큰 B세포 림프종 확산

Diffuse large B-cell lymphoma
큰 B세포 림프종 확산
기타 이름DLBCL 또는 DLBL
Diffuse large B cell lymphoma - cytology low mag.jpg
확산되는 큰 B세포 림프종의 마이크로그래프(장소 얼룩)
전문혈액학, 종양학, 피부과

대형 B세포 림프종(DLBCL)은 항체 생성을 담당하는 림프구의 일종인 B세포의 암이다. 성인에게서 가장 흔한 비호지킨 림프종이며,[1] 미국과 영국에서 연간 인구 10만명당 7~8명의 발병률을 보이고 있다.[2][3] 이 암은 주로 노년층에서 발생하며, 진단 연령의 중위수가 70세까지인 암이지만,[3] 드물게는 소아에서 발생할 수 있다.[4] DLBCL은 신체의 거의 모든 부분에서 발생할 수 있으며, 다양한 요인에 따라 매우 공격적인 악성코드가 되는 경우가 많다.[5] 이 병의 첫 번째 증상은 전형적으로 빠르게 성장하는 질량이나 조직의 침투에 대한 관찰로, 때로는 열, 체중감량, 그리고 밤의 땀과 같은 전신 B 증상과 관련이 있다.[6]

큰 B세포 림프종 확산의 원인은 잘 파악되지 않는다. 보통 DLBCL은 정상 B세포에서 발생하지만, 다른 종류의 림프종(특히 한계영역 림프종[7])의 악성 변형을 나타내거나, 드물게 리히터의 변형으로 불리는 만성 림프구 백혈병이라고도 할 수 있다.[8] 근본적인 면역결핍은 그 질병의 발달을 위한 중요한 위험요소다.[9] 엡스타인-바르 바이러스(EBV),[10][11] 카포시의 육종 관련 헤르페스 바이러스,[12][13] 인체 면역결핍 바이러스(즉, HIV),[12] 헬리코박터 파일로리 박테리아에 의한 감염도 대형 B세포 림프종의 특정 아형의 개발과 관련이 있다. 그러나, 이 질병의 대부분의 경우는 증가하는 유전자 돌연변이와 유전자 발현상의 변화를 설명할 수 없는 단계적 획득과 연관되어 있으며, 특정 B세포 유형의 악성 행동을 점진적으로 촉진한다.[14]

DLBCL 진단은 조직검사를 통해 종양의 일부를 제거한 후 현미경을 이용해 이 조직을 검사하는 방식으로 이뤄진다. 보통은 조혈병학자가 이런 진단을 내린다.[15] DLBCL의 수많은 하위 유형들이 확인되었으며, 임상 발표, 조직검사 결과, 공격적인 특성, 예후 및 권장 치료법이 서로 다르다.[16] 그러나 DLBCL의 대부분의 아형에 대한 일반적인 치료법은 화학요법과 이 병의 암 B세포, 보통 리툭시맙을 대상으로 하는 단핵항체 약물을 결합한 것이다.[17] 이러한 치료를 통해 전체 DLBCL 환자의 절반 이상이 완치될 수 있다.[18] 노인들의 전반적인 완치율은 이보다 낮지만 5년 생존율은 58%[19] 수준이다.

대형 B세포 림프종 확산 하위 유형

대형 B세포 림프종은 생물학적으로나 임상적으로 다양한 질병 하위유형을 포괄하는데,[20] 이들 중 다수는 잘 정의되고 널리 수용된 기준에 따라 서로 분리되기 어렵다. 세계보건기구, 2008년 분류체계는 12개 이상의 아형을 정의했는데,[21] 각각의 아형은 종양의 위치, 종양의 T세포와 같은 다른 세포 유형의 존재, 환자가 DLBCL과 관련된 특정한 다른 질병이 있는지 여부에 따라 식별되었다. 추가 연구에 기초하여, 2016년 세계보건기구는 DLBCL을 달리 명시되지 않은 가장 일반적인 B세포 림프종(DLBCL, NOS)으로 재분류하였다. DLBCL, NOS는 전체 DLBCL의 80~85%를 나타낸다.[22] 나머지 DLBCL 사례들은 형태학(즉, 현미경적 외관), 면역항암형(즉, 특정 표식 단백질의 표현), 임상 결과 및/또는 특정 병원성 바이러스와의 연관성에 의해 구별되는 비교적 희귀한 하위 유형으로 구성된다.[12] 2016년 세계보건기구(WHO)의 분류에 포함되지 않았지만 DLBCL, NOS의 일부 사례는 헬리코박터균에 의한 만성 감염과 분명히 연관되어 있고, 그로 인해 발생한다.[23]

달리 명시되지 않은 큰 B세포 림프종 확산

다른 DLBCL 하위 유형의 독특한 임상 표현, 조직 형태학, 신가소성 세포 표현형 및/또는 병원체 관련 기준에 맞지 않는 DLBCL 사례를 달리 명시하지 않은 DLBCL, NOS라고 하며, DLBCL 사례의 80~85%를 나타내면서도 DLBCL은 배제 진단이다. 일반적으로 DLBCL, NOS는 표준 항암요법으로 치료받은 환자의 전체 장기 생존율이 약 65%에 이르는 공격적인 질환이다. 그러나 이 질병은 단지 인용된 매개 변수뿐만 아니라 치료의 공격성과 반응성에도 차이가 있는 많은 변종이 있다.[24]

