4-클로로키누레나인

4-Chlorokynurenine
4-클로로키누레나인
4-Chlorokynurenine.svg
4-Chlorokynurenineballstick.jpg
임상자료
기타 이름4-Cl-KYN; AV-101; 3-(4-Cloroantranthiloyl)-DL-alanine
경로:
행정		입으로
ATC 코드
  • 없음
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성39~84%(로드); ≥ 31%(강조)[citation needed]
제거 반감기2~3시간[citation needed]
식별자
  • (2S)-2-아미노-4-(2-아미노-4-클로로페닐)-4-옥소부타노산
CAS 번호
펍켐 CID
켐스파이더
유니
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C10H11CLN2O3
어금질량242.66 g·migration−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(C[C@H](N)C(=O)O)c1cc(Cl)cc1N
  • InChi=1S/C10H11ClN2O3/c11-5-1-2-6(7(12)3-5)9(14)4-8(14)10(15)16/h1-3,4,12-13H2,(H,15,16)/t8-/m0/s1
  • 키:HQLHzNDJQSRKDT-QMMGPOBSA-N

L-4-클로로키누레나인 (4-Cl-KYN, 개발 코드명 AV-101)은 NMDA 수용체 길항제인 7-클로로키누레닉산의 구강 활성 소분자 프로드러제이다. 그것은 잠재적인 급속 작용 항우울제로 조사되었다.

AV-101은 메릴랜드 대학에서 발견되었고 생물학적 활동은 메릴랜드 대학에서 탐구되었다. 2003년 비스타젠이 인수한 아르테미스 신경과학에서 초기 개발을 했다. 임상 2상은 위약보다 치료 내성 우울증을 완화시키는 효과를 보여주지 못했다.[1]

약리학

활성화된 NMDAR의 스타일화된 묘사. 글루타민산염은 글루타민산염 결합 부위에 있고 글리신은 글리신 결합 부위에 있다.[2] 4-클로로키누레나인은 글리신 결합 부위에서 NMDAR을 억제한다.

4-클로로키누레나인은 대형 중성 아미노산 트랜스포터 1을 통해 혈액-뇌장벽을 관통한다.[3] 중추신경계에서는 아스트로시테스(Astrocytes)에서 키누레9아미노트란스페라아제에 의해 7-클로로키누레닉산으로 전환된다.[4]

그것의 치료 잠재력의 대부분은 NMDA 수용체의 글리신 공동유형자 부지를 억제하는 7-클로로키누레닉산을 통해 발생하는 것으로 생각된다.[4]

또 다른 대사물인 4-클로로-3-히드록시-안트라닐산은 효소 3-히드록산트란은 산화효소를 억제해 신경퇴행성 질환에 대한 추가 실험 근거를 제공한다.[4]

화학

4-클로로키누레나인은 7-클로로키누레닉산(7-Cl-KYNA)의 프로드러그로, 다시 L-키누레나인의 할로겐화 파생상품이다.[4]

역사

아르테미스 뉴로사이언스는 로버트 슈워츠 메릴랜드대 교수가 마리온 머렐 다우(아벤티스를 경유해 사노피의 일부가 된 것)의 과학자들과 공동으로 수행한 연구를 개발하기 위해 결성됐으며, 이 연구에는 AV-101이 포함됐다.[5][6][7]

비스타젠은 2003년 아르테미스를 인수하면서 AV-101을 인수했다.[8]

비스타젠은 2013년 신경성 통증에 AV-101을 사용한 혐의로 FDA에 조사 신약 신청을 했다.[4]

2013년 우울증 임상시험에서 다른 NMDA 수용체 길항제로는 라니케민, 에스케타민, 라파스티넬 등이 있었으며 라니케민이 가장 발달했다.[9]

리서치

2013년까지 AV-101은 두 번의 임상 실험을 성공적으로 거쳤다.[4] 2016년에는 치료 저항성 주요 우울증에서 AV-101을 평가하기 위한 임상 2상이 시작되었다.[10] 그 실험은 AV-101과 위약 사이의 치료 효과에서 아무런 차이를 발견하지 못했다.[1][11]

