이중 가닥 절단은 마이크로 호몰로지 매개 엔드 결합(MMEJ)이라 불리는 오류 발생 가능성이 더 높은 경로에 의해 복구될 수 있다.이 경로에서 말단 절제술은 절단부 양쪽에 짧은 마이크로호몰로지(microhomologies)를 나타내며,[7] 이는 수리를 안내하기 위해 정렬됩니다.이는 일반적으로 DSB 끝의 단일 가닥 돌출부에 이미 노출된 마이크로 호몰로지를 사용하는 기존의 NHEJ와 대조됩니다.따라서 MMEJ에 의한 복구는 마이크로호몰로지 사이의 DNA 염기서열을 결실로 이끈다.

박테리아 및 고세균

대장균을 포함한 많은 종류의 박테리아는 말단 결합 경로가 없기 때문에 이중 가닥 절단을 복구하기 위해 완전히 상동 재조합에 의존합니다.NHEJ 단백질은 Bacillus subtilis, Mycobacterium 결핵, Mycobacterium [8][9]smegmatis를 포함한 많은 박테리아에서 확인되었다.박테리아의 NHEJ의 매우 콤팩트한 버전을 이용하는데, 이 NHEJ에서는 필요한 모든 활성이 Ku 호모디머와 다기능 리가아제/폴리머라아제/뉴클라아제 LigD의 [10]두 가지 단백질에만 포함되어 있다.마이코박테리아에서 NHEJ는 효모에 비해 오류 발생률이 훨씬 높으며,[9] 수리 중에 이중 가닥 절단 끝에 염기가 추가 및 삭제되는 경우가 많다.NHEJ 단백질을 가진 많은 박테리아는 재조합을 위한 템플릿이 없는 [8]정지된 반수체 단계에서 수명 주기의 상당 부분을 보낸다.NHEJ는 이러한 유기체가 건조 중에 유도된 DSBs에서 살아남도록 돕기 위해 진화했을 수 있다.rNTPs(RNA 뉴클레오티드)를 우선적으로 사용하며, 휴면 [11]세포에서 유리할 수 있다.

메타노셀라 팔루디콜라의 고 NHEJ 시스템은 동질체 Ku를 가지고 있지만, LigD의 세 가지 기능은 하나의 오퍼론을 공유하는 세 개의 단일 도메인 단백질로 분할됩니다.세 유전자 모두 LigD와 상당한 호몰로지를 유지하며 중합효소는 rNTP에 [12]대한 선호도를 유지한다.NHEJ는 박테리아와 고세균에서 여러 번 소실되고 획득되었으며,[13] 상당한 양의 수평 유전자 이동은 분류군 주변의 시스템을 뒤흔들고 있다.

콘도그와 오메가, 마이코박테륨 스메그마티스의 관련 마이코박테리오파지 두 개도 Ku 호몰로지를 암호화하고 감염 [14]중 그들의 게놈을 재순환시키기 위해 NHEJ 경로를 이용한다.박테리아에서 광범위하게 연구되어 온 상동 재조합과는 달리 NHEJ는 원래 진핵생물에서 발견되었고 지난 10년 동안 원핵생물에서만 확인되었다.

진핵생물에서

박테리아와 대조적으로 진핵 생물의 NHEJ는 다음과 같은 단계에 참여하는 많은 단백질을 사용한다.

바인딩 및 테더링 종료

효모에서 Mre11-Rad50-Xrs2(MRX) 복합체는 DSBs에 조기에 도입되어 DNA [15]말단의 브리징을 촉진하는 것으로 생각된다.대응하는 Mre11-Rad50-Nbs1(MRN)의 포유류 복합체도 NHEJ에 관여하지만 단순히 말단을 근접하게 [16]유지하는 것을 넘어 경로의 여러 단계에서 기능할 수 있다.DNA-PKcs는 또한 포유동물 NHEJ [17]동안 말단 가교에도 참여하는 것으로 생각된다.

진핵생물 Ku는 Ku70과 Ku80으로 이루어진 헤테로다이머로 포유류에는 존재하지만 효모에는 없는 DNA-PKcs와 복합체를 형성한다.Ku는 바구니 모양의 분자로 DNA 끝에 미끄러져 들어가 안쪽으로 이동한다.Ku는 다른 NHEJ 단백질의 도킹 부위로 기능할 수 있으며, DNA 연결효소 IV 복합체 및 [18][19]XLF와 상호작용하는 것으로 알려져 있다.

처리 종료

말단 가공은 핵산 분해 효소에 의해 손상되거나 일치하지 않는 뉴클레오티드를 제거하고 DNA 중합효소에 의해 재합성하는 것을 포함한다.단부가 이미 호환성이 있고 3' 하이드록실 및 5' 인산염 터미니가 있는 경우에는 이 단계가 필요하지 않습니다.

