인간 상호작용

Human interactome

인간 상호작용은 인간 세포에서 일어나는 단백질-단백질 상호작용(상호작용)의 집합이다.[1][2]참조 게놈, 특히 인간 게놈 프로젝트는 인간 유전학, 분자 생물학, 임상 의학에 혁명을 일으켰다.게놈 전반에 걸친 연관성 연구 결과는 대부분의 멘델리아 장애와 유전자의 연관성을 이끌어 냈으며,[3] 14만 개 이상의 세균선 돌연변이가 적어도 한 가지 유전 질환과 연관되어 있었다.[4]그러나 이러한 연구에 내재된 것이 인간 질병에 대한 포괄적인 이해보다는 임상적 결과에 대한 강조라는 것이 명백해졌다. 실제로 지금까지 GWAS의 가장 중요한 기여는 직접적인 단일 돌연변이 장애의 "저행열매"로 제한되어 유전성 항문에 대한 시스템 생물학적 접근법을 촉진했다.ysis.[5][6] 유전자형과 표현형(유형의 변화가 세포와 인체의 질병이나 정상적인 기능에 어떤 영향을 미치는지)의 연관성은 특히 다유전자 복합적 특성과 암의 맥락에서 잘 드러나지 않는다.[7]유전자형 변화에 기능적 맥락을 부여하기 위해, 최근의 많은 연구 노력은 인간의 세포와 유전적 구성요소의 상호작용에 의해 형성된 네트워크의 지도화뿐만 아니라, 이러한 네트워크가 유전적, 체질적 질병에 의해 어떻게 변화되는지에 헌신하고 있다.

배경

다양한 배열이나 모델 유기체의 게놈의 염기서열 분석으로, 유전자의 수가 상대적 유기체의 복잡성에 대한 인간의 인식과 상관관계가 없다는 것이 명백해졌다 – 인간 프로테오메에는 옥수수와 같은 일부 종보다 작은 20,000여 개의 유전자가 들어 있다.[8]인간의 상호작용 수를 계산하기 위한 통계적 접근방식은 약 650,000의 추정치를 제시하는데, 이는 드로소필라보다 1배, C보다 3배 큰 규모다. 엘레건.[2]2008년,<겨우로서, 인간의 단백질 중 예상 상호 작용의 0.3%identified,[9] 왔다 최근 몇년간 발견에서 210000는 독특한 인간의 긍정적인 protein–protein 상호 작용에 비록 지루하고 지수 성장 2015,[10]의 –는 현재bioGRID 데이터베이스 literature-curated 약 750명의 000이 분류되고 있다.PPI의 항의라도r 30개의 모델 유기체 중 300,000개가 인간의 물리적 또는 유전적 단백질-유전 상호작용을 검증 또는 예측하며, 2013년에 비해 50% 증가했다.[11]인간의 interactome 네트워크에 현재 이용 가능한 정보 중literature-curated interactions,[12]해 experiments,[10]또는 잠재적인 상호 작용interactome 데이터에서 예측되에서, 계통 발생적 프로파일링(진화적 유사성), 이는 통계적인 네트워크나 text/literature 미니 inference,[13]을 통하에서 유래한다.쇼핑 방법이다.[14]

단백질-단백질 상호작용은 네트워크의 원료일 뿐이다.유용한 상호작용 데이터베이스를 형성하고 통합 네트워크를 만들기 위해 단백질-단백질 상호작용과 결합할 수 있는 다른 유형의 데이터에는 유전자 발현 및 공동표현, 단백질의 세포 공동 국소화(현미경 기반), 유전자 정보, 대사 및 신호 전달 경로 등이 포함된다.[15]인간 단백질 상호작용체를 푸는 최종 목표는 궁극적으로 질병의 메커니즘을 이해하고 이전에 알려지지 않았던 질병 유전자를 밝혀내는 것이다.교호작용 횟수가 많은 단백질(외부 가장자리)이 질병과 상관관계가 있는 모듈의 허브일 가능성이 현저히 높은 것으로 조사되었는데,[10][16] 아마도 교호작용이 많은 단백질이 더 많은 생물학적 기능에 관여하기 때문일 것이다.질병의 변화를 인간 상호작용에 매핑함으로써, 우리는 질병의 경로와 생물학적 과정에 대해 훨씬 더 잘 이해할 수 있다.[17]

인간 상호작용에 대해 연구하는 것

단백질 대사망에 대한 분석은 1940년대로 거슬러 올라가지만, 1990년대 후반과 2000년대 초반에 이르러서야 유전적 연관성의 기능적 맥락과 네트워크를 예측하는 계산적 데이터 중심의 유전체 분석이 본격적으로 나타났다.[8]그 이후로, 많은 모델 유기체의 상호작용체, 특히 사카로마이오스 세레비시아 인터랙텀과[18] 드로소필라 인터랙텀이 잘 특징지어졌다고 여겨진다.[19]

