N-메틸아데노신6

N6-Methyladenosine
N-메틸아데노신6
N6-Methyladenosine.svg
이름
IUPAC 이름
N-메틸아데노신
선호 IUPAC 이름
(2R,3S,4R,5R)-2-(히드록시메틸)-5-[6-(메틸아미노)-9H-푸린-9-yl]옥솔레인-2,3-다이올
기타 이름
m6A
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐스파이더
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C11H15N5O4/c1-12-9-6-10(14-3-13-9)16(4-15-6)11-8(19)7(18)5(2-17)20-11/h3-5,7-8,11,17-19H,2H2,1H3,(H,12,13,14)/t5-,7-,8-,11-/m1/s1
    키: VQAYFKKC NORTUNDERZKM-IOSLPCCCSA-N
  • n2c1c(nc1NC)n(c2)[C@@H]3O[C@H]([C@H](O)[C@H]3O)CO
특성.
C11H15N5O4
어금질량 281.272 g·190−1
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
Infobox 참조 자료

N-메틸아데노신6(mA6)은 원래 1970년대에 식별되어 부분적으로 특징지어졌으며,[1][2][3][4] mRNA와 DNA의 풍부한 변형이다.[5]그것은 일부 바이러스에서 발견되며 [4][3]포유류,[2][1][6][7] 곤충,[8] 식물[9][10][11], 효모를 포함한 대부분의 진핵생물에서 발견된다.[12][13]또한 Xist와 같은 몇 개의 긴 비코딩 RNA뿐만 아니라 tRNA, rRNA, snRNA에서도 발견된다.[14][15]

아데노신의 메틸화는 METTL3를 SAM-binding 서브유닛으로 함유한 대형6 mA 메틸트랜스퍼레이제 콤플렉스에 의해 지시된다.[16]시험관으로, 이 메틸기 전달 효소 복잡한 우선적으로 RNA올리고 핵산염 GGACU[17]고 비슷한 선호도 포함하는 vivo에 라우스 육종 바이러스 게놈 RNA[18]에 매핑 된 m6A 사이트와 소 프롤락틴에서 파악된 mRNA.[19]최근 연구 결과에 따르m의m6A 메틸기 전달 효소 단지의 다른 핵심 부품 생산해 와methylatesammals, inclu딩 METTL14,[20][21] Wilms 종양 1 관련 단백질(WTAP),[20][22] KIAA1429 및 METTL5.[24]2010년 mRNA에서 mA가6 동적이고 가역적이라는 추측에 이어 2011년[26] 첫 mA6 데메틸아제, 지방질량, 비만 관련 단백질(FTO)이 발견되면서 이 가설을 확인시켜 mA6 연구에 대한 관심이 활성화됐다.[25]두 번째 mA6 데메틸아제 알크B 호몰로지 5(ALKBH5)도 나중에 발견되었다.[27]

mA의6 생물학적 기능은 RNA의 메틸화 아데노신을 구체적으로 인식하는 RNA 결합 단백질 그룹을 통해 매개된다.이 결합 단백질은 mA6 리더라고 불린다.YT521-B 호몰로지(YTH) 단백질 영역 제품군(YTDF1, YTHDF2, YTHDF3, YTHDC1)은 직접 mA6 판독기로 특징지어졌으며, 보존된 mA-binding6 포켓을 가지고 있다.[15][28][29][30][31]인슐린과 같은 성장 인자-2 mRNA 결합 단백질 1, 2, 3(IGF2BP1–3)은 m6A 독자의 새로운 등급으로 보고된다.[32]IGF2BP는 K 호몰로지(KH) 도메인을 사용하여 m6A 함유 RNA를 선택적으로 인식하고 이들의 번역과 안정성을 촉진한다.[32]이러한 mA6 리더는 mA6 메틸트랜스퍼레이즈(작성자) 및 데메틸아제(지우기자)와 함께 RNA에 대한6 mA의 분포를 결정하는 mA6 규제의 복잡한 메커니즘을 확립하는 한편, 독자는 mA에6 의존하는 기능을 조정한다.mA는6 mA6 스위치라는 구조적 스위치도 중재하는 것으로 나타났다.[33]

