전사 규제

Transcriptional regulation
전사 규정 용어집
• 전사 조절 – 예를 들어 DNA에 RNA 중합효소 결합을 돕거나 저해함으로써 유전자 전사 속도를 조절한다.
• 전사 – RNA 중합효소에 의해 DNA 템플릿에서 RNA를 만드는 과정
• 전사인자 – 단백질과 같은 특정 생화학 반응 또는 신체 과정의 원인에 기여하는 물질
• 프로모터 – 특정 유전자의 전사를 시작하는 DNA 영역
• 시그마 인자 – RNA 중합효소와 복합하여 배열특이성을 코드하는 특수 박테리아 공동 인자
• 공동활성화제 – 유전자 전사 속도를 높이기 위해 전사 인자와 함께 작동하는 단백질
• 코어프레서 – 유전자 전사의 속도를 감소시키기 위해 전사 인자와 함께 작동하는 단백질
편집하다

분자생물학과 유전학에서 전사조절은 세포가 DNA에서 RNA로 변환하는 것을 조절하는 수단이다.단일 유전자는 전사되는 RNA의 복제 수를 변경하는 것에서부터 유전자가 전사되는 시기에 대한 시간적 제어까지 다양한 방법으로 조절될 수 있다.이 제어는 세포나 유기체가 다양한 세포내 및 세포외 신호에 반응하여 반응을 일으킬 수 있도록 한다.이것의 몇 가지 예로는 식품원의 변화에 적응하기 위해 효소를 코드하는 mRNA의 생산, 세포 주기 특이 활동에 관여하는 유전자 생성물, 진화 발달 생물학에서 연구한 다세포 진핵생물에서의 세포 분화에 책임이 있는 유전자 생성물 등이 있다.

전사의 조절은 모든 생물에서 필수적인 과정이다.그것은 다양한 메커니즘을 통해 생성되는 RNA의 양을 미세하게 조정하기 위해 함께 작동하는 전사 인자와 다른 단백질에 의해 조정됩니다.박테리아와 진핵생물은 전사에 대한 제어를 달성하기 위한 매우 다른 전략을 가지고 있지만, 몇몇 중요한 특징들은 둘 사이에 보존되어 있다.가장 중요한 것은 조합 제어의 개념인데, 이것은 어떤 유전자가 전사를 제어하는 인자의 특정한 조합에 의해 제어될 가능성이 높다는 것입니다.가설적인 예에서, A와 B 인자는 A와 C 인자의 조합으로부터 다른 유전자 세트를 조절할 수 있다.이러한 조합적 특성은 두 개 이상의 단백질 복합체로 확장되며, 게놈의 매우 작은 부분집합(10% 미만)이 전체 세포의 전사 프로그램을 제어할 수 있게 한다.

세균내

말토스 오퍼론은 [1]전사에 대한 긍정적인 제어의 한 예이다.말토스가 대장균에 존재하지 않으면 말토오스 유전자의 전사가 일어나지 않으며 말토오스 활성제 단백질에 결합할 말토오스도 없다.이것은 활성제 단백질이 유전자의 활성제 결합 부위에 결합하는 것을 방지하고, 이는 RNA 중합효소가 말토스 프로모터에 결합하는 것을 방지한다.문자 변환은 [1]행해지지 않습니다.

진핵생물에서는 전사조절의 [2]범위와 복잡성이 더 크지만, 전사에 대한 초기 이해의 대부분은 박테리아로부터 왔다.세균 전사는 세 가지 주요 배열 요소에 의해 제어됩니다.

  • 촉진제는 RNA 중합효소 및 다른 단백질과 결합할 수 있는 DNA의 요소들로 유전자의 바로 상류에 전사가 성공적으로 시작됩니다.
  • 조작자는 DNA의 스트레치에 결합하고 유전자의 전사를 억제하는 억제단백질을 인식한다.
  • DNA에 결합하고 더 높은 수준의 [3]전사를 유발하는 양성 제어 요소.

이러한 전사 조절 수단은 진핵생물에도 존재하지만, 전사 경관은 관련된 단백질의 수뿐만 아니라 인트론의 존재와 히스톤으로의 DNA의 패키징에 의해서도 훨씬 더 복잡하다.

