에톡사드롤

Etoxadrol
에톡사드롤
Etoxadrol.svg
임상 데이터
ATC 코드
  • 없음.
법적 상태
법적 상태
  • 일반: 리걸
식별자
  • (2S)-2-[(2S,4S)-2-에틸-2-페닐-1, 3-다이옥솔란-4-일)피페리딘
CAS 번호
PubChem CID
켐스파이더
유니
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C16H23NO2
몰 질량261.140 g/140−1
3D 모델(JSmol)
  • CC[C@]1(C2=CC=CC=C2)OC[C@H]([C@H]3)NCC3) O1
  • InChI=1S/C16H23NO2/c1-2-16(13-8-4-3-5-9-13)18-12-15(19-16)14-10-6-7-17-14/h3-5,8-8,14-15,17H,2,10-2,12H
  • 키: INOYCBNLWYEPSB-XHSDSOJGSA-N 확인.Y
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에톡사드롤(CL-1848C)은 NMDA 길항제이며 동물에서 [1][2]PCP와 유사한 효과를 내는 것으로 밝혀진 해리성 마취제이다.에톡사드롤은 다른 관련 약물인 덱스옥사드롤과 함께 인체용 진통제로 개발됐지만 악몽과 [3][4][5]환각 등 부작용이 보고되면서 1970년대 후반 개발이 중단됐다.

화학 구조

펜시클리딘(PCP), 케타민, 에톡사드롤 및 덱삭사드롤은 모두 NMDA 수용체의 PCP 부위에 결합하는 페닐기와 아미노기를 포함하고 있습니다.테노시클리딘은 대신 페닐 고리와 함께 생체 이성질인 티오펜 고리를 포함한다.

페니시클리딘(PCP), 테노시클리딘(TCP), 에톡사드롤 및 그 전구물질인 덱스옥사드롤은 관련된 화학구조를 [6]가지고 있다.이 약들은 모두 마취와 진통 특성을 가진 해리성 환각제로 작용하며, 신경계에 비슷하게 작용합니다.

약역학

에톡사드롤은 비경쟁적 NMDA 수용체 [7]길항제이다.NMDA 수용체 상의 PCP 결합 부위에 높은 친화력으로 결합한다(Ki = 107nM, 방사성 라벨 TCP의 [1][3]변위에 의해 결정된다).일반적으로 불활성화된 NMDA 수용체는 채널 내에 마그네슘(Mg2+) 블록을 보유하여 양이온의 [8]통과를 차단한다.

에톡사드롤의 부재(왼쪽) 또는 존재(오른쪽) 시 NMDA 수용체 작용.

신경전달물질 글루탐산이 NMDA 수용체에 결합하고 시냅스 후 세포막이 탈분극되면(시냅스 후 세포가 활성화됨으로부터) NMDA 수용체 채널의 마그네슘 블록이 치환된다.칼슘(Ca2+)과 나트륨(Na+)은 열린 채널을 통해 세포로 유입될 수 있으며, 칼륨+(K)은 세포 밖으로 배출될 수 있습니다.에톡사드롤은 이온 채널의 마그네슘 블록 바로 위에 위치한 PCP 부위에 결합함으로써 NMDA 수용체를 길항시킨다.마그네슘 블록이 변위된 경우 에톡사드롤은 NMDA 수용체 채널을 차단하여 양이온이 채널로 들어오거나 나가는 것을 방지합니다.이 작용 메커니즘은 PCP, TCP, 케타민 및 덱스옥사드롤에도 적용됩니다.

로 구속력이 있는 연구 etoxadrol(TCP바인딩으로 etoxadrol의 부재에 radiolabeled TCP의 변위 사실을 보여 줌으로써 발견되 Etoxadrol 바인딩,:기성용=1920x10−9 M, Bmax=136pmol/mg 단백질, TCPetoxadrol의 존재에 바인딩:기성용=21.7x10−9 M, Bmax).66 pmol/mg은 NMDA수용체에 다른 사이트의 바인딩 친화력에 영향을 주지 않는다. 단백질).[9]

마취 및 진통 효과에도 불구하고 에톡사드롤은 벤조디아제핀,[9] 무스카린성 아세틸콜린 또는 뮤오피오이드 수용체와 상호작용하지 않습니다.그러나 에톡사드롤은 도파민 보상 경로에서 작용하여 강화 [6]특성을 설명할 수 있다.