동물 모델에 대한 임상 전 연구는 신경성 통증을 치료하는 데 효능을 제시했다.[12] AV-101은 헌팅턴병 동물[4] 모델에서 효능을 보였으며 설치류 우울증의 행동 모델에서 케타민과 유사한 빠른 작용 항우울제 효과를 보였다.[10]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Park, Lawrence T.; Kadriu, Bashkim; Gould, Todd D.; Zanos, Panos; Greenstein, Deanna; Evans, Jennifer W.; Yuan, Peixiong; Farmer, Cristan A.; Oppenheimer, Mark; George, Jomy M.; Adeojo, Lilian W. (2020-07-29). "A Randomized Trial of the N-Methyl-d-Aspartate Receptor Glycine Site Antagonist Prodrug 4-Chlorokynurenine in Treatment-Resistant Depression". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 23 (7): 417–425. doi:10.1093/ijnp/pyaa025. ISSN 1469-5111. PMC 7387765. PMID 32236521.
  2. ^ Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H, Kuhse J (1997). "Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit". Neuron. 18 (3): 493–503. doi:10.1016/S0896-6273(00)81249-0. PMID 9115742.
  3. ^ Smith, Quentin R.; Lockman, Paul R. (2011). "11. Prodrug Approaches for Central Nervous System Delivery". In Mannhold, R; Kubinyi, H; Folkers, G (eds.). Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties Volume 47 of Methods and Principles in Medicinal Chemistry. John Wiley & Sons. p. 259. ISBN 9783527633180.
  4. ^ a b c d e f g Vécsei, L; Szalárdy, L; Fülöp, F; Toldi, J (January 2013). "Kynurenines in the CNS: recent advances and new questions". Nature Reviews. Drug Discovery. 12 (1): 64–82. doi:10.1038/nrd3793. PMID 23237916. S2CID 31914015.
  5. ^ "School of Medicine Professor Wins University System of Maryland (USM) Board of Regents Award". University of Maryland. April 6, 2007. Archived from the original on January 13, 2017. Retrieved January 12, 2017.
  6. ^ "Press Release: VistaGen Therapeutics Acquires Artemis Neuroscience, Inc. - Enters Late-Stage Preclinical Development Program for Lead Epilepsy Drug Candidate -". PR Newswire. November 19, 2003.
  7. ^ "VistaGen Therapeutics, Inc. 8-K Exhibit 10-26". SEC Edgar. May 16, 2011. SEC Edgar의 8-K 인덱스 페이지를 참조하십시오.
  8. ^ "VistaGen acquires Artemis Neuroscience". San Francisco Business Times. November 19, 2003.
  9. ^ Flight, Monica Hoyos (29 November 2013). "Trial watch: Phase II boost for glutamate-targeted antidepressants". Nature Reviews Drug Discovery. 12 (12): 897. doi:10.1038/nrd4178. PMID 24287771. S2CID 33113283.
  10. ^ a b Gerhard, DM; Wohleb, ES; Duman, RS (March 2016). "Emerging treatment mechanisms for depression: focus on glutamate and synaptic plasticity". Drug Discovery Today. 21 (3): 454–64. doi:10.1016/j.drudis.2016.01.016. PMC 4803609. PMID 26854424.
  11. ^ Hashimoto, Kenji (2019). "Rapid‐acting antidepressant ketamine, its metabolites and other candidates: A historical overview and future perspective". Psychiatry and Clinical Neurosciences. 73 (10): 613–627. doi:10.1111/pcn.12902. ISSN 1323-1316. PMC 6851782. PMID 31215725.
  12. ^ Yaksh, Tony L.; Schwarcz, Robert; Snodgrass, H. Ralph (October 2017). "Characterization of the Effects of L-4-Chlorokynurenine on Nociception in Rodents". The Journal of Pain. 18 (10): 1184–1196. doi:10.1016/j.jpain.2017.03.014. ISSN 1526-5900. PMID 28428091.

외부 링크