징후 및 증상 제시

DLBCL, NOS 환자의 약 70%가 주로 림프절 질환을 가지고 있다. 이런 경우 진단 당시 가장 대표적인 증상은 빠르게 커지고 있는 질량으로 사타구니, 팔뚝, 목 등 여러 개의 림프절이 있는 신체 일부에 위치한다. 나머지 30%의 다른 경우에서, 이 병은 외측 림프종으로 시작되는데, 가장 흔하게는 위장에서,[12] 혹은 덜 흔하게, 고환, 유방, 자궁, 난소, 신장, 부신, 갑상선, 또는 뼈와 같은 다른 부위에서는 덜 흔하게 시작된다.[25] 이러한 경우에 나타나는 징후와 증상은 급속히 팽창하는 종양이나 침투의 존재를 반영하여 크기, 통증 및/또는 기능 장애와 같은 관여 기관에 특정한 증상을 발생시킨다.[25] 결절 또는 외과 질환을 가진 개인도 다음과 같이 나타난다: 체중 감소, 야간 땀, 열 및/또는 피로와 같은 전신 B 증상, 많은 경우 젖산 탈수소효소 및 베타-2 마이크로글로불린 혈중 수치에서 설명되지 않는 고도화, 10~20%의 경우 골수에 침투하는 악성 세포 및/또는 그/또는 1단계 또는 2단계 질병은 50%까지 국부화되었으며, 나머지 경우 3단계 또는 4단계 질병이 전파되었다.[12] 골수 관여는 DLBCL, NOS 세포 또는 저등급 림프종 세포에 기인할 수 있다. 오직 DLBCL, NOS 세포가 침투하는 것은 더 나쁜 예후를 나타낸다.[22] 드물게 DLBCL은 이전에 4~5년(중간 시대) 동안 이 난연암 진단을 받은 개인에서 한계영역 림프종(MZL)의 변형으로서 발생할 수 있다.[26]

임상 프레젠테이션 기반 예후 지표

국제예후지수 및 보다 최근에는 연령 조정 변종 이용 연령 > 60세, 혈청 젖산염 탈수소효소 수준 상승, 저성능 상태 및 DLBCL, NOS 환자에서의 좋지 않은 예후의 원인이 되는 하나 이상의 외부 사이트에 대한 관여가 있다.[22] 또 초기에는 고환, 유방, 자궁이 관여하는 질병은 중추신경계로 전파되는 비율이 상대적으로 높은 반면, 초기에는 신장, 부신, 난소, 골수를 포함하는 질병은 중추신경계를 포함한 다른 장기로 전파되는 비율이 높다. 이 모든 경우뿐만 아니라 초기 중추신경계가 관련된 경우들은 상대적으로 좋지 않은 예후를 가지고 있다. 처음에 위, 갑상선, 또는 단일 뼈 부위가 관련된 경우는 비교적 좋은 예후가 있다.[25]

병리학

대부분의 DLBCL, NOS의 경우는 적어도 부분적으로는 돌연변이, 변화된 표현, 증폭(즉 특정 유전자의 복제 수 증가) 및 정상 부위에서 다른 염색체 부위로의 전환과 같은 유전자 변화의 단계적 발달에 기인하는 것으로 보인다. 이러한 변화들은 종종 이러한 유전자의 생산이나 기능에서 득실을 가져오거나 잃게 되고, 따라서 면역체계의 성숙, 증식, 생존, 확산, 회피, 그리고 그것들이 발생하는 세포의 다른 악성 행위들을 조절하는 세포 신호 경로의 활동으로 이어진다. DLBCL에서 수십 개의 유전자가 변형된 것으로 보고되었지만, 이들 중 많은 유전자가 DLBCL, NOS에 기여하지 않을 수 있다. 다음 유전자의 변화는 이 질병의 발생 및/또는 진행에 기여한다고 의심된다.[14]

  • BCL2: 이 유전자는 양성자 유전자, 즉 돌연변이나 과다압박 시 암을 유발할 수 있는 정상 유전자다. 제품인 Bcl-2 단백질은 세포사멸 유발 단백질인 Bcl-2 관련 X 단백질과 Bcl-2 호몰로겐 길항제 킬러를 억제해 세포사멸(즉 생존)을 조절한다.[27]
  • BCL6: 이 유전자의 제품인 Bcl-6은 세포 성숙, 증식, 생존을 조절하는 다른 유전자의 발현을 조절하는 전사 억제제다.[27]
  • MYC: 이 원생동물의 제품인 마이크는 세포 증식과 세포외 조직으로의 확장을 자극하는 다른 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자를 암호화한다.[28]
  • EZH2: 이 유전자의 제품인 EZH2 단백질은 히스톤-리신 N-메틸전달효소다. 따라서 림프구 성숙을 조절하는 다른 유전자의 발현을 조절한다.[22]
  • MYD88: 이 유전자의 제품은 인터루킨-1의 전도와 톨게이트와 같은 수신부 신호 경로에 필수적인 신호 변환 어댑터 단백질이다. 이에 따라 세포 증식과 생존을 제어하는 NF-170B와 MAPK/ERK 신호 경로를 조절한다.[27]
  • CREBBP: 이 유전자의 제품은 전사적 공동 활성제로서, 많은 전사 인자를 활성화하고, 그 중 일부는 세포 증식을 조절한다.[14]
  • CD79A와 CD79B: 이러한 유전자의 생산물은 B세포 수용체의 중요한 구성 요소들이다. 두 유전자의 돌연변이는 통제되지 않는 세포 활성화와 증식을 일으킬 수 있다.[14]
  • PAX5: 이 유전자의 생산품인 Pax-5는 B세포의 발달, 성숙, 생존을 조절하는 전사 인자이다. 또한 이 세포에서 MYC 유전자의 발현도 조절한다.[29]

As a consequence of these gene changes and possibly other changes that have not yet been identified, the neoplastic cells in DLBCL, NOS exhibit pathologically overactive NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, JAK-STAT0, MAPK/ERK, B-cell receptor, toll-like receptor, and NF-κB signaling pathways and thereby uncontrolled pro-malignant behaviors.[27]