NHEJ에서 핵산가수분해효소의 기능에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.아르테미스는 NHEJ의 특정 유형인 V(D)J 재조합 시 DNA 끝에 형성된 헤어핀을 개방하기 위해 필요하며, 일반 NHEJ [20]중에는 엔드 트리밍에도 참여할 수 있다.Mre11은 핵산가수분해효소 활성이 있으나 NHEJ가 아닌 상동재조합에 관여하는 것으로 보인다.

X족 DNA 중합효소인 Pol δ와 Pol μ(효모의 Pol4)는 NHEJ 동안 [3][21][22]틈새를 메운다.Pol4가 결핍된 효모는 갭 필링이 필요한 3' 돌출부를 연결할 수 없지만 5'[23] 돌출부에서 갭 필링에는 숙달된 상태를 유지한다.이는 DNA 합성을 시작하는 데 사용되는 프라이머 말단이 3' 돌출부에서 덜 안정적이기 때문에 특수한 NHEJ 중합효소가 필요하기 때문이다.

결찰

촉매 서브유닛 DNA 리가아제 IV와 그 보조인자 XRCC4(효모의 Dnl4, Lif1)로 구성된 DNA 리가아제 IV 복합체는 수복의 [24]결속 단계를 수행한다.XLF(Cernunnos라고도 함)는 효모 Nej1과 상동성이며 [25][26]NHEJ에도 필요합니다.XLF의 정확한 역할은 알려지지 않았지만, XRCC4/DNA 연결효소 IV 복합체와 상호작용하며 결찰 [27]단계에 참여할 수 있다.최근의 증거는 XLF가 결찰 후 DNA 연결효소 IV의 재아데닐화를 촉진하여 연결효소를 재충전하고 두 번째 [28]결찰이 촉매되도록 한다는 것을 시사한다.

다른.

효모에서 Sir2는 원래 NHEJ 단백질로 확인되었지만, 현재는 [29]Nej1의 전사에 필요하기 때문에 NHEJ에만 필요한 것으로 알려져 있다.

NHEJ 및 열가연성 사이트

열연성 부위(HLS)의 유도는 이온화 방사선의 특징이다.DNA 클러스터 손상 부위는 다른 유형의 DNA 병변으로 구성됩니다.이러한 병변 중 일부는 프롬프트 DSB가 아니지만 가열 후 DSB로 변환됩니다.HLS는 생리적 온도(370C)에서는 DSB로 진화하지 않습니다.또한, HLS와 다른 병변과의 상호작용 및 살아있는 세포에서의 그들의 역할은 아직 찾기 어렵다.이러한 사이트의 수리 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다.NHEJ는 세포 주기 전반에 걸쳐 지배적인 DNA 복구 경로이다.DNA-PKcs 단백질은 NHEJ의 중심에 있는 중요한 요소입니다.DNA-PKcs KO 세포주를 사용하거나 DNA-PKcs를 억제하는 것은 HLS의 복구 능력에 영향을 미치지 않는다.또한 Dactolisib(NVP-BEZ235) 억제제에 의한 HR 및 NHEJ 복구 경로를 모두 차단한 결과 HLS 복구는 HR 및 NHEJ에 의존하지 않는 것으로 나타났다.이러한 결과는 HLS의 복구 메커니즘이 NHEJ 및 HR[30] 경로와 독립적이라는 것을 보여주었다.

규정

이중 가닥 절단 수리를 위한 NHEJ와 상동 재조합 사이의 선택은 재조합의 초기 단계인 5' 말단 절제술에서 조절된다.이 단계에서 5' 가닥의 파단을 핵산 분해 효소에 의해 분해하여 긴 3' 단일 가닥 꼬리를 만듭니다.절제되지 않은 DSB는 NHEJ에 재결합할 수 있지만, 일부 뉴클레오티드라도 절제하면 NHEJ를 강하게 억제하고 [22]재조합에 의해 효과적으로 회복할 수 있다.NHEJ는 세포 주기 내내 활성화되지만 재조합을 위한 상동 템플릿이 없는 G1에서 가장 중요하다.이 조절은 사이클린 의존성 키나제 Cdk1(효모의 Cdc28)에 의해 달성되며, G1에서는 비활성화되고 S 및 G2에서는 발현된다.Cdk1은 핵산가수분해효소 Sae2를 인산화하여 절제를 [31]시작할 수 있도록 합니다.