단백질-단백질 상호작용을 발견하기 위한 높은 처리량 실험 접근방식은 일반적으로 2-하이브리드 선별 접근법 또는 탠덤 친화도 정화에 이어 질량 분광 분석을 수행한다.[12]실험과 문헌 큐레이션에서 얻은 정보는 DIP,[20] BioGRID와 같은 단백질 상호작용의 데이터베이스로 정리된다.[11]보다 최근의 노력인 GUID-KB는 대부분의 현재 PPI 데이터베이스를 통합하려고 하지만, 체계적으로 잘못된 상호작용을 필터링하는 것은 물론 문헌 큐레이션된 데이터 집합에 내재된 사회학적 샘플링 편향을 수정하려고 시도한다.[10]

더 작은 인간 상호작용 네트워크는 신경퇴행성 장애,[21] 자폐증과 다른 정신질환,[22] 그리고 암을 포함한 많은 다양한 장애의 중요한 동인들의 특정한 맥락에서 설명되어 왔다.암 유전자 네트워크는 특히 잘 연구되어 왔는데, 부분적으로는 암 게놈 아틀라스(TCGA)와 같은 대규모 게놈 이니셔티브 때문이다.[23]에게 암의 대부분의 일반적인 유형(예를 들어, 유방 암 잘 연구되어 왔다)[25][24]은 돌연변이의 풍경intra-tumoural 이질성을 포함한 부분과 많은 연구들 또한 적극적인 운전자 유전자와 수동적인 승객 돌연변이 사이에 암 상호 작용 netwo의 맥락 속에서 차이 조사했습니다 지도화 되었다rks.[16]

대규모 통합 인간 상호작용 지도에 대한 첫 번째 시도는 2005년경에 일어났다.Stetzl 등.[26]효모 2 하이브리드 시스템에 4500 baits와 5600 prey의 단백질 행렬을 사용하여 상호작용체를 조각하였고, Rual et al.은 공선성 정화 및 다른 생물학적 속성과의 상관관계로 검증된 유사한 효모 2 하이브리드 연구를 수행하여 질병 관련 단백질 100개와의 300개 이상의 연결을 밝혀냈다.[12]이러한 선구적인 노력 이후, 수백 개의 유사한 연구가 수행되었다.UniHI와[27] 같은 컴파일된 데이터베이스는 단일 엔트리를 위한 플랫폼을 제공한다.Futschik [28]외 연구진은 8개의 상호작용 지도에 대한 메타 분석을 수행했고, 총 57,000개의 상호작용 단백질 중, 서로 다른 데이터베이스 사이에 (통계적으로 유의한) 작은 중복이 있다는 것을 발견했는데, 이는 상당한 선택과 검출 편향을 나타낸다.

2010년에는 가장 인기 있는 데이터베이스에서 약 130,000개의 쌍방향 상호작용이 설명되었지만, 많은 것들이 하나의 출처만으로 검증되었다.[15]높은 처리량 방법이 빠르게 발전함에 따라 데이터셋은 여전히 높은 비율의 잘못된 긍정과 낮은 상호작용의 적용 범위에 시달리고 있다.Tyagi 등은 검증을 위한 구조적 복잡성과 바인딩 인터페이스를 통합하기 위한 새로운 프레임워크를 설명했다.[29]이는 PPI 검증을 위한 훨씬 더 큰 노력의 일환이었다. 상호작용 네트워크는 일반적으로 "고신뢰성"으로 간주되기 전에 코엑스프레션 프로파일, 단백질 구조 정보, 유전자 온톨로지 용어, 위상학적 고려사항 및 콜로컬라이제이션의[26][30] 조합을 사용하여 더욱 검증된다.

최근의 자원 논문 (2014년 11월)은 인간 상호작용에 대한 보다 포괄적인 단백질 수준 지도를 제공하려고 시도한다.그것은 인간 상호작용체에서 미지의 광대한 영역을 발견했고, 다양한 방법을 사용하여 13,000개 단백질 제품의 쌍방향 조합을 모두 조사하여 교호작용에 대한 상호 작용 편향을 교정하는 새로운 상호작용체 지도를 구축했다. 여기에는 이스트 2 혼성 및 공선정화를 사용하여 캐나다의 연구실들 간에 대규모 협력 노력이 포함된다.그리고 미국.그러나 이는 여전히 높은 신뢰도의 약 30,000개의 기대 상호작용에 대한 확인을 나타낸다.많은 사람들의 공동의 노력에도 불구하고, 인간 상호작용은 여전히 매우 진행 중인 작업이다.[17][30]

참고 항목

참조

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