진단

관련된 조직의 현미경으로 보이는 시험은 일반적으로 B-cells 비세포 마커 단백질의 그들의 표현(예를 들어 CD20, CD19, CD22, CD79, PAX5, BOB1, OCT2 면역 글로불린[보통 IgM 그러나 종종 IgG 또는 IgA)],[12]CD30한 부분 ~20–25%에서 PD-L1 또는 PD-L2(PD-L1과 PD-L2tr에 따라 2010로 분류된다 큰 종양 세포들을 보여 준다.ansm일반적으로 면역체계의 공격을 억제하는 기능을 하는 엠브레인 단백질).[22] 이 세포들은 확산된 패턴으로 배열되어 조직의 구조를 제거하며, Centroblast 세포(사례의 80%)나 면역세포(사례의 8~10%) 또는 무탄성 세포(사례의 9%)를 닮았다. 무탄성 세포는 엽기적인 핵 및 호지킨병의 리드-스테른베르크 세포나 유탄성 유탄성 세포의 신소성 세포를 모방할 수 있는 다른 특징을 가지고 있다.지세포 림프종). 드물게 이러한 신소성 세포는 시그넷 링이나 스핀들 모양의 핵, 두드러진 세포질 과립, 다중 미세균 투영 또는 전자 현미경으로 볼 때 다른 세포와의 결합을 갖는 것이 특징이다.[12] 이러한 신플라스틱 조직이 침투하는 경우 반응성 형태학을 가진 작은 비악성 T세포 림프구와 조직세포가 동반되는 경우가 많다.[22]

DLBCL, NOS의 변형

The World Health Organization, 2016, requires that the neoplastic cells in DLBCL, NOS be further defined based on whether they are derived from germinal center B-cells (i.e. GBC) or activated B-cells (i.e. ABC) as identified by gene expression profiling (GEP) or are GBC or non-GBC as identified by immunohistochemical (IHC) analyses. 모든 세포 메신저 RNA를 측정하는 GEP에 의해 확인되었듯이, GBC와 ABC는 각각 DLBCL, NOS 사례의 약 50과 35%를 나타내며, 케이스의 약 15%가 분류되지 않는다.[30] IHC 분석은 일련의 핵심 단백질과 결합하여 얼룩지게 하는 형광 항체 패널을 사용하여 특정 단백질의 세포 발현을 측정한다. 예를 들어, 한 상업적으로 이용 가능한 패널은 CD10, BCL6, MUM1 단백질을 검출하기 위해 세 개의 항체를 사용한다; GBC 표현 반면에 ABC와 미확인 세포는 이러한 단백질을 표현하지 않는다; 따라서, 이것뿐만 아니라 다른 IHC 패널들도 ABC와 결정되지 않은 신가소성 세포 유형을 함께 비 GBC로 분류한다.[27] ABC, 분류 불가능한, 비 GBC 변형을 가진 개인은 GBC 변형을 가진 개인보다 훨씬 더 나쁜 예후를 보인다.[24] 각 개인은 5년 무진행 및 전체 생존율이 GBC 변형은 73–80%, ABC 변형은 31–56%인 것으로 보고되었다. 그러나 임상적으로 대부분의 DLBCL, NOS 사례는 IHC에 의해 분석되며 따라서 GBC가 아닌 변종이 ABC 변종과 유사한 진행 없는 전체 생존율을 갖는 GBC 또는 비 GBC 변종으로 분류된다.[22]

DLBCL의 신가소성 세포에 있는 유전자 및 단백질 표식기, 임상적 의미가 있는 NOS는 CD5, MYC, BCL2, BCL6,[12] CD20, CD19, CD22, CD30, PD-L1, PD-L2 등이다.[24] 신플라스틱 셀이 CD5를 표현하는 DLBCL, NOS 사례의 5~10%는 공격적인 치료 요법에도 개선되지 않는 매우 낮은 예후를 가지고 있다. 상황혼합 분석에서 형광물질이 MYC와 BCL2 유전자, MYC와 BCL6 유전자(단자 이중 적중 림프종) 또는 3개 유전자(단자 삼중 적중 림프종)[22] 모두에서 번역을 갖는다는 것을 보여주는 사례들은 중추신경계로 확산되는 선진 질병과 관련이 있다.[28] MYC, BL2 및/또는 BL6 재배열 또는 보다 간단히 DH/THL이 있는 이러한 림프종은 경계선 DLCL, NOS로 간주된다.[22] 이들은 전체 DLBCL, NOS의 6~14%를 대표하며, 장기 생존율은 20~[25]25%에 불과하다. 경계선 DLBCL로 간주되는 또 다른 변형 B세포 림프종, NOS는 달리 지정되지 않은 고등급 B세포 림프종(HGBCL, NOS)으로 불린다.[22] 이 두 개의 공격적인 경계선 B세포 림프종은 이전에 "B세포 림프종, DLBCL과 Burkitt 림프종(즉, BCLU)"으로 함께 분류되었지만 2016년 세계보건기구에 의해 DH/THL과 HGBC, NOS로 분리되었다.[16] 관련 변종인 이중 익스프레서 림프종(DEL)의 신소성 세포는 각각 MYC와 BCL2 유전자의 산물, 즉 c-Myc와 bcl-2 단백질을 표현하지만 두 유전자에 모두 변환을 가지고 있지는 않다. 전체 DLBCL, NOS 사례의 약 3분의 1을 차지하는 DEL은 표준 DLBCL, NOS보다 예후가 좋지 않지만 DH/THL 사례만큼 나쁘지는 않다.[22][30] 신소성세포가 BLC2나 BLC6의 변화 없이 MYC유전자 또는 그 발현에 변화를 일으키는 사례도 예후가 좋지 않은데,[22] 특히 MYC유전자 유전자가 면역글로불린 유전자 위치 중 하나로 반역(즉, 재배열)하는 경우다. 고환에서 시작되는 DLBCL은 DLBCL, NOS의 변종이며, 일부 저자가 제안하는 NOS는 구별되는 DLCL 하위 유형으로 분류되어야 한다.[12] 1차 고환 확산 대형 B세포 림프종(PT-DLBCL)이라고 불리는 이 변종은 DLBCL, 즉 ABC와 같은 활성화된 B세포와 관련된 NOS이다.[31] 전형적으로 센트로블라스트 같은 형태론을 가진 이 세포들은 한 개 또는 최대 6%의 경우 두 고환에 침투한다. PT-DLBCL은 중추신경계로[31] 전파되는 경우가 많은 공격성 질환으로 전체 생존시간과 진행 없는 생존시간이 각각 96개월과 49개월로 중간이다.[12]