V(D)J 재결합

NHEJ는 척추동물 면역계에서 [32]B세포와 T세포 수용체 다양성이 생성되는 과정인 V(D)J 재조합에 중요한 역할을 한다.V(D)J 재조합에서는 RAG1/RAG2 핵산가수분해효소에 의해 머리핀으로 덮인 이중사슬 절단이 생성되며, RAG1/RAG2 핵산가수분해효소는 재조합 신호 [33]배열에서 DNA를 절단한다.이 머리핀들은 아르테미스 핵산가수분해효소에 의해 열리고 NHEJ에 [20]의해 결합된다.림프 조직에서만 발현되는 말단 디옥시뉴클레오티딜전달효소(TdT)라고 불리는 특수 DNA 중합효소는 절단부가 [34][35]결합되기 전에 끝부분에 비템플레이트 뉴클레오티드를 첨가한다.이 과정은 "변수" (V), "다양성" (D), 그리고 "조인트" (J) 영역을 결합하는데, 함께 모이면 B 세포 또는 T 세포 수용체 유전자의 가변 영역을 형성합니다.정확한 복구가 가장 바람직한 결과인 전형적인 세포 NHEJ와 달리, V(D)J 재조합에서의 오류 발생 가능성이 높은 복구는 이러한 유전자의 코드 배열에서 다양성을 극대화한다는 점에서 유익하다.NHEJ 유전자에 돌연변이가 있는 환자는 기능성 B세포와 T세포를 만들 수 없고 중증 복합면역결핍증(SCID)을 앓고 있다.

텔로미어로

텔로미어는 보통 이중 스트랜드 단절로 인식되지 않도록 하는 "캡"에 의해 보호됩니다.캡핑 단백질의 상실은 NHEJ에 의한 텔로미어 단축과 부적절한 결합을 유발하며, 이심 염색체를 생성하며, 이심 염색체는 유사분열 동안 분리된다.역설적으로 일부 NHEJ 단백질은 텔로미어 캡핑에 관여한다.예를 들어, Ku는 텔로미어에 대해 현지화하고 삭제하면 텔로미어가 [36]짧아집니다.Ku는 또한 텔로미어 근처에 위치한 유전자가 꺼지는 과정인 서브텔로머 소음에도 필요합니다.

기능 장애의 결과

몇몇 인간 증후군은 NHEJ의 [37]기능 장애와 관련이 있다.LIG4와 XLF의 저형 돌연변이는 각각 LIG4 증후군과 XLF-SCID를 일으킨다.이러한 증후군은 세포 방사선 감수성, 소두증 및 결함 V(D)J 재조합으로 인한 중증 복합면역결핍증(SCID)을 포함한 많은 특징을 공유한다.Artemis의 기능 상실 돌연변이도 SCID를 유발하지만, 이러한 환자는 LIG4 또는 XLF 돌연변이와 관련된 신경학적 결함을 보이지 않습니다.중증도의 차이는 돌연변이 단백질의 역할에 의해 설명될 수 있다.아르테미스는 핵산가수분해효소이며 손상된 말단을 가진 DSB의 복구에만 필요한 것으로 생각되지만, DNA Ligase IV와 XLF는 NHEJ의 모든 사건에서 필요하다.비상동 말단 결합에 참여하는 유전자의 돌연변이는 유전성 유방암과 난소암뿐만 아니라 운동실조증(ATM 유전자), 판코니 빈혈(복수 유전자), 그리고 유전성 유방암과 난소암(BRCA1 유전자)으로 이어진다.

NHEJ의 많은 유전자들이 쥐에게서 녹아웃되었다.XRCC4 또는 LIG4의 결실은 생쥐의 배아 치사율을 유발하여 NHEJ가 포유류의 생존에 필수적이라는 것을 나타낸다.이와는 대조적으로, Ku 또는 DNA-PKs가 없는 생쥐는 생존할 수 있는데, 아마도 이러한 [38]성분이 없을 때 낮은 수준의 말단 결합이 여전히 발생할 수 있기 때문일 것이다.모든 NHEJ 돌연변이 마우스는 SCID 표현형, 이온화 방사선에 대한 민감도 및 신경 아포토시스를 보인다.

에이징

마우스의 [39]NHEJ 효율을 측정하는 시스템이 개발되었습니다.NHEJ 효율성은 동일한 생쥐의 조직 전체와 다른 연령의 생쥐에서 비교될 수 있다.효율은 피부, 폐 및 신장 섬유아세포에서 더 높았고 심장 섬유아세포와 뇌 성세포에서 더 낮았다.또한 NHEJ의 효율은 연령에 따라 저하되었다.생후 5개월 된 생쥐에 비해 조직에 따라 1.8배에서 3.8배 감소하였다.NHEJ의 기능이 저하되면 수리되지 않거나 결함으로 수리된 DNA 이중사슬의 수가 증가하여 [40]노화의 원인이 될 수 있습니다(DNA 손상 이론 참조).사람, 소, 생쥐의 NHEJ 단백질 Ku80 수치를 분석한 결과 Ku80 수치는 종마다 크게 다르며 이러한 수치는 종 수명과 밀접한 [41]관련이 있는 것으로 나타났다.

NHEJ에 관여하는 인간 세포의 단백질 목록

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