기본 박테리아 유전자의 전사는 촉진제의 강도와 활성제 또는 억제제의 존재에 따라 달라집니다.다른 조절 요소가 없는 경우 RNA 중합효소에 대한 프로모터의 배열 기반 친화력은 달라지며, 이는 다른 양의 전사물을 생성하게 된다.서로 다른 프로모터 배열에 대한 RNA 중합효소의 가변 친화력은 전사 시작 부위의 업스트림 컨센서스 배열의 영역과 관련이 있다.컨센서스 배열에 일치하는 프로모터의 뉴클레오티드가 많을수록 RNA 중합효소에 대한 프로모터의 친화력이 [4]더 강할 수 있다.

맥아당이 대장균에 존재할 때 맥아당 활성제 단백질(#1)과 결합하고, 맥아당 활성제 단백질이 활성화제 결합 부위(#2)에 결합하는 것을 촉진한다.이를 통해 RNA 중합효소가 말 프로모터에 결합할 수 있습니다(#3).malE, malF, malG의 유전자 전사한 다음(#4) 했는데 활성화 단백질과 RNA중합 효소 maltose-binding 원형질막 주위 단백질을 응원하고 세포막을 가로질러 운송 maltose는 데 도움이 되는 DNA.[1]malE하고 아래로 움직인다. 진행된다.했는데 운송 시스템permease 단백질을 보충하기 위해[5]malF하고, 전지 membra을 가로질러 maltose translocate 도움을 준다.ne.[6] malG는 운반 시스템 단백질을 암호화하고 세포막을 가로질러 [7]맥아당 전이를 돕는다.

다른 규제 요소가 없는 경우, 박테리아 전사물의 기본 상태는 "on" 상태로 유지되며, 그 결과 전사물이 일정량 생성된다.이것은 단백질 억제제와 양성 조절 요소의 형태로 전사 조절이 전사를 증가시키거나 감소시킬 수 있다는 것을 의미한다.억제제는 RNA 중합효소의 결합을 방해하면서 프로모터 위치를 물리적으로 점유하는 경우가 많습니다.또는 리프레서와 중합효소는 전사를 위한 마이너스 가닥에 대한 접근을 위한 DNA의 개방을 막는 리프레서 간의 물리적 상호작용과 동시에 DNA에 결합할 수 있다.이러한 제어 전략은 기본 상태가 꺼지고 전사 시작에 필요한 보조 인자가 매우 유전자에 [8]의존하는 진핵생물 전사와는 다르다.

시그마 인자는 RNA 중합효소에 결합하고 전사 개시를 조정하는 특수 박테리아 단백질입니다.시그마 인자는 [9]배열 특이적 전사의 매개자로 작용하여 단일 시그마 인자가 스트레스 같은 외부 자극에 반응하여 세포가 발현하고자 하는 모든 하우스키핑 유전자의 전사에 사용될 수 있습니다.

개시 단계에서 전사를 조절하는 프로세스와 더불어 mRNA 합성은 전사 [10]신장률에 의해 제어된다.RNA 중합효소 일시정지는 자주 발생하고 NusG 및 NusA, 전사-번역 결합 및 mRNA 2차 구조와 [11][12]같은 전사 인자에 의해 조절됩니다.

진핵생물에서

진핵세포 생성의 추가 복잡성은 전사 조절의 복잡성을 증가시킨다.진핵생물은 3개의 RNA 중합효소, 즉 Pol I, Pol II, 그리고 Pol III를 가지고 있다.각 중합효소는 특정한 표적과 활성을 가지며 독립적인 메커니즘에 의해 조절된다.중합효소 활성을 제어할 수 있는 많은 추가 메커니즘이 있습니다.이러한 메커니즘은 일반적으로 다음 3가지 주요 영역으로 분류할 수 있습니다.

  • 유전자에 대한 중합효소 접근을 제어한다.이것은 아마도 세 가지 제어 메커니즘 중 가장 광범위할 것이다.이것은 히스톤 리모델링 효소, 전사 인자, 증강제 및 억제제, 그리고 많은 다른 복합체의 기능을 포함한다.
  • RNA 전사물의 생산적인 신장.일단 중합효소가 프로모터에 결합되면, 그것은 프로모터 복합체를 벗어나 RNA 전사를 성공적으로 시작할 수 있도록 하기 위해 또 다른 일련의 인자를 필요로 합니다.
  • 중합효소의 종료.RNA 전사체의 운명을 좌우할 수 있는 종료 방법과 시기를 제어하는 것으로 밝혀진 여러 요인.

이 세 가지 시스템은 모두 세포로부터의 신호를 통합하고 그에 따라 전사 프로그램을 변경하기 위해 함께 작동합니다.

