DNA메틸전달효소

DNA methyltransferase
N-6 DNA 메틸아제
2ar0 structure.png
Ⅰ유형 제한효소 에코키 m단백질 결정구조(ec 2.1.1.72) (m.ecoki)
식별자
기호N6_Mtase
PfamPF02384
Pfam 씨CL0063
인터프로IPR003356
프로사이트PDOC00087
HsdM N 터미널 도메인
식별자
기호HsdM_N
PfamPF12161
C-5 시토신 특이 DNA 메틸아제
1g55 structure.png
수수께끼의 DNA 메틸전달효소 호몰로뉴인 인간 dnmt2의 구조
식별자
기호DNA_메틸아제
PfamPF00145
Pfam 씨CL0063
인터프로IPR001525
프로사이트PDOC00089
SCOP21hmy / SCOPe / SUPFAM
CDDcd00315
DNA메틸아제
1g60 structure.png
메틸전달효소 mboiia의 결정구조(모락셀라 보비스)
식별자
기호N6_N4_Mtase
PfamPF01555
Pfam 씨CL0063
인터프로IPR002941
프로사이트PDOC00088
SCOP21boo / SCOPe / SUPFAM

생화학에서 DNA메틸전달효소(DNA MTase, DNMT) 효소 계열은 메틸 그룹을 DNA로 전달하는데 촉매 작용을 한다. DNA 메틸화는 다양한 생물학적 기능을 제공한다. 알려진 모든 DNA 메틸전달효소는 메틸 기증자로 S-adenosyl methionine(SAM)을 사용한다.

분류

기질

MTas는 촉매작용을 하는 화학반응에 기초하여 세 개의 다른 그룹으로 나눌 수 있다.

m6A와 m4C 메틸전달효소는 주로 원핵생물에서 발견된다(최근 증거가 m6A가 eukaryotes에[1] 풍부하다는 것을 시사함에도 불구하고). m5C 메틸트랜스페리아제는 일부 하위 진핵생물, 대부분의 상위 식물, 그리고 에치노데름으로 시작하는 동물에서 발견된다.

m6A 메틸전달효소(N-6 아데닌 특이 DNA 메틸아제)(A-Mtase)는 DNA에서 아데닌의 C-6 위치에서 아미노군을 구체적으로 메틸화시키는 효소다. 그것들은 현존하는 세 가지 유형의 박테리아 제한 수정 시스템에서 발견된다(타입 I 시스템에서는 A-Mtase가 hsdM 유전자의 산물이고, 타입 III에서는 mod 유전자의 산물이다). 이들 효소는 숙주가 제한 효소를 통해 자신의 게놈을 소화하지 못하도록 하기 위해 특정 DNA 서열의 메틸화를 담당한다. 이러한 메틸라제는 해당 제한 효소와 동일한 시퀀스 특수성을 가진다. 이러한 효소는 N-단자 섹션에 보존된 모티브인 Asp/Asn-Pro-Pro-Tyr/Ph를 