DLBCL, NOS의 거의 모든 경우에서 신가소성 세포는 CD20을 표현한다. 리투시맙이나 오비뉴투즈맙(때로는 리투시맙 대신 사용되기도 함)과 같은 시중에서 구할 수 있는 항 CD20 항체제는 이 세포표면 단백질에 결합하여 숙주 적응 면역체계의 공격을 목표로 하여 높은 수준의 CD20을 표현하는 세포를 죽인다. 화학요법 프로토콜에 이러한 면역치료제 중 하나를 추가함으로써 대부분의 DLBCL, NOS 변형의 예후가 크게 개선되었다.[22] DLBCL의 10~15%에서 발견된 CD30의 신소성 세포 표현, NOS 케이스는 바람직한 예후 지표다. As indicated in the following Treatments and prognoses section, expression of the CD20 and CD30 proteins as well as the CD19, CD20 CD22, CD30, CD79A, CD79B, and D-L1 proteins, expression of the MYC, BCL2, MYD88nd, and CREBBP genes, and expression of the PI3K/AKT/mTOR, JAK-STAT, B-cell receptor, toll-like receptor, and NF-κB signaling pathways are GBC 및 ABC/비 GBC DLCL, NOS 사례의 개별화된 치료를 위한 잠재적 치료 대상으로 연구되고 있다.[14][22]

치료 및 예후

일선요법

DLBCL의 GBC 변종 환자를 위한 일선요법, NOSS는 R-CHOP.R-CHOP.R-CHOP는 리툭시맙, 3가지 화학요법(사이클로인산아미드, 독소루비신, 빈크리스틴)과 글루코르티코이드(프레드니손 또는 프레드니솔론)로 구성되어 있다.[30] 이 요법은 GBC 변종 사례에서 각각 60-70%, 30-40%,[22] <10%)의 완화에 따른 치료, 재발 및 무응답률을 달성한다.[32] 재발은 일반적으로 진단 후 처음 3년 이내에 발생하며, 5년 후에는 거의 발생하지 않는다. 시작 전 1년 내 내화, 시작 전 1년 이내 재발, 완료 후 6개월 이내 재발, R-CHOP 시작 후 2년 이내 진행자는 예후가 좋지 않다.[28] R-CHOP는 GBC, ABC 또는 비 GBC 유형에 관계없이 MYC, BL2 및/또는 BL6 재배열을 가진 환자에게는 덜 효과적이며 권장되지 않는다. 이러한 DH/THL 사례를 치료하기 위한 권고안 중 하나는 DA-R-EPCH 섭생법(dose-adjusted rituximab, etoposide, 프레드니솔론, oncovin, cyclophosamide, hydroxydaunorubicin)이다. S-R-EPCH는 이러한 경우 R-CHOP의 생존율이 약 25%인 것에 비해 40~67%의 2년 생존율을 달성한다.[30] DA-R-EPoCH는 이중 익스프레서 림프종[30] 환자에게도 권장되었지만,[27] 일부 전문가들은 이 변종을 ABC, 미결정 또는 비 GBC 변종이 DA-R-EPoCH 섭생인 환자에게는 일반적인 DLCBL, NOS와 유사하게 치료할 것을 권고한다. 이러한 변형을 가진 환자들(이중 익스프레서 림프종 포함)은 치료 시 약 40%의 치료율을 보였다.[30] 프랑스에서 시행된 무작위 임상시험 결과 R-ACVBP 화학요법 요법(리투시맙, 아드리아마이신, 사이클로인산아미드, 빈디신, 블로마이신, 시타라빈에 이어 전신메토트렉산염, 이포스팜드, 에토포사이드, 그리고 그 후 시타라빈)이 R-CHOP보다 유의하게 높은 응답률을 달성했다고 보고되었다. ABC/NGC 변종 림프종의 경우.[27] Metotrexate는 중추신경계에 퍼지는 NOS 변종인 DLBCL에서 이 합병증의 발생을 줄이기 위해 예방적 축으로 사용하지 않는 요법에 첨가할 것을 권고했다.[28] 예후가 좋지 않은 경우를 포함한 NOS, DLBCL의 치료에서 일선요법 추가로서 자가 줄기세포 이식의 역할은 불분명하다.[14]

임상 1상 실험 결과, R-CHOP 섭생법에 레날리도마이드의 첨가로 GBC와 비 GBC DLBCL, NOS 변종에서 최대 80%의 완전 응답률이 발생하는 것으로 나타났다.[14] 이러한 결과를 확인하고 GBC 및/또는 비 GBC 변종의 초기 치료에서 R-CHOP + 레날리도마이드 섭생법이 R-CHOP보다 우수한지 여부를 결정하기 위한 2상 III 임상시험이 진행 중이다.[14]

재발 및 내화 DLCL, NOS 처리

1차 치료 후 재발 또는 진행 중인 DLBCL, NOS 환자들은 고선량(고강도라고도 함) 화학요법 조절 약물로 구성된 '살바지 요법'에 이어 자가 줄기세포 이식까지 치료받았다. 이 요법은 3년 무진행 생존율이 21~37%[14]에 이른다. 이 치료 후 재발은 전체 생존 시간이 평균 10개월에 이르는 매우 나쁜 예후를 가지고 있다.[28] 자가 줄기세포 이식에 실패했거나 건강상의 문제로 부적합한 환자들은 저선량(즉, 저강도) 화학요법 조절 요법에 따라 균일 줄기세포 이식에 따른 치료를 받았다. 이 식이요법은 3년 무진행, 전체 생존율이 각각 41%와 52%를 달성했다.[32] 이러한 경우에 대한 최선의 치료 방법을 결정하기 위한 추가 연구가 진행 중이다.[14][32] 1차 치료 난치환자나 재발 질환으로 인양 치료(골수이식 포함)를 받은 지 12개월 이내에 재발한 환자는 각각 평균 생존율이 3.3개월, 6.3개월로 예후가 좋지 않았다.[14] 이러한 환자들의 예후는 CAR-T요법을 사용함으로써 개선되는 것으로 보인다.