원핵생물 시스템에서 기초 전사 상태는 비제한적인 것으로 생각될 수 있는 반면, 진핵생물들은 RNA 전사를 생성하기 위해 다른 인자의 모집을 필요로 하는 제한적인 기초 상태를 가지고 있다.이러한 차이는 주로 DNA를 히스톤 주위에 감아 고차 구조를 형성함으로써 진핵생물 게놈의 압축에 기인한다.이 결합은 핵의 다른 인자의 도움 없이는 유전자 프로모터에 접근할 수 없게 만들며, 따라서 염색질 구조는 조절의 일반적인 부위가 된다.원핵 생물의 시그마 인자와 유사하게, 일반 전사 인자(GTF)는 진핵 생물의 모든 전사 사건에 필요한 인자의 집합이다.이러한 인자는 결합 상호작용을 안정화하고 RNA 중합효소가 템플릿에 접근할 수 있도록 DNA 나선을 개방하는 역할을 하지만, 일반적으로 다른 프로모터 [13]부위에 대한 특이성이 부족하다.유전자 조절의 대부분은 일반적인 전사기계 및/또는 중합효소의 결합을 촉진하거나 저해하는 전사인자를 통해 발생한다.이는 핵심 프로모터 요소와의 긴밀한 상호작용 또는 장거리 강화 요소를 통해 달성될 수 있습니다.

일단 중합효소가 DNA 템플릿에 성공적으로 결합되면, 그것은 종종 안정적인 프로모터 복합체를 떠나 초기 RNA 가닥을 늘리기 위해 다른 단백질의 도움을 필요로 한다.이 과정은 프로모터 이스케이프라고 불리며, 조절 요소가 전사 과정을 가속화하거나 늦추는 역할을 할 수 있는 또 다른 단계입니다.마찬가지로 단백질 및 핵산 인자는 신장 복합체와 관련지어 중합효소가 DNA 템플릿을 따라 이동하는 속도를 조절할 수 있다.

염색질 상태에서

진핵생물에서 유전체 DNA는 핵에 들어갈 수 있도록 고도로 압축된다.이것은 DNA를 히스톤이라고 불리는 단백질 옥타머에 감음으로써 이루어지는데, 이것은 주어진 시간에 게놈의 일부분에 대한 물리적 접근성에 영향을 미친다.상당부분은 히스톤 수식을 통해 소음되므로 중합효소 또는 그 보조인자에 접근할 수 없다.가장 높은 수준의 전사 조절은 유전자를 노출하거나 분리하기 위해 히스톤의 재배열을 통해 일어난다. 왜냐하면 이러한 과정은 염색체의 전체 영역을 임프린팅에서 일어나는 것과 같이 접근할 수 없게 만드는 능력을 가지고 있기 때문이다.

히스톤 전위는 코어 히스톤의 꼬리에 대한 번역 후 수정에 의해 촉진된다.히스톤아세틸전달효소(HATs), 히스톤메틸전달효소(HMTs) 및 히스톤탈아세틸화효소(HDACs)와 같은 효소에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있다.이 효소들은 메틸기, 아세틸기, 인산염, 유비퀴틴과 같은 공유 변형을 추가하거나 제거할 수 있습니다.히스톤 수식은 염색질 및 세컨더리 프로모터 요소의 압축을 증가시키거나 히스톤 사이의 간격을 증가시켜 [14]열린 DNA에 전사 인자 또는 중합효소를 연관시킬 수 있는 다른 단백질을 모집하는 역할을 한다.예를 들어 폴리콤 복합체 PRC2에 의한 H3K27 트리메틸화는 염색체 압축 및 유전자 사일런싱을 [15]일으킨다.이러한 히스톤 변형은 세포에 의해 생성되거나 부모로부터 후생유전적인 방식으로 유전될 수 있다.

시토신 메틸화 수준에서

DNA 메틸화는 시토신에서 일어나는 DNA에 메틸기를 추가하는 것이다.이미지는 5개의 탄소에 시토신 단일 고리 염기와 메틸기가 첨가된 것을 보여줍니다.포유류에서, DNA 메틸화는 거의 전적으로 구아닌에 이은 시토신에서 일어난다.

