큰 B세포 림프종 확산과 같은 생식 중심 B세포

Germinal center B-cell like diffuse large B-cell lymphoma

유전자 표현 프로파일링에 따르면 확산되는 큰 B세포 림프종(DLBCL)은 각각 다른 방법으로 치료에 반응하는 뚜렷한 종양 유발 메커니즘을 가진 최소 3개의 다른 하위 그룹으로 구성된다.GCB(Germinal Center B Cell like) DLBCLs는 일반 생식 중심 B세포에서 발생하는 것으로 보이며, ABC(Activated B cell like) DLBCLs는 플라스마 분화 중에 체포된 후 생식 중심 B세포에서 발생하는 것으로 생각된다.[1]GCB DLBCL과 ABC DLCL의 유전자 발현 차이는 백혈병의 구별되는 유형 간의 차이만큼 크지만, 이러한 조건들은 역사적으로 함께 분류되어 같은 질병으로 취급되어 왔다.[2][unreliable medical source?]

유전학

14번 염색체(항체 헤비 체인 위치 포함)와 18번 염색체(BCL-2 위치 포함) 사이의 유전자 변환은 GCB DLCL의 45%에 존재하지만 ABC DLCL에서는 발견되지 않았다.[2]이 T(1만4,18)번역은 BCL-2 유전자를 헤비 체인 유전자 증진제 가까이에 배치하고 Bcl-2 단백질의 과다압박을 초래한다.bcl-2 단백질은 프로그램된 세포사멸(apoptosis)을 초래하는 캐스퍼스의 활성화를 막는다.[3][self-published source?]

활성화된 B-세포 경로의 핵 계수 카파-라이트 체인-엔핸서의 활성화는 GCB DLCL이 아닌 ABC DLCL에서만 확인할 수 있다.[2]

GCB DLBCL은 종양 억제기 PTEN의 삭제와 인공적인 mir-17–92 microRNA 클러스터의 증폭을 보여주지만 이러한 사건은 ABC DLBCL에서[1] 발견되지 않았다.

정상 B-세포 성숙 과정

B세포는 특정 항원에 결합하는 B세포 수용체(BCR)를 개발하기 위해 골수에서 형성되고 유전자 재배열을 거친다.일단 항원에 의해 활성화되면, B세포는 증식하여 플라즈마 세포와 기억 B세포로 더욱 분화한다.[4]항원과 마주치지 않은 B세포는 순진한 B세포라고 불린다.순진한 B세포가 항원과 마주쳤을 때, 그들이 따를 수 있는 경로 중 하나는 생식 중심 환경을 통과하는 것이다.제림센터 내 B세포는 증식해 IgV영역 유전자의 면역글로불린 체질과다부화(SHM)를 거치며 항원 수용체를 수정한다.유전자의 재배열은 세포가 특정 항원에 더 높거나 더 낮은 친화력으로 항체를 생성할 수 있게 한다.모낭성 수지상세포와 T세포는 혈장세포와 기억세포로 분화할 수 있도록 항원에 친화력이 높은 B세포의 선택을 돕는다.생식 중심 B세포의 상당 부분은 항원 결합을 금지하는 체성 돌연변이를 획득하고 이들은 사멸을 겪는다.[5]

병리학

GCB DLBCL에서 활성으로 보이는 두 가지 인공 메커니즘은 세포사멸의 예방과 단자 분화의 차단이다.

세포사멸 방지

정상적인 생식 중심 B세포는 다음 분화 단계로 진행하도록 선택되지 않는 한 사멸할 준비가 되어 있는 것으로 보인다.대부분의 정상적인 생식 중심 B세포는 Bcl-2와 같은 낮은 수준의 항중독성 단백질을 표현한다.[4]GBC DLBCLs에서 T(14,18)번역은 Bcl-2 단백질의 증가를 유발할 수 있으며, 이는 사멸을 겪는 세포의 수를 감소시킬 수 있다.[citation needed]