치메릭 항원 수용체 T세포(즉, CAR-T) 채택 세포 면역요법이 최근 난치 및 재발한 DLBCL, NOS(tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel) 치료의 진전으로 떠올랐다. 치메릭 항원 수용체 T세포는 표현하기 위해 유전적으로 설계된다: 1) 표면막에 표현된 항원 인식과 부착된 힌지 영역으로 구성된 인공 T세포 수용체, 2) 표면 막 스패닝 영역, 3) 항원 인식 영역이 표적 항원을 결합할 때 활성도를 갖는 세포 내 영역es 표면막에 인식된 항원이 있는 세포를 공격하고 죽이게 하는 신호 경로, 그리고 4) 보다 최근에 고안된 제2세대 CAR-T 전략에서 세포 킬링 신호 경로의 활성화를 증가시키는 관련 세포 내 공동 자극 분자(예: CD28 또는 4–1BB)가 있다. CAR-T 요법은 DLBCL, NOS와 관련된 것처럼 환자의 T세포들을 격리시켜 환자의 신소성 B세포들을 죽인다; 이 세포들은 그들의 신소성 B세포의 표면에 표현된 항원을 결합하도록 설계된 인공 T세포 수용체를 표현하기 위해 유전적으로 공학한다; 그리고 이 세포들을 기증 환자에 다시 주입한다. 대상 항원은 대개 CD19로 DLBCL, NOS의 신소성 세포를 포함한 사실상 모든 B세포에 표현되어 왔다.[28] 그러나 이러한 치료 전략의 효과를 높이기 위해 CAR의[33] 설계뿐만 아니라 그들의 대상으로 선정된 항원들도 끊임없이 변화되고 있다.

DLCL, NOS를 위한 CAR-T 치료는 구조(자동 줄기세포 이식 포함) 치료 요법뿐만 아니라 일선에서 내화성이 있거나 진척된 환자에게 사용되어 왔다. 환자들은 보통 사이클로인산아미드와 루다라빈이라는 조건부 화학요법 요법으로 먼저 치료한 다음 CD19를 가진 세포나 드물게 CD20을 가진 세포를 공격하도록 설계된 그들만의 T세포로 주입된다. DLBCL을 치료하기 위해 이 방법 또는 매우 유사한 접근법을 사용한 17개 연구의 메타 분석 결과, NOS는 치료법이 각각 61%와 43%의 완전하고 부분적인 응답률을 보인다는 것을 발견했다. 이러한 연구에는 통제 그룹이 없고 유의미한 완화 기간 추정에는 너무 최근 연구였지만, 다른 치료 접근법을 사용하여 완화율이 예상보다 높았다. 이 치료법과 치명적 중대한 치료 합병증은 사이토카인 방출 증후군(사건의 21%), 신경 독성, 즉 그 CAR-T cell-related 뇌병증 증후군(사건의 9%)[34]고hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage-activation 증후군(Hemophagocytic lymphohistio의 i.e. 거푸집 공법의 개발을 포함했다.cytosis).[35] 이 메타 분석의 내외부 개별 연구에서는 2년 이하의 재전송을 보고했지만, 또한 이 요법에 대한 치명적인 사이토카인 방출 증후군 및 신경독성 반응을 보고하였다.[32] 이러한 연구의 결과, 유럽 의약청의 첨단 치료 위원회와 인간 사용을 위한 의약품 위원회는 DLBCL, NOS를 가진 성인 환자에게 티사겐레클루셀(즉 CD19에 대한 키메릭 항원 수용체 T세포)에 대한 마케팅 허가를 내줄 것을 권고한다.두 개 이상의 전신 치료 라인에 대한 [36]내화성 유럽 의약청 고아 의약품 위원회는 티사겐레클루셀이 고아 의약품 명칭을 유지할 것을 권고하고 있다.[36] 미국 식품의약국(FDA)은 또한 두 줄 이상의 전신 치료 후 장애가 발생한 환자에게서 대형 B세포 림프종 하위 유형의 재발 또는 내화성 DLCL에 이 약물의 사용을 승인했다.[37] CD19, CD22, CD30, PD-L1에 대한 단핵항체는 다른 혈액학적 악성 종양에서 면역치료제로서 사용하기 위해 개발되었으며, DLBCL, NOS에서 그 유용성에 대한 테스트를 진행 중이거나 계획 중이다.[22] FDA는 2020년 8월 레날리도마이드와 결합한 단핵항체 타파시타맵을 대상으로 인간화된 Fc수정 시톨리틱 CD19를 성인 DLCL 치료제로 승인했다.[38] FDA는 2021년 4월 CD19 유도 항체 약물결합제인 론스톡시맙 테시린을 전신치료 후 재발 또는 난치성 DLCL 성인환자에 대한 치료제로 승인했다.[39]