약동학

에톡사드롤은 정맥주사 투여 후 90초 후에 효과가 나타나며 마취 효과는 보통 30분에서 [5][10]1시간 동안 지속된다.에톡사드롤은 정맥에 투여되기 때문에 생물학적 가용 선량은 투여 선량과 항상 동일하다.에톡사드롤의 진통 효과는 환자가 [11]의식을 회복한 후에도 최대 2시간 이상 지속될 수 있다.

에톡사드롤은 친유성이며 혈액-뇌 장벽을 쉽게 넘을 수 있다.에톡사드롤은 친유성 구조 때문에 지방 조직과 장기(예: 간)에 의해 흡수될 수 있다.에톡사드롤은 또한 호흡기와 [10]심혈관계에도 작용합니다.

치료

에톡사드롤은 수술을 위해 특히 오랜 시간 마취가 필요한 환자를 위한 마취제로 사용되었습니다.마취제로서 에톡사드롤은 케타민보다는 강력하지만 PCP보다는 [11]약하다.

에톡사드롤은 또한 강력한 진통제이다.에톡사드롤을 투여받은 환자들은 종종 마취에서 깨어났을 때 통증을 느낀다고 보고했지만,[5] 그것은 그들을 괴롭히지는 않았다.수술 후 진통제는 수술 중인 환자에게 에톡사드롤을 투여한 후 거의 필요하지 않습니다.

에톡사드롤(케타민, 덱스옥사드롤 및 기타 PCP 유사 약물과 함께)은 항경련제로, 일반적으로 [12]발작을 유발하는 펜티렌테트라졸(PTZ)을 투여하는 생쥐에서 강장 발작을 예방한다.

부작용

케타민처럼 에톡사드롤은 심박수와 호흡수를 [10]증가시킨다.에톡사드롤은 [5]구토를 일으킬 수도 있다.충분히 높은 용량에서 에톡사드롤은 또한 경련이나 오른쪽 [13]반사의 상실과 같은 근육 시스템에 영향을 미친다.에톡사드롤을 과도하게 투여하면 호흡기에 치명적일 수 있습니다.극도의 에톡사드롤 용량(> 20mg/kg)을 투여받은 원숭이는 명백한 호흡부전으로 사망했다.

에톡사드롤은 기분 좋은 꿈부터 무서운 꿈,[11] 혐오스러운 꿈까지 다양한 꿈을 꾼다.에톡사드롤을 투여받은 환자의 약 절반이 즐거운 꿈을 꾼다고 답했고, 25%는 불쾌한 꿈을 꾼다고 답했으며, 나머지 25%는 전혀 꿈을 꾸지 않았다.그러한 꿈은 종종 "떠다니는" "퍼피한" "이 세상 밖으로"로 묘사되었다.꿈과 환각은 18시간에서 24시간 동안 지속될 수 있다.드문 경우지만, 에톡사드롤은 이 회복 [5]기간 동안 정신병 활동을 유도할 수 있다.

뇌에서 에톡사드롤은 세로토닌의 합성을 조절 속도의 50-60%로 늦추고 정맥 투여 [5]후 4-6시간 후 정상 속도의 최대 200%까지 도파민 합성 속도를 높인다.

다른 많은 약물(예: 코카인)과 마찬가지로 에톡사드롤은 강화 특성을 보이는 것으로 밝혀졌다.원숭이는 레버 누름 [6]패러다임에서 에톡사드롤, 덱스옥사드롤 또는 PCP를 자가 투여합니다.