차단 차별화

생식 중심 B세포의 분화를 막는 것은 위험하다. 왜냐하면 이 단계에서 세포가 빠르게 분열하도록 프로그램되기 때문이다.생식선에서 발생하는 SHM은 또한 비임무노글로불린 로키를 대상으로 할 수 있으며, BCL-6 유전자의 변환을 담당할 수 있다.BCL-6 유전자는 B세포의 분화와 증식 능력에 영향을 줄 수 있는 여러 세포 과정에 관여한다.BCL-6 유전자는 BCL-6 단백질을 생성한다.이들 단백질은 다른 전사 인자(BLIMP1, PAX5, XBP1)와 함께 작용하여 생식 중심 B세포의 혈장세포로의 진행을 제어하는 규제회로를 형성한다.BCL-6 단백질은 말단 분화에 관여하는 유전자를 억제하고 세포주기 억제제(p27KIP1)의 발현을 차단하여 증식을 촉진한다.BCL-6도 세포 노화를 억제하는 요인이다.세포 노쇠는 세포가 일정 수의 세포 분열 후에 분열되는 것을 방지하는 프로그램된 반응이다.[4]

치료

DLBCL 환자는 R-CHOP 화학요법 이후 조기에 재발할 경우 위험성이 높고, 고선량 치료와 자가 줄기세포 이식이 수반되는 경우에도 2선 리툭시맙 함유 치료제에 대한 반응이 좋지 않다.[6]DLBCL 환자의 약 절반은 SOFF 내성 세포를 개발한다.DLBCL 세포 라인에 대한 연구는 14-3-3ζ 단백질이 DLBCL 세포의 내성을 CHOP에 매개하는 역할을 할 수 있다는 것을 보여주었다. 14-3-3 단백질은 BH3 전용 단백질의 기능을 방해하여 항중독성 활성을 발휘하며 다른 종류의 암에서 항암 치료제 개발을 위한 잠재적 분자 대상으로 검증되었다.[7]

단클론 항체

단핵항체는 쥐에게 인간 암세포를 주입하여 그들의 면역체계가 외국 항원에 대한 항체를 생성하도록 하여 만들어진다.단핵항체는 암세포에 대한 특정 항원을 대상으로 하며 환자의 면역 반응을 향상시킬 수 있다.단독으로 투여하거나 항암제, 방사성동위원소 또는 기타 생물학적 반응 수식어와 연계(콘주)할 수 있다.단클론 항체를 위한 몇 가지 치료 메커니즘이 있다.[citation needed]

  1. 대상 셀에서 직접 세포 사멸을 시작함
  2. 항체 의존 세포 매개 세포독성(ADCC) - 표적 세포를 파괴하기 위해 단세포, 대식세포, 자연 킬러 세포를 모집한다.
  3. 보완 의존성 세포독성(CDC)-- 세포투석 및 사망을 유발하는 막 공격 복합체를 활성화하는 보완 시스템 개시.
  4. 화학요법 또는 방사선을 고농도 투여할 수 있는 표적 방식으로 전달

B세포 악성종양[8] 치료를 위한 단핵항체

  • CD20. B세포 림프의 약 95%는 CD20을 표현하지만, CD20은 B세포 생존에 있어 중요한 것이 아니다.클론 B세포는 면역글로불린의 특이점을 자연적으로 변이시킨다.이 높은 돌연변이는 CD20 표적 단핵항체를 이용한 치료 후 CD20 항원이 부족한 B세포의 선택을 쉽게 한다.이에 따라 CD20은 리툭시맙 등 단핵항체를 가진 한두 가지 치료만 받으면 목표물로서의 효용성을 상실할 수 있다.[9]일본의 한 연구에 따르면 재발한 B세포 림프종 환자의 약 26%가 리툭시맙으로 치료하는 동안 CD20 발현을 잃었다고 한다.5-Aza와 관련된 실험실 테스트에서는 후생유전 약물 치료를 사용하여 CD20의 발현과 리툭시맙 감도가 회복될 수 있다는 것을 보여주었다.[10]
    • 리투시맙(리투산).DLBCL에 대한 리투시맵의 작용 메커니즘은 완전히 이해되지는 않지만, 연구에 따르면 리투시맵은 bcl-2-표현을 조절하는 세포 및 분자 신호 전달 경로를 변조한다고 한다.bcl-2 표현과 IL-10 성장 요인 간의 상호작용은 화학요법에 대한 DLBCL의 저항 메커니즘에 기여할 수 있다.[11]
    • 토시토모마브(Bexxar.방사성핵종 요오드-131과 결합된 안티CD20
    • 이브리투마브티우세탄(제발린)방사성 동위원소가 결합된 안티CD20(yttrium-90 또는 인듐-111)
  • CD22. DLBCL의 약 85%가 CD22를 표현한다.B 이전과 성숙한 B세포에 표현되며, 성숙과 동시에 혈장세포에 대한 발현이 상실된다.[12]
    • 에프라투주맙(림프포시드).에프라투주맙을 바인딩한 후 CD22는 빠르게 내실화된다.세포 죽음은 보완에 의해 매개되는 것으로 보이지는 않지만, 항체에 의존하는 세포 세포독성 및 직접적인 살상 효과가 입증되었다.[12]
  • CD70. 정상 림프조직에서 CD27과 그 리간드 CD70은 표현형태가 제한되어 있지만, 1999년의 한 연구는 큰 B세포 림프종의 71%에서 CD70을 발견했다.[13]
    • Vorsetuzumab mafodotin(항모노메틸 오리스타틴 F로 결합됨).모노메틸 오리스타틴 F는 유사 억제제다.Vorsetuzumab mafodotin의 1단계 임상 실험에서 얻은 예비 데이터에 따르면 비호지킨 림프종 환자 7명 중 1명은 완쾌, 4명은 안정, 1명은 진행성 질환, 1명은 평가 불가능한 것으로 나타났다.[14]

