카이토세팔린

Kaitocephalin
카이토세팔린
Kaitocephalin.svg
이름
선호 IUPAC 이름
(2R,5R)-2-[(1S,2R)-2-Amino-1,3-dihydroxy-3-oxopropyl]-5-[(2S)-2-(3,5-dichloro-4-hydroxybenzamido)-3-hydroxy-3-oxopropyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C18H21Cl2N3O9/c19-8-3-6(4-9(20)12(8)24)14(26)22-10(15(27)28)5-7-1-2-18(23-7,17(31)32)13(25)11(21)16(29)30/h3-4,7,10-11,13,23-25H,1-2,5,21H2,(H,22,26)(H,27,28)(H,29,30)(H,31,32)/t7-,10+,11-,13+,18-/m1/s1
    키: AJQRDRRDRIPQOAJCM-BWOKQULHSA-N
  • O=C(O)[C@H](N)[C@H](O)[C@]2(=O)O)N[C@H](C[C@H](NC(=O)c1cc(Cl)c(Cl)c(Cl)c1)C(=O)O)CC2
특성.
C18H21CL2N3O9
어금질량 494.28 g·1998−1
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
Infobox 참조 자료

카이토세팔린은 비선택적 이온성 글루탐산 수용체 길항제로서 신경전달물질 글루탐산염의 작용을 차단한다는 뜻이다. 곰팡이 유피엔실리움 셰아리에서 생산된다. 비록 유사한 분자가 합성적으로 생성되었지만, 카이토세팔린은 자연적으로 발생하는 글루타민 수용체 길항제 중 유일하게 알려져 있다.[1][2] 카이토세팔린이 뇌와 중추신경계를 보호할 수 있다는 일부 증거가 있어 신경보호성이 있다고 한다. 카이토세팔린은 글루탐산염으로 뉴런을 과부하시켜 세포사망을 일으키는 메커니즘인 흥분독성을 억제하여 뉴런을 보호한다.[3] 이 때문에 마약 개발의 잠재적 비계로서도 관심이 쏠린다. 카이토세팔린에 기반한 약은 알츠하이머, 근위축성 측경화증(ALS), 뇌졸중을 포함한 신경학적 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.[4]

합성

카이토세팔린은 원래 1997년에 페니실린을 생산하는 것과 같은 속종의 곰팡이인 [5]유피니실륨 셰아리로부터 격리되었다.[6] 그것의 절대적인 구성은 2001년에 결정되었다. 이용할 수 있는 카이토세팔린의 소량 때문에, 그것의 절대적 구조는 화학적 분해로 결정되지 않았다. 대신 카이토세팔린 유도체에 대해 NMR 분광법을 실시했다. 그것의 절대적 구성을 결정하는 데 사용된 다른 방법으로는 모셔의 방법과 NOESY가 있다.[7]

자연적으로 소량의 카이토세팔린만 생산돼 합성의 매력적인 대상이 되고 있다.[8] 현재까지 7개 연구그룹에서 9개의 합성이 보고됐다. 첫 번째 합성은 2001년에 도쿄 대학의 한 팀에 의해 수행되었다.[9] 또 카이토세팔린에 대한 구조활동관계(SAR) 연구도 3회 수행했다.[10] 새로운 반응 메커니즘은 2001년 원래의 합성을 포함하여 적어도 두 개의 합성에 사용되어 왔다. 이 합성의 핵심 단계는 아연을 수용액에 넣고 소음을 받는 니트로네와 알킬 할로겐의 반응이었다. 이 반응으로 C-C 본드의 입체적 형성이 가능해져 제품의 절대 구성이 정확하다는 것을 확인할 수 있었다.

또 다른 새로운 반응은 2007년 어바인 캘리포니아 대학의 한 그룹에 의해 발견되었다. 카이토세팔린의 피롤리딘 코어를 형성하기 위해 입체적인 사이클링 반응이 발견되었다. 이 반응을 겪는 반물질과 동기 이소머의 혼합물은 사용되는 초기 비율에 상관없이 트랜스 제품을 선호할 것이다. 이를 통해 원하는 입체화학물질을 얻기 위해 추가로 치랄 시약이 필요 없게 된다. 이 사이클링을 위한 메커니즘은 아직 이해되지 않았다. 합성의 어려움으로는 대체 피롤리딘 코어의 형성, C2와 C9 아미노산의 통합, C3와 C4 스테레오센터의 형성이 있다.