신흥요법

DLBCL, NOS에서 CD30의 신소성 세포 표현은 바람직한 예후 지표로, 이러한 경우 브렌턱시맙 베도틴은 화학요법 치료 프로토콜에 유용한 추가가 될 수 있다. 이 제제는 CD30 표적항체로 독소인 모노메틸 오리스타틴 E를 CD30 추출세포에 전달하고, 다른 CD30 추출 림프종에 대한 치료 효능이 있으며, 이 단백질을 발현하는 NOS인 DLCL 10~15%의 치료에 유용할 수 있다. The neoplastic cells in the GBC variant of DLBCL, NOS often have mutations in the EZH2, BCL2 and CREBBP genes and overactive PI3K/AKT/mTOR and JAK-STAT signaling pathways while neoplastic cells in the ABC variant often have mutations in the MYD88, CD79A and CD79B (polatuzumab vedotin) genes and overactive B-cell receptor, toll-like receptor, and NF-118B 신호 경로.[22] 이러한 서로 다른 유전자 돌연변이와 이상 조절 신호 경로도 GBC와 ABC/비 GBC 사례의 개별화된 치료를 위한 잠재적 치료 대상으로 연구되고 있다.[14] PI3K 및 히스톤 디아세틸라제의 억제제인 CUDC-907은 MYC 유전자에 변경이 있는 경우를 포함하여 내화 및/또는 재발 DLCL, NOS의 치료를 위해 두 개의 개별 임상시험에서[40][41] 평가되고 있다.[42] BET 단백질 계열의 억제제인 GSK525762는 MYC 유전자의 발현을 억제하고 MYC, BL2 및/또는 BL6 재배열(즉 DH/THL)을 이용한 고등급 B세포 림프종 치료를 위한 임상 1상을[43] 진행 중이다. RO6870810, 다른 BET억제제, Venetoclax, Bcl-2 단백질의 산 억제제 과 결합하여 마찬가지로 나는 BCL-2의 DH[42]Pharmacological 억제의 치료 임상 trial[44]대부분의 B세포 lymphomas에 있지만, 종종 다른 주요anti-apoptotic BCL-2의 표현 때문에 획득 저항성으로 이어지는 효과가 있는 단계에 있다. 가족 BCL-XL과 MCL-1 같은 양성자.[45] 베네토클락스 외에 MCL-1 억제제(S63845)나 BCL-XL 억제제(A-1331852)를 이용한 복합요법이 이 문제를 극복할 수 있는 해결책이 될 수 있다.[46]

대형 B세포 림프종 확산 하위 유형

DLBCL 하위 유형은 고유한 형태학 또는 면역결핵 유형, 독특한 임상 문제, 독특한 바이러스 기반 식이학을 기반으로 그룹으로 분류되었다. 이러한 아형의 예후와 치료는 심각도에 따라 다르다. 대부분의 아형은 공격적인 질병이며 결과적으로 DLBCL,NOS와 유사한 방식으로 치료된다. 치료법을 포함한 이러한 하위 유형에 대한 자세한 내용은 각각의 주요 기사 링크에서 확인할 수 있다.

독특한 형태학 또는 면역항암형을 가진 DLBCL

T세포/역사세포가 풍부한 큰 B세포 림프종
주요 기사: T세포/역사세포가 풍부한 큰 B세포 림프종

T세포/역사 세포가 풍부한 큰 B세포 림프종(THRLBCL)은 반응성 T세포와 히스테리세포가 반응성 T세포의 배경에 박혀 있는 대개의 큰 신소성 B세포가 포함된 종양이 간, 비장, 골수 및/또는 드물게 다른 부위에서 발병하는 DLBCL이다. 일반적으로 만성 질환을 앓고 있는 환자들은 각기 다른 연구에서 전반적인 3년 생존율이 46%에서 72%[12]에 이른다.

ALK+대형 B세포 림프종
주요기사 : ALK+큰B세포임파종

알케이+대세포 림프종(ALK+LBCL)은 알케이티로신키나제수용체 단백질을 표현하는 신가소성 림프구가 림프절뿐만 아니라, 예를 들어 종격막, 뼈, 골수, 비장, 혀, 위, 간, 비장, 피부까지 침투하는 DLBCL이다. 이 사람들 중 약 60%가 만성 질환을 앓고 있다. ALK+LBCL은 전체 5년 생존율이 약 34%[12]이다.

플라스마블성 림프종
주요기사 : 플라스마블라스틱림프종

플라스마성 림프종(PBL)은 다른 세포 유형의 배경에 삽입된 신가소성 면역탄성 또는 플라스마성 세포가 구강/나트륨 공동에 침투하거나 위장에 침투하는 경우가 훨씬 적은 DLBCL이다.[12] PBL을 가진 사람의 약 70%가 EBV[47] 및/또는 (특히 구강/간강 질환을 가진 사람) 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염되어 있다.[12] PBL은 평균 생존시간이 15개월에 이르는 공격적인 질환이다.[12]

혈관내 대형 B세포 림프종
주요 기사: 혈관내 대형 B세포 림프종

혈관내 대형 B세포 림프종(IVLBCL)은 중대형 신소성 B세포가 간, 비장 및/또는 골수에 있는 중소형 혈관 및 정맥동자에 침투하는 DLBCL이다. IVLBCL은 혈우병 증후군(즉, 과도한 사이토카인 분비물 및 전신 염증)과 관련될 수 있다. 후기 증후군에 시달리는 환자들은 생존 시간이 매우 짧다.[12] 이 질병의 좋지 않은 예후는 리툭시맙이나 유사한 면역 요법 약물에 의해 현저하게 개선되었지만, 이러한 반응 사례의 상당 부분은 종종 중추신경계가 관여하면서 재발한다.[48]