Bcl-2 억제제

세포사멸은 암 치료법에 의해 표적이 된 세포사멸의 주요 메커니즘 중 하나이다.세포사멸에 대한 민감성 감소는 방사선 및 세포독성 물질에 대한 암세포의 저항력을 증가시킨다.B-세포 림프종-2(Bcl-2) 가족 구성원은 프로포토 단백질과 항중독성 단백질 사이의 균형을 형성한다.사멸 찬성 단백질은 백스와 박스를 포함한다.항복구 단백질은 Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1을 포함한다.반독성 가족 구성원이 과도하게 압박되면, 세포 사멸의 가능성이 낮아진다.[15]

  • Oblimeren sodium(G3139, Genasense) 표적 BCL-2 mRNA
  • ABT-737(도덕 형태 Navitoclax, ABT-263).항복제 Bcl-2 계열 단백질(Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w)을 대상으로 하는 작은 분자.ABT-737은 이전에 보고된 화합물보다 2-3배 더 강력한 친화력으로 항 사포성 Bcl-2 단백질을 결합한다.Mcl-1 표현식의 높은 기저 수준은 ABT-737에 대한 저항과 관련이 있다.ABT-737을 Mcl-1을 비활성화하는 두 번째 에이전트와 결합하면 이러한 효과가 감소할 수 있다.[15]ABT-737은 DLBCL을 포함한 BCL-2의 높은 수준을 나타내는 것으로 알려진 림프성 악성 종양의 세포 라인에서 단일제 유효성을 입증했다.프로테아소메 억제제와도 시너지 효과가 있는 것으로 나타났다.[16]
  • 펜레티노이드.전사인자 가드153과 bcl-2-패밀리 멤버 단백질 박의 유도를 통해 12Lox(12-lipoxygenase)의 활성화를 촉발시켜 암세포의 세포사멸을 유도하고 화학요법 약물과의 시너지 작용을 하는 합성 레티노이드.[17]

mTOR(라파마이신의 포유류 표적) 억제제

mTOR 억제제:[citation needed]

mTOR는 세포의 성장, 증식, 생존을 조절하는 세포 내부의 키나아제 효소로, mTOR 억제제는 G1 단계에서 세포주기 구속으로 이어지며, 또한 VEGF의 합성을 줄여 종양 혈관신생을 억제한다.[citation needed]

재발한 DLBCL 환자에 대한 Evorolimus의 2단계 실험에서 전체 응답률(ORR)이 30%로 나타났다.[18]

Syk (Spleen Tyrosine Kinase) 억제제

syk 억제제에는 다음이 포함된다.

B세포 수용체를 통한 만성 신호는 DLBCL의 생존에 기여하는 것으로 보인다.이러한 생존신호는 Syk 억제제에 의해 차단될 수 있다.그러나 BCR 신호 경로가 ABC 하위 유형만큼 GCB DLBCL에 중요하지 않기 때문에 Syk 억제제는 GCB DLBCL에[6] 대해 효과적이지 않을 수 있다.

프로테아솜 억제제

프로테아솜 억제제는 NF-118B 경로를 억제한다.이 경로는 GCB DLBCL에서 중요한 요소가 아니기 때문에 프로테아솜 억제제는 GCB DLBCL에 효과적인 것으로 발견되지 않았다.A clinical trial of bortezomib showed that bortezomib alone had no activity in DLBCL, but when combined with chemotherapy, it demonstrated an ORR of 83% in ABC DLBCL and 13% in GCB DLBCL, suggesting that bortezomib enhances the activity of chemotherapy for ABC but not GCB DLBCL when combined with conventional chemotherapy.[19]

참조

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