프로모터의 약 60%에서 전사 조절은 CpG 디뉴클레오티드 내의 세포신 메틸화에 의해 제어된다(여기서 5' 시토신은 3' 구아닌 또는 CpG 부위).5-메틸시토신(5-mC)은 DNA 염기 시토신의 메틸화 형태이다(그림 참조).5-mC는 주로 CpG 부위에서 발견되는 후생유전자 마커이다.인간 [16]게놈에는 약 2800만 개의 CpG 디뉴클레오티드가 존재한다.포유류의 대부분의 조직에서는 평균적으로 CpG 세포질의 70~80%가 메틸화된다(5-메틸CpG 또는 5-mCpG [17]형성).5'시토신-구아닌 3' 배열 내의 메틸화 사이토신은 종종 CpG 섬이라고 불리는 그룹에서 발생한다.프로모터 배열의 약 60%가 CpG 섬을 가지며, 인핸서 배열의 약 6%만이 CpG [18]섬을 가진다.CpG 섬은 유전자 프로모터에서 CpG 섬이 메틸화되면 유전자 [19]전사를 줄이거나 억제할 수 있기 때문에 조절 순서를 구성합니다.

DNA 메틸화는 MeCP2, MBD1, MBD2와 같은 메틸결합 도메인(MBD) 단백질과의 상호작용을 통해 유전자 전사를 조절한다.이러한 MBD 단백질은 고도로 메틸화된 CpG [20]섬에 가장 강하게 결합한다.이러한 MBD 단백질은 메틸-CpG 결합 도메인과 전사 억제 [20]도메인을 모두 가지고 있다.이들은 메틸화 DNA에 결합하고 염색질 리모델링 및/또는 히스톤 수정 활성을 통해 단백질 복합체를 메틸화 CpG 섬으로 유도 또는 유도한다.MBD 단백질은 일반적으로 억제성 히스톤 마크의 도입을 촉매하거나 뉴클레오솜 리모델링 및 염색질 [20]재구성을 통해 전체적인 억제성 염색질 환경을 조성함으로써 국소 염색질을 억제한다.

전사인자는 유전자의 발현을 조절하기 위해 특정 DNA 배열에 결합하는 단백질이다.DNA의 전사 인자에 대한 결합 배열은 보통 10 또는 11 뉴클레오티드 길이입니다.2009년에 요약한 바와 같이, Vaquerizas 등은 인간 게놈에 약 1,400개의 다른 전사인자가 인간 단백질 코드 유전자의 [21]약 6%를 구성하는 유전자에 의해 코드된다고 밝혔다.신호 반응 유전자와 관련된 전사 인자 결합 부위(TFBS)의 약 94%가 촉진제에서 발생하는 반면, 그러한 TFBS의 약 6%만이 [22]촉진제에서 발생한다.

EGR1 단백질은 CpG섬의 메틸화 조절에 중요한 특정 전사 인자이다.EGR1 전사인자 결합부위는 인핸서 또는 프로모터 [23]배열에 자주 위치한다.포유류의 게놈에는 약 1만2000개의 EGR1 결합 부위가 있으며 EGR1 결합 부위의 절반가량은 프로모터에, 절반은 인핸서에 [23]있다.표적 DNA 결합 부위에 대한 EGR1의 결합은 DNA의 [23]시토신 메틸화에 둔감하다.

자극이 없는 세포에서는 소량의 EGR1 전사인자 단백질이 검출되지만, 자극 후 1시간 이내에 EGR1 유전자가 단백질로 변환되는 [24]것은 현저하게 증가한다.다양한 종류의 세포에서 EGR1 전사인자 단백질의 발현은 성장인자, 신경전달물질, 호르몬, 스트레스 및 [24]손상에 의해 자극될 수 있다.뇌에서 뉴런이 활성화되면 EGR1 단백질은 상향조절되고 뉴런에서 고도로 발현되는 기존 TET1 효소에 결합(재귀)한다.TET 효소는 5-메틸시토신의 탈메틸화를 촉매할 수 있다.EGR1 전사인자가 프로모터의 EGR1 결합 부위에 TET1 효소를 가져오면 TET 효소는 프로모터에서 메틸화된 CpG 섬을 탈메틸화할 수 있습니다.탈메틸화되면, 이러한 촉진제는 그들의 표적 유전자의 전사를 시작할 수 있다.TET1의 EGR1 모집을 통해 뉴런 활성화 후 촉진제의 [23]메틸화 조절 배열을 통해 뉴런 내 수백 개의 유전자가 차등 발현된다.