IRF4 재배열이 있는 대형 B세포 림프종
주요기사 : IRF4

IRF4 재배열이 있는 대형 B세포 림프종(IRF4 재배열이 있는 LBCL)은 중간 또는 큰 크기의 신소성 B세포가 포함된 조직이 침투하는 DLBCL로, 6번 염색체의 짧은 팔에서 IRF4 유전자를 포함하는 염색체 변환을 강하게 표현한다. 이 세포들은 모낭, 모낭, 분산을 이루거나, 완전히 확산되어 월더의 편도선 링이나 머리와 목의 다른 부위에 침투한다[12]. 전체 DLBCL의 약 0.05%를 차지하는 이 질병은 주로 어린이와 청소년에게서 발생하며 일반적으로 예후가 좋다.[24] 조직이 침투하는 엽상적 패턴의 경우는 종종 나태한 질병과 절제에 따른 뛰어난 예후가 있어 항암치료가 필요하지 않을 수 있다. 반면에 순수하게 확산된 조직 침투 패턴을 가진 경우는 종종 화학요법을 필요로 한다.[12]

고유한 임상 문제가 있는 DLCL

1차중간대 B세포림프종
주요기사 : 1차중간대 B세포림프종

일차적대세포림프종(PMBL)은 일차적중간세포(사이미)대형 B세포 림프종이라고도 하며, 침투하는 신가소성 B세포가 흉선과 중간 림프절의 경혈성/섬유조직에 일반적으로 위치하는 DLBCL이다. 이 질병은 전체 DLBCL 환자의 6~10%를 차지하며, 환자의 80%에 초기 질환이 나타나며, 전체 생존율은 75~85%[12]의 5년이다.

1차 피하 확산대 B세포 림프종, 다리형
주요기사 : 1차피피질 확산대 B세포 림프종, 다리형

1차 피하 확산 대형 B세포 림프종, 다리형(PCDLBCL-LT)은 면역성 및/또는 구심성 B세포의 확산 패턴이 다리의 진피 및/또는 피하조직에 주로 침투하는 DLBCL이다. 이 병의 5년 전체 생존율은 50~60%[12]이다.

중추신경계의 큰 B세포 림프종 1차 확산
주요기사 : 1차 중추신경계 림프종

중추신경계의 1차 확산대 B세포 림프종(DLBCL-CNS, 1차 중추신경계 림프종이라고도 함)은 중추신경계의 1차 확산대세포 림프종(PCNSL)으로, 신소성 B세포의 확산패턴이 뇌, 척수, 렙토밍 또는 눈에 침투하는 DLBCL이다.[24] 이 질병은 보통 뇌의 초자연적 영역에 대한 선호를 가진 단일 병변으로 나타나지만, 15~25%의 경우 눈, 7~42%의 경우 뇌척수, 1%의 경우 척수를 포함할 수 있다. 그 질병은 5년 전체 생존율이 30%에 달한다.[12]

만성 염증과 관련된 큰 B세포 림프종 확산
주요기사 : 만성염증과 관련된 큰 B세포 림프종 확산
주요 기사: 피브린 관련 확산대 B세포 림프종

만성염증 관련 대형 B세포 림프종(DLBCL-CI)은 만성염증 이력이 길고 지속된 사람에게서 발생하는 엡스타인-바르 바이러스 관련 림프종 질환이다. 그 질병의 병변은 폐의 흉막과 인근 조직에 침투하는 크고 성숙한 B세포로 이루어져 있다. 폐결핵으로 진행된 폐결핵(즉 흉강내 고름)을 치료하기 위해 기흉(즉, 쓰러지기 위해 흉강으로 공기를 주입하여 "폐를" 쉬게 하는 치료법)을 받은 환자에게서 대부분의 사례가 발생했다. Fibrin-associated large B-cell lymphoma (FA-DLBCL), often considered a sub-type of DLBCL-CI, is an infiltration of large neoplastic B-cells and fibrin affix to a prosthesis (e.g., cardiac valve, orthopaedic device) or accumulate within a hydrocele, pseudocyst, cardiac myxoma, or chronic subdural hematoma. 이러한 병변의 B세포는 종종 엡스타인-바르 바이러스에 감염되지만 항상 감염되지는 않는다.[12] DLBCL-CI occurring in cases of pleural empyema (sometimes termed pyothorax-associated lymphoma, i.e. PAL) is an aggressive lymphoma with a five-year overall survival rate of 20–35%; FA-DLBCL, when involving the heart (e.g. occurring on myxommas or prosthetic valves) or vasculature structures (e.g. on thrombus-laden vascular grafts), may involve li심각한 심혈관 합병증, 특히 뇌졸중. 그러나 이러한 합병증 외에 DLCL-CI는 대개 매우 유리한 결과를 가지고 있다.[24]

림프포마토이드과립증
주요 기사: 림프포마토이드과립증

림프종 그래눌로마토시스(LYG)는 엡스타인-바르 바이러스 센터에 의해 감염되어 미세조직을 파괴하는 면역독성이나 호지킨병 같은 특징을 가진 크고 비정형 B세포가 있는 DLBCL이다. 림프절 과립증은 거의 항상 폐를 포함하지만 동시에 뇌, 말초신경계, 피부, 신장, 간, 위장 및/또는 상부 호흡기를 포함할 수 있다; LYG는 위스코트 알드리히 증후군이나 HIV에 걸린 사람 또는 화학요법이나 장기이식 때문에 면역억제인 사람에게서 발병률이 증가한다.해독[12] 이 병의 예후는 매우 다양하다. 저급 질환을 앓고 있는 환자들은 주의 깊게 기다리는 것 외에는 어떤 치료도 필요로 하지 않는 경우가 많고, 고급 질환을 앓고 있는 환자들은 대개 화학요법을 필요로 한다.[49]

일차유출림프종
주요기사 : 1차유출림프종

1차유출 림프종(PEL)은 면역세포, 플라스마블라스틱 또는 리드-스테인버그 세포를 닮은 신소성 B세포가 폐, 심장, 복부 장기를 둘러싸고 있는 흉막, 심막 또는 복막으로 각각 침투하는 DLBCL이다. 이러한 침투는 이러한 막에 의해 둘러싸인 충치로 액체가 스며들게 한다. 즉 흉막유출, 심낭유출, 복부 승천으로 이어진다. PEL의 일부 사례에는 위장관과 림프절도 포함된다. 이 질병은 주로 면역억제나 에이즈[12] 양성반응이 있는 사람들에게서 발생하며 카포시의 육종 관련 헤르페스 바이러스에 주로 감염된다.[13] PEL은 전체 1년 생존율이 30%[13]에 이르는 공격적인 질병이다.