작용기전

카이토세팔린은 글루탐산염 수용체를 억제하는 작용을 한다. 글루탐산염은 척추동물 신경계에서 가장 풍부한 신경전달물질로 학습, 기억력, 신경성 재생에 관여한다.[11] 흥분성 신경전달물질이기 때문에 글루탐산물을 수용체에 결합하면 시냅스 후막을 통한 이온 흐름이 증가한다. 과잉 글루탐산염은 흥분독성이라는 현상을 통해 세포사망과 신경학적 손상을 초래할 수 있다. 흥분독성은 칼슘 이온 유입이 양성 피드백 루프를 생성하여 세포막의 파괴와 세포사멸로 이어질 때 발생한다. 이 과정은 허혈성 폭포의 일부로서, 낮은 혈액 공급 (허혈성)이 세포 사망으로 이어지는 일련의 사건들을 야기할 때; 이것은 뇌졸중이 뇌 손상을 일으키는 메커니즘이다. 높은 수준의 글루탐산염은 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질에서 관찰된 신경 변질과도 연관되어 있다.[12]

글루탐산염 수용체는 메타보틱스 또는 이온성 중 하나로 분류된다. 이온성 수용체는 더 나아가 NMDA, AMPA, 카이네이트 수용체로 나뉜다.[13] 카이토세팔린은 NMDA 수용체에 대한 친화력이 더 강하지만 NMDA 수용체와 AMPA 수용체 모두의 강력한 경쟁적 대항제다. 카이토세팔린의 NMDA 수용체 IC는50 약 75nM이고, AMPA 수용체 IC는50 200~600nM이다.[14] 또한 약 100μM의 IC를50 가진 카인산 수용체에 대한 약한 억제제다. 허혈성 캐스케이드는 NMDA 수용체와 AMPA 수용체들의 과대 자극이 수반되기 때문에 카이토세팔린은 이 과정을 억제하여 신경보호성을 부여할 수 있을 것이다. 이를 통해 알츠하이머병, ALS, 파킨슨병, 간질, 뇌졸중 등 신경학적 질환에 대한 치료법을 개발할 수 있는 매력적인 출발점이 되고 있다.[15]

참고 항목

참조

  1. ^ 리시 G. 바스와니와 A. Richard Chamberlin, "---- 카이토세팔린 총합성", J. Org. 화학. 73(2008): 1661-1681
  2. ^ 아흐메드 H. 아흐메드 외 연구진, "카이토세팔린의 구조 (S)-α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이소사졸레프로피온산(AMPA)/글루타마테 수용체, 글루아2" J. 비올 화학. 287 (2012): 41007-41013
  3. ^ 요코 야스노 외, (7S)-카이토세팔린은 NMDA 수용체 선택적 리간드로, org. 바이오몰. 화학. 14(2016년): 1206-1210
  4. ^ Philip Garner 등, "카이토세팔린의 간결한 [C+NC+CC] 커플링 가능 합성," Chem. 코뮈니케 50(2014년): 4908-49
  5. ^ 이원철·이주학연·성호강 "---카이토세팔린 총합성", 켐. 코뮌 49(2013년): 5231-5233
  6. ^ 아멜리아 C. 스톨크와 데 B. 스콧, 페르수니아 4 (1967년) : 391-405
  7. ^ 고바야시 히로유키 외, "신기 글루탐산 수용체 길항제 카이토세팔린의 절대적인 구성", 테트라헤드론 레터 42(2001): 4021-4023
  8. ^ 다카하시 게이스케 외, "Rh-Catalized C-H Ammination 기반 카이토세팔린(---Kaitocerphalin)의 총합성", 조직. 상트 14(2012): 1644-1647
  9. ^ 와타나베 히데노리 외, 「구조 개정에 근거한 카이토세팔린 최초의 합성」, 테트라헤드론 레터 43(2002년): 861-864.
  10. ^ 요코 야스노 외, 바이오오르크의 「카이토세팔린 C9 포지션에서의 구조-활동 관계 연구」. 의학. 화학. 상트 26 (2016): 3543-3546
  11. ^ 가와사키 마사노리 외, 「(--- 카이토세팔린의 총합성」, 유기 문자 7(2005) : 4165-4167
  12. ^ Michal Schwartz 외 연구진, "내부 적에 대한 보호 자가 면역성: 글루타민산 독성 퇴치", 신경과학 26 (2003): 297-302
  13. ^ 신야 가즈오 "특정 분자 표적에 기초한 특성 선별에 의해 발견된 항균 물질과 신경 보호 물질" 바이오시 바이오테크놀. 생화학. 69(2005년): 867-872
  14. ^ Agenor Limon 등, ACS Chem, "제노푸스 난모세포에서 발현된 글루탐산염 수용체의 카이토세팔린 길항작용" 노이로시 1호(2010): 175-181
  15. ^ 리시 G. Vaswani 외 연구진, "---카이토세팔린(---kaitocerphalin)"의 구조에 기초한 iGluR 리간드용 비계의 설계, 합성 및 생물학적 평가. 의학. 화학. 상트 19(2009년): 132-135