레퍼런스

  1. ^ a b Thurkauf A, Zenk PC, Balster RL, May EL, George C, Carroll FI, et al. (December 1988). "Synthesis, absolute configuration, and molecular modeling study of etoxadrol, a potent phencyclidine-like agonist". Journal of Medicinal Chemistry. 31 (12): 2257–63. doi:10.1021/jm00120a004. PMID 2903930.
  2. ^ Thurkauf A, Mattson MV, Richardson S, Mirsadeghi S, Ornstein PL, Harrison EA, et al. (April 1992). "Analogues of the dioxolanes dexoxadrol and etoxadrol as potential phencyclidine-like agents. Synthesis and structure-activity relationships". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (8): 1323–9. doi:10.1021/jm00086a001. PMID 1349351.
  3. ^ a b Sax M, Wünsch B (2006). "Relationships between the structure of dexoxadrol and etoxadrol analogues and their NMDA receptor affinity". Current Topics in Medicinal Chemistry. 6 (7): 723–32. doi:10.2174/156802606776894483. PMID 16719812.
  4. ^ Aepkers M, Wünsch B (December 2005). "Structure-affinity relationship studies of non-competitive NMDA receptor antagonists derived from dexoxadrol and etoxadrol". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 13 (24): 6836–49. doi:10.1016/j.bmc.2005.07.030. PMID 16169732.
  5. ^ a b c d e f Frederickson EL, Longnecker DE, Allen GW (May–Jun 1976). "Clinical investigation of a new intravenous anesthetic--etoxadrol hydrochloride (CL-1848; U-37862A)". Anesthesia and Analgesia. 55 (3): 335–9. doi:10.1213/00000539-197605000-00010. PMID 5921. S2CID 45801472.
  6. ^ a b c Brady KT, Woolverton WL, Balster RL (January 1982). "Discriminative stimulus and reinforcing properties of etoxadrol and dexoxadrol in monkeys". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 220 (1): 56–62. PMID 6118431.
  7. ^ Domino EF (January 1992). "Chemical dissociation of human awareness: focus on non-competitive NMDA receptor antagonists" (PDF). Journal of Psychopharmacology. 6 (3): 418–24. doi:10.1177/026988119200600312. hdl:2027.42/68872. PMID 22291389. S2CID 17738916.
  8. ^ Paradiso MF, Bear BW, Connors MA (2007). Neuroscience : exploring the brain (3rd ed.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 154–155. ISBN 978-0781760034.
  9. ^ a b Thurkauf A, Mattson MV, Huguenin PN, Rice KC, Jacobson AE (October 1988). "Etoxadrol-meta-isothiocyanate: a potent, enantioselective, electrophilic affinity ligand for the phencyclidine-binding site". FEBS Letters. 238 (2): 369–74. doi:10.1016/0014-5793(88)80514-3. PMID 2901991. S2CID 22308090.
  10. ^ a b c Traber DL, Priano LL, Wilson RD (November 1970). "Effects of CL 1848C, a new dissociative anesthetic, on the canine cardiovascular and respiratory systems". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 175 (2): 395–403. PMID 5481707.
  11. ^ a b c Wilson RD, Traber DL, Barratt E, Creson DL, Schmitt RC, Allen CR (Mar–Apr 1970). "Evaluation of CL-1848C: a new dissociative anesthetic in normal human volunteers". Anesthesia and Analgesia. 49 (2): 236–41. doi:10.1213/00000539-197003000-00011. PMID 4931158. S2CID 33036876.
  12. ^ Hayes BA, Balster RL (October 1985). "Anticonvulsant properties of phencyclidine-like drugs in mice". European Journal of Pharmacology. 117 (1): 121–5. doi:10.1016/0014-2999(85)90480-7. PMID 4085541.
  13. ^ Hidalgo J, Dileo RM, Rikimaru MT, Guzman RJ, Thompson CR (Mar–Apr 1971). "Etoxadrol (CL-1848C) a new dissociative anesthetic: studies in primates and other species". Anesthesia and Analgesia. 50 (2): 231–9. doi:10.1213/00000539-197103000-00016. PMID 4994714. S2CID 29976263.