프로모터의 메틸화도 신호에 따라 변화한다.세 개의 포유동물 DNA 메틸전달효소(DNMT1, DNMT3A, DNMT3B)는 DNA의 세포신에 메틸기를 첨가하는 촉매 작용을 한다.DNMT1은 "유지" 메틸전달효소인 반면, DNMT3A 및 DNMT3B는 새로운 메틸화를 수행할 수 있다.또한 DNMT3A 유전자로부터 생성된 DNA 메틸전달효소 단백질 DNMT3A1과 DNMT3A2의 [25]두 가지 스플라이스 단백질 아이소폼이 있다.

스플라이스 아이소폼 DNMT3A2는 고전적인 즉시-초기 유전자의 산물처럼 행동하며, 예를 들어 신경 활성화 [26]후 견고하고 일시적으로 생성된다.여기서 DNA 메틸전달효소 아이소폼 DNMT3A2는 세포진에 메틸기를 결합하고 첨가한다.[27][28][29]

한편 신경활성화는 평가대상 [30]프로모터의 메틸화 감소를 수반하는 DNMT3A1의 분해를 일으킨다.

전사 인자 및 인핸서를 통해

전사 계수

전사인자는 주어진 유전자의 발현을 조절하기 위해 특정 DNA 배열에 결합하는 단백질이다.인간 게놈에는 약 1,400개의 전사인자가 있으며 그것들은 모든 인간 단백질 코드 [21]유전자의 약 6%를 구성한다.전사 인자의 힘은 하류 표적 유전자의 광범위한 레퍼토리를 활성화 및/또는 억제하는 능력에 있다.이러한 전사 인자가 조합적인 방식으로 작용한다는 사실은 유기체 게놈의 작은 부분 집합만이 전사 인자를 암호화한다는 것을 의미합니다.전사 인자는 다양한 메커니즘을 통해 기능합니다.하나의 메커니즘에서, CpG 메틸화는 대부분의 전사 인자의 DNA 결합에 영향을 미친다. 어떤 경우에는 부정적으로, 어떤 경우에는 긍정적으로.[31]또한, 그들은 종종 아세포 국소화 또는 활성과 같은 인자에 대한 무언가를 변화시키는 기능을 하는 신호 전달 경로의 끝에 있습니다.세포에 위치한 전사 인자에 대한 번역 후 수정은 그들이 대응하는 강화제와 상호작용할 수 있는 핵으로 전이되도록 할 수 있다.다른 전사인자는 이미 핵에 존재하며 파트너 전사인자와의 상호작용이 가능하도록 수정됩니다.전사 인자의 기능 상태를 조절하는 것으로 알려진 번역 후 변형으로는 인산화, 아세틸화, SMOylation 및 유비퀴틸화가 있다.전사 인자는 크게 활성화제와 억제제의 두 가지 범주로 나눌 수 있습니다.활성제는 인핸서 결합을 통해 전사의 핵심 기계와 직간접적으로 상호작용할 수 있는 반면, 억제제는 주로 인핸서 영역의 염색질 축합에 의해 전사 억제를 일으키는 공동 억제 복합체를 모집한다.또한 억제제가 유전자 발현을 억제하기 위해 결정된 활성제에 대한 알로스테릭 경쟁에 의해 기능할 수도 있다: 활성제와 억제제 모두에 대한 중복 DNA 결합 모티브는 결합 부위를 차지하도록 물리적 경쟁을 유도한다.억제제가 활성제보다 모티브에 대한 친화력이 높을 경우 억제제의 존재 하에서 전사가 효과적으로 차단된다.엄격한 규제 관리는 문자 변환 인자의 매우 동적인 성질에 의해 실현됩니다.여기서도, 전사인자가 액티브한지 아닌지를 제어하기 위한 다양한 메커니즘이 존재합니다.이러한 메커니즘에는 단백질의 국부화 제어 또는 단백질이 [32]DNA와 결합할 수 있는지 여부에 대한 제어가 포함됩니다.그 예로는 단백질 HSF1이 있는데, HSF1은 세포 내 Hsp70에 결합되어 있으며 열충격과 같은 세포 스트레스 시에만 핵으로 전이된다.따라서 세포가 스트레스를 [33]받지 않는 한 이 전사 인자의 제어 하에 있는 유전자는 전사되지 않은 채로 남아 있을 것이다.