종 분포

효모

출아 효모(Sacharomyces 세레비시아)에서, METTL3, IME4의 동족체 질소와 발효성의 탄소원 기아에 대응하여 이배체 세포에만 있으며 mRNA메틸화고 정확한 감수 분열과 포자 형성의 개시에 필요합니다 유도된다.IME1과 IME2의[12][13]mRNAs, 감수 분열의 주요 초 규제 당국, 필로폰 환각 상태에 공격 목표가 된다고 알려져 있다.Ilation, IME4 자체의 성적증명서와 같이.[13]

식물

식물에서, mA의6 대부분은 폴리(A) 꼬리가 시작되기 전에 150개의 뉴클레오티드 내에서 발견된다.[34]

MTA의 돌연변이, METTL3의 아라비도피스 탈리아나 호몰로뉴는 구상 단계에서 배아를 체포하게 된다.성숙한 식물에서 mA6 수치가 90% 이상 감소하면 성장 패턴이 급격히 변화하고 꽃무늬가 있는 가정형편이 이상해진다.[34]

포유류

인간과 생쥐 RNA에서의 mA6 매핑은 [G/A/U][G]m의6 일치된 순서를 가진 7,000개 이상의 인간 유전자의 대본에서 18,000개 이상의 mA 사이트를 확인했다6.AC[U]A/C][14][15][35]는 이전에 식별된 모티브와 일치한다.많은 mRNAs에서 개별 m6A 사이트의 국산화 고도로 mouse,[14][15]과transcriptome-wide 인간의 분석 사이에 비슷한 것은 m6A 높은 진화의 보존 및 지역에서 발견되는 것을 나타낸다.[14]m6A 긴 내부 구조 부위 안에 우선적으로 3'UTRs, 정지 codons에 안에 첨가되어 있다. 3'UTRs 또한 관련된 기지 내에 m6A 발견된다.h 마이크로RNA 바인딩 사이트의 존재; 3' UTR 내에 mA6 사이트를 포함하는 mRNA의 약 2/3은 최소 1개의 마이크로RNA 바인딩 사이트를 가지고 있다.[14]모든 mA6 염기서열 데이터를 통합함으로써 RMBase라는 새로운 데이터베이스가 RNA의 N6-메틸아데노신(mA6)에 해당하는 인간과 마우스 게놈에서 약 20만 개의 부지를 식별해 제공했다.[35]

m6A-CLIP/IP(간편 m6A-CLIP)에 의한 정확한 m6A 매핑을 통해 대부분의 m6A가 생쥐와 인간의 여러 조직/배양 세포에서 mRNA의 마지막 exon에 위치하고 있으며,[36] 정지 코돈 주변의 m6A 농축은 m6A가 진정으로 농축된 마지막 exon의 시작 부분에 많은 정지 코돈들이 위치한 우연의 일치라고 밝혔다.[36]last exon(>=70%)에 m6A의 주요 존재는 3'의 가능성을 허용한다.대체 폴리아데닐화를 포함한 UTR 규정.[36]m6A-CLIP와 엄격한 세포분열 생화학이 결합된 연구는 m6A mRNA 수정은 초기 mRNA에 축적되며 스플라이싱에 필요하지 않지만 세포질 전환은 명시해야 한다는 것을 보여준다.[37][38]

mA는6 발달 과정 전반과 세포 자극에 반응하여 동적 규제에 취약하다.생쥐 뇌 RNA에서 mA를6 분석한 결과 배아 발달 시 mA6 수치가 낮고 성인기에 따라 급격히 증가하는 것으로 나타났다.[14]또한 mA6 메틸전달효소를 침묵시키면 유전자 발현과 대체 RNA 스플라이싱 패턴에 유의하게 영향을 미쳐 p53(TP53) 신호 경로 및 사멸의 변조를 초래한다.[15]

mA는6 또한 RNA의 안정성 조절에 관여하는 인간 세포의 R-루프의 RNA 성분에서도 발견된다.DNA 하이브리드.[39]