바이러스 기반 DLBCL

Epstein-Barr 바이러스 양성 확산 B세포 림프종, 달리 명시되지 않음
주요 기사: 엡스타인-바르 바이러스 관련 림프구균 질환 § 엡스타인-바르 바이러스 양성 확산 B세포 림프종, 달리 명시되지 않음

엡스타인–바르 바이러스 양성 확산 대형 B세포 림프종(EBV+ DLBCL, NOS)은 엡스타인-바르 바이러스에 감염된 신소성 B세포가 DLBCL의 다른 하위유형에 맞지 않는 질환을 일으키는 B세포 림프종이다. EBV+ DLBCL에서는 거의 독점적으로 리드-스턴버그와 유사한 세포와[24] 혼합된 작은 신소성형 B세포, 다른 림프구 활자체, 혈장세포, 히스토리세포 및 상피세포가 림프절을 침투시킨다.[11] 이 질환을 앓고 있는 노인환자는 평균 생존기간이 2년 이하인 반면, 젊은 환자는 80% 이상 장기치료 관련 전입이 있다.[24]

HHV8 양성 확산 대형 B세포 림프종, NOS
주요 기사: HHV8 양성 확산 대형 B세포 림프종
주요 기사: HHV-8 관련 MCD

HHV8-positive diffuse large B-cell lymphoma, NOS (HHV8+ DLBCL, NOS; also termed HHV8-positive diffuse large B-cell lymphoma [HHV8+ DLBCL]) is a DLBCL in which Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-infected, medium- to large-size neoplastic B-cells that resemble lymphocytes or immunoblasts infiltrate lymph nodes (~80% of cases) and, when dissemina테드(사례의 20%)와 간, 비장. 이 침투는 보통 관련 조직의 정상적인 구조를 방해한다. HHV8+ DLBCL은 HIV에 감염된 개인에서 50%까지 발병하며, 다원성 캐슬먼 질환을 가진 개인에서는 드물게 혈장 세포 변종, 드물게 카포시 육종을 가진 개인에서는 발병한다. HHV8+ DLBCL은 일반적으로 공격적인 코스를 취하며 예후가 좋지 않다.[12]

관련 장애

헬리코박터균 관련 대형 B세포 림프종

주요 기사: 헬리코박터 파일로리 § 확산 대형 B세포 림프종

DLBCL의 드문 사례는 신소성 B세포에 있는 헬리코박터균의 존재와 관련이 있다.[7] 헬리코박터 파일로리 관련 대형 확산성 B세포 림프종(H. pylori+ DLBCL)의 이력이 DLBCL의 전형이지만, 때로는 맨틀세포 림프종의 진행으로 위에만 국한되기도 하며 대부분의 DLBCL 사례에 비해 공격성이 떨어지고 항생제 및 양성자 억제 펌프로 구성된 약물에 반응할 수 있다.오스는 박테리아를 죽이려고 했다.[50][23] 아마도 이러한 질병의 특징 때문에 H. Pylori+ DLBCL은 2016년 세계보건기구(WHO)에서 DLBCL로 분류되지 않았다.[23]

최근 연구에 따르면 국부적이고 초기 단계인 H. 필로리+ DLBCL은 위장에 제한될 때 2개 이상의 항생제에 양성자 펌프 억제제로 구성된 H. 필로리 박멸 프로토콜로 성공적으로 치료된다고 한다.[51][50][52][23] 그러나 이러한 연구는 또한 이러한 H. 필로리 퇴치 방법 중 하나로 치료된 환자를 주의 깊게 따라야 한다는 데 동의한다. 즉, 이러한 요법은 반응하지 않거나 악화되는 요법은 화학요법 요법(예: R-CHOP) 및/또는 복잡한 부피가 큰 질병, 수술 및/또는 국소방사선 치료법으로 전환해야 한다.[50][23]

엡스타인-바르 바이러스 양성 점막 궤양

주요 기사: 구강 궤양
주요 기사: 엡스타인-바르 바이러스 관련 림프구균 질환 § 엡스타인-바르 바이러스 양성 점피성 궤양

엡스타인-바르 바이러스 양성 점막 궤양(EBVMCU)은 처음에 엡스타인-바르 바이러스에 감염된 B세포가 증식하여 면역억제 대상자의 점막과 피부에 궤양을 일으키는 림프역 장애로 설명되었다. 그것의 병변은 전통적인 조직병리학적 기준에 의해 병변이 DLBCL의 한 형태임을 나타내는 엡스타인-바르 바이러스 양성, 가변 크기의 비정형 B세포로 구성되어 있다. 이러한 병변들은 항암 치료 없이 자연적으로 퇴행하기 때문에, 현재 EBVMCU는 사이비 악성 질환으로 간주되고 있다.[53] 질병을 증명하지만 면역 억제를 위한 다른 원인이 없는 노인들은 궤양이 악화되면서 재발과 재발을 하지만 자연적으로 퇴행하는 과정을 보일 수 있다.[54] 지속적이고/또는 심각한 증상인 경우 리툭시맙에 대한 반응이 우수했다.[55] 면역억제요법의 결과로 이러한 궤양을 개발하는 개인은 일반적으로 면역억제요법에 사용된 약물의 복용량이 감소된 후에 완화된다. 이 환자들의 대부분은 재발하지 않는다.[54]

참고 항목

큰 B세포 림프종 확산과 같은 생식 중심 B세포

참조

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