인핸서

인핸서 또는 CIS 조절 모듈/요소(CRM/CRE)는 여러 활성제 및 억제제 결합 부위를 포함하는 비부호화 DNA 배열이다.인핸서의 길이는 200bp에서 1kb까지이며, 근위부, 프로모터에 대한 상류 5' 또는 인접 유전자의 인트론 내 또는 유전자 간 위치로부터 멀리 떨어진 유전자 간 영역에서의 원위부 또는 조절 유전자의 첫 번째 인트론 내에 있을 수 있다.활성증강제는 DNA 루핑을 통해 핵심 DNA 결합 모티브 프로모터 [34]특이성에 의존하여 프로모터와 접촉한다.프로모터-강화제 이분법은 프로모터로부터의 RNA Pol II 탈출을 촉발하는 전사 인자와 전사 코어 기계 사이의 기능적 상호작용의 기초를 제공한다.1:1의 인핸서-프로모터 비율이 있다고 생각할 수 있는 반면, 인간 게놈 연구는 활성 프로모터가 4-5개의 인핸서와 상호작용한다고 예측한다.비슷하게, 강화제는 연결 제한 없이 하나 이상의 유전자를 조절할 수 있고 더 먼 유전자를 조절하기 위해 이웃 유전자를 건너뛰는 것으로 알려져 있다.드물지만, 전사 조절은 프로모터가 상주하는 염색체와 다른 염색체에 위치한 요소를 포함할 수 있다.인접 유전자의 근위부 증강제나 촉진제는 보다 원위부 [35]요소를 모집하는 플랫폼 역할을 할 수 있다.

Enhancer 활성화 및 구현

포유류의 전사 조절 기능을 강화합니다.DNA의 활성증강제 조절배열은 염색체 루프를 형성함으로써 표적 유전자의 프로모터 DNA 조절배열과 상호작용할 수 있다.이것은 유전자의 전사 시작 부위에서 프로모터에 결합된 RNA 중합효소 II(RNAP II)에 의한 메신저 RNA(mRNA) 합성을 시작할 수 있다.루프는 인핸서에 고정된 하나의 구조 단백질과 프로모터에 고정된 하나의 구조 단백질에 의해 안정화되며 이러한 단백질은 결합되어 이합체(빨간 지그재그)를 형성한다.특정 조절 전사 인자는 인핸서의 DNA 배열 모티브에 결합합니다.일반적인 전사 인자는 프로모터에 결합합니다.전사인자가 신호에 의해 활성화되면(여기서는 인산화인자의 작은 붉은 별에 의해 인산화로 표시됨), 인핸서는 활성화되고 이제 표적 프로모터를 활성화할 수 있다.활성 증강제는 결합된 RNAP II에 의해 반대 방향으로 DNA의 각 가닥에 전사됩니다.중개자(상호작용 구조에서 약 26개의 단백질로 이루어진 복합체)는 촉진제 DNA 결합 전사인자로부터의 조절 신호를 프로모터에 전달한다.

포유동물에서 유전자의 상향조절된 발현은 유전자와 관련된 프로모터에 신호가 전달될 때 개시될 수 있다.유전자의 촉진제로부터 멀리 떨어진 DNA 영역에 위치한 시스 조절 DNA 배열은 유전자 발현에 매우 큰 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 시스 조절 [36]배열로 인해 일부 유전자는 발현을 최대 100배까지 증가시킨다.이러한 시스 조절 시퀀스에는 강화제, 소음기, 절연체 및 테더링 [37]요소가 포함됩니다.이러한 배열 구성 중 증강제 및 관련 전사인자 단백질은 유전자 [38]발현 조절에 주도적인 역할을 한다.

인핸서는 유전자 조절의 주요 요소인 게놈의 배열이다.인핸서는 세포에 특정한 유전자 발현 프로그램을 제어하는데, 대부분의 경우 그들의 [39]목표 유전자의 촉진자와 물리적으로 근접하기 위해 먼 거리를 순환합니다.뇌 피질 뉴런에 대한 연구에서 24,937개의 루프가 발견되어 [36]촉진제에게 증진제를 가져다 주었다.종종 목표 유전자와는 각각 수만 또는 수십만 개의 뉴클레오티드에 있는 여러 개의 증강제들은 그들의 표적 유전자 촉진제에 루프하고 공통 표적 [39]유전자의 발현을 조절하기 위해 서로 협력합니다.