생리적 과정에 대한 mA6 메틸화의 중요성이 최근에 입증되었다.세포 메틸화의 약리학적 억제를 통한 mA6 메틸화 억제 또는 mA6 메틸화효소 메틸화효소 메틸화3의 siRNA 매개 음소거에 의한 mA 메틸화 억제는 순환기간의 연장으로 이어졌다.이와는 대조적으로, 메틀3의 과도한 압박은 더 짧은 기간으로 이어졌다.약 24시간 동안 진동하도록 엄격하게 조절된 전사 피드백 루프로 구성된 포유류 순환 시계는 따라서 클럭 유전자 대본 내에 mA6 부위가 존재하기 때문에 mA 의존적6 RNA 처리의 섭동에 매우 민감하다.[40][41]전지구적 메틸화 억제가 쥐세포에서 순환기에 미치는 영향은 박테리아 메틸대사의 효소의 엑토픽 발현으로 막을 수 있다.이 박테리아성 단백질을 발현하는 생쥐 세포는 메틸 대사의 약리학적 억제에 내성이 있어 mRNA mA6 메틸화나 단백질 메틸화의 감소를 보이지 않았다.[42]

임상적 유의성

따라서 다양한 생리학적 과정에서 mA의6 다용도 기능을 고려할 때 mA와6 수많은 인간 질병 사이의 연관성을 찾는 것은 놀라운 일이 아니다. mA의6 동일인자의 돌연변이 또는 단일 뉴클레오티드 다형성(SNPs)에서 유래된 것이 많다.mA와6 수많은 암 유형의 연관성은 위암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 신장암, 중피종, 육종, 백혈병을 포함하는 보고서에 나타나 있다.[43][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53][54]mA가6 암세포 증식에 미치는 영향은 더 많은 데이터가 등장함에 따라 훨씬 더 심오할 수 있다.METTL3의 고갈과는 동안 ALKBH5 저산소증으로의 활성화 줄기 세포 농축 암을 유발하는 것으로 나타났다 암 cells,[55][56]의 침입성을 줄이암 세포의 세포를 유발한다고 알려져 있다.에너지 신진대사와 비만으로 해외 훈련 장교는 키 조절 유전자[57]m6A은 에너지 항상성과 비만의 규정에, 나타내고 있다.FTO의 SNPs는 인간의 체질량지수와 비만과 당뇨병의 발생과 관련이 있는 것으로 나타났다.[58][59][60][61][62]FTO가 아디포시 전 분화에 미치는 영향이 제시됐다.[63][64][65]mA와6 신경장애의 연관성도 연구됐다.예를 들어, 신경퇴행성 질환은 FTO에 의존하고 키 신호 대본에서 정확한 mA6 메틸레이션에 의존하는 것으로 보여져6 mA에 의해 영향을 받을 수 있다.[66]mA의6 잠재적 독자인 HNRNPA2B1의 돌연변이는 신경분열을 일으키는 것으로 알려져 왔다.[67]mA6 리더의 새로운 클래스인 IGF2BP1–3은 인공적인 기능을 가지고 있다.IGF2BP1–3 녹다운 또는 녹아웃은 인간 암세포 라인에서 MYC 단백질 표현, 세포 증식 및 군집 형성을 감소시켰다.[32]m6A 메틸전달효소 복합체의 일원인 ZC3H13은 쓰러졌을 때 대장암 세포의 성장을 현저하게 억제했다.[68]

게다가, mA는6 바이러스 감염에 영향을 미치는 것으로 보고되었다.SimianVirus40시 미안 바이러스 40, 아데노 바이러스, herpes 바이러스, 라우스 육종 바이러스, 인플루엔자 바이러스를 포함한 많은 RNA바이러스 바이러스 게놈 RNA.[69]이 넘어서더 최근의 연구에 내부m6A 메틸화 반응을 포함한다고 알려져 해 온m6A 감독 당국 감염의 효율성과 같은 RNA바이러스의 복제 지배하는 인체 면역 결핍 바이러스(HIV), h. 밝혔다epatitis C 바이러스(HCV), 지카 바이러스([70][71][72][73][74]ZIKV).이러한 결과는 mA와6 그 인지적 요인이 바이러스 수명주기 및 호스트-바이러스 상호작용을 규제하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.

참조

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