이 섹션의 도식 그림은 표적 유전자의 프로모터와 물리적으로 근접하기 위해 루프 주변을 도는 인핸서를 보여준다.루프는 커넥터 단백질의 이합체(예: CTCF 또는 YY1)에 의해 안정화되며, 이합체의 한 부재는 인핸서의 결합 모티브에 고정되고 다른 부재는 프로모터의 결합 모티브에 고정됩니다([40]그림에서 빨간색 지그재그로 표시됨).(2018년에 램버트(알. 대략 1600건의 전사 요소들이 인간 cell[41]에 표시된)일반적으로 특정 모티브에 대한 enhancer[22]고 가까운 발기인에 DNA루프에 의해 이러한enhancer-bound 전사 요소들의 작은 조합으로 결합하는 여러 세포는 그 기능을 특정 전사 인자 단백질의 수준을 결정한다. 달하의표적 유전자의 설명.중개자(공활성제)(통상 상호작용 구조에서 약 26개의 단백질로 이루어진 복합체)는 촉진제 DNA 결합 전사인자로부터의 조절신호를 [42]프로모터에 결합하는 RNA 중합효소 II(RNAP II) 효소에 직접 전달한다.

활성 상태일 때 RNA 중합효소가 두 가지 다른 방향으로 작용하여 [43]그림에서와 같이 두 개의 eRNA를 생성하면서 일반적으로 양쪽 DNA 가닥에서 전사된다.불활성전사인자는 불활성전사인자에 의해 결합되어 있어도 된다.전사 인자의 인산화 작용은 이를 활성화하고 활성화된 전사 인자는 결합된 인핸서를 활성화시킬 수 있다(그림의 [44]인핸서에 결합된 전사 인자의 인산화 작용을 나타내는 작은 붉은 별 참조).활성증강제는 [45]프로모터를 활성화하여 표적 유전자에서 메신저 RNA의 전사를 시작하기 전에 RNA의 전사를 시작한다.

법령 준수 상황

전사 개시, 종료 및 조절은 촉진제, 인핸서, 전사인자 및 RNA 처리인자를 결합하여 유전자 [46]발현을 정확하게 조절하는 "DNA 루프"에 의해 매개된다.염색체 배치 포착(3C)과 보다 최근의 Hi-C 기술은 활성 염색질 영역이 전사 조절이 [47]강화된 핵 도메인 또는 신체에서 "압축"된다는 증거를 제공했다.게놈의 배치는 인핸서-프로모터 근접에 필수적이다.세포운명의 결정은 단기 또는 장거리 크로마틴 [48]재배치를 통해 전체 유전자 조절 네트워크를 모듈식으로 온/오프하기 위해 상간에서 고도로 동적인 게놈 재구성에 의해 매개된다.관련 연구는 메타조아 게놈이 코드화되지 않은 염기서열만을 포함하는 큰 게놈 영역 내에 분포하는 수백 개의 인핸서에 의해 조절되는 수십 개의 유전자를 포함하는 메가베이스의 긴 TAD라고 불리는 구조 및 기능 단위로 분할된다는 것을 보여준다.TAD의 기능은 서로 다른 TAD로 [49]확산되는 대신 하나의 큰 기능 영역 내에서 상호 작용하는 강화자와 프로모터를 다시 결합하는 것입니다.하지만, 쥐의 발달에 대한 연구는 두 개의 인접한 TAD가 같은 유전자 클러스터를 조절할 수 있다고 지적한다.사지 진화에 관한 가장 관련성이 높은 연구는 4족 게놈의 HoxD 유전자 클러스터 중 5'에 있는 TAD가 말단 사지 싹 배아에서 발현을 촉진해 손을 만드는 반면 3'쪽에 있는 TAD는 근위 사지 싹에서 발현해 [50]팔을 만드는 것으로 나타났다.그러나 TAD가 규제 상호작용을 강화하기 위한 적응 전략인지 아니면 이러한 동일한 상호작용에 대한 제약의 영향인지는 알려지지 않았다.TAD 경계는 종종 하우스키핑 유전자, tRNA, 다른 고도로 발현된 배열 및 짧은 인터스페드 엘리먼트(SINE)로 구성됩니다.이러한 유전자들은 어디에서나 발현될 수 있는 경계 위치를 이용할 수 있지만, TAD 가장자리 형성과 직접적으로 연관되지는 않습니다.TAD의 경계에서 식별된 특정 분자는 강화제 누출 발현을 차단할 뿐만 아니라 표적 프로모터에 대한 cis 조절 입력의 정확한 구획화를 보장하기 때문에 절연체 또는 구조 단백질이라고 불립니다.이러한 절연체는 CTCF와 TFIIIC와 같은 DNA 결합 단백질로 응집소 및 응축소와 같은 구조적 파트너를 모집하는 데 도움을 줍니다.구조단백질의 해당 결합부위에 대한 국재화와 결합은 번역 후 [51]수정에 의해 조절된다.건축단백질에 의해 인식되는 DNA 결합 모티브는 점유율이 높고 서로 메가베이스 정도이거나 점유율이 낮고 TAD 내부이다.일반적으로 높은 점유율은 보존되고 정적인 반면, TAD 내 사이트는 세포 상태에 따라 역동적이기 때문에 TAD 자체는 하위 도메인으로 구분된다.TAD는 수 kb부터1 TAD 길이(19)까지입니다.아키텍처 결합 부위가 서로 100kb 미만일 때, 중개 단백질은 아키텍처 단백질이 응집소와 협력합니다.서브의 경우100kb보다 큰 TAD 및 TAD 경계는 CTCF가 [52]응집력과 상호작용하는 것으로 판명된 전형적인 절연체입니다.

사전 개시 복합체 및 프로모터 탈출의

진핵생물에서 리보솜 rRNA 및 번역에 관여하는 tRNA는 RNA 중합효소 I(Pol I) 및 RNA 중합효소 III(Pol III)에 의해 제어되며 RNA 중합효소 II(Pol II)는 세포 내에서 메신저 RNA(mRNA) 생성을 담당한다.특히 Pol II의 경우, 전사 과정의 규제 체크포인트의 대부분은 사전 개시 복합체의 조립과 탈출에서 발생한다.유전자 특이적 전사 인자의 조합은 핵심 프로모터에 TFIID 및/또는 TFIIA를 모집하고, 이어서 TFIIB의 연관성을 통해 나머지 일반 전사 인자([53]GTF)가 결합할 수 있는 안정적인 복합체를 형성한다.이 복합체는 비교적 안정적이며 여러 번 전사를 [54]시작할 수 있습니다.TFIIB와 TFIID의 결합 후 나머지 GTF는 Pol II를 조립할 수 있습니다.이 조합은 많은 키나제를 통해 [55]Pol II의 C 말단 도메인(CTD)의 번역 후 변형(일반적으로 인산화)에 의해 특징지어진다.CTD는 Pol II의 RbpI 서브유닛에서 확장되는 크고 구조화되지 않은 도메인으로, 전사를 통해 Pol II와 관련된 헬리케이스인 YSPTS. TFIIH의 많은 반복으로 구성되며, 또한 혈청 5를 인산화시키는 키나아제 활성을 가진 서브유닛을 포함하고 있다.마찬가지로 CDK8(질량 다단백질 매개체 복합체의 서브유닛)과 CDK9(p-TEFb 신장인자의 서브유닛) 모두 CTD [56]상의 다른 잔기에 대한 키나아제 활성을 가진다.이러한 인산화 이벤트는 전사 과정을 촉진하고 mRNA 처리 기계의 모집 장소로 기능합니다.이들 세 가지 키나아제 모두 상류 신호에 반응하며 CTD를 인산화하지 못하면 프로모터에서 중합효소가 정지될 수 있다.

암에서

주요 기사: 암의 전사 조절

척추동물에서 대부분의 유전자 촉진제는 다수의 CpG [57]부위가 있는 CpG 섬을 포함한다.유전자의 프로모터 CpG 부위의 많은 부분이 메틸화되면 유전자는 [58]침묵하게 된다.대장암은 일반적으로 3~6명의 운전자 돌연변이와 33~66명의 히치하이커 또는 승객 [59]돌연변이가 있다.그러나 전사 소음은 암으로의 진행을 유발하는데 돌연변이보다 더 중요할 수 있다.예를 들어 대장암의 경우 약 600~800개의 유전자가 CpG 섬 메틸화에 의해 전사적으로 침묵된다(암에서의 전사 조절 참조).암에서의 전사 억제는 마이크로RNA의 [60]발현 변화와 같은 다른 후생유전 메커니즘에 의해서도 발생할 수 있다.유방암에서 BRCA1의 전사 억제는 BRCA1 프로모터의 과메틸화보다 과잉 발현된 마이크로RNA-182에 의해 더 자주 발생할 수 있다(유방암과 난소암에서 BRCA1의 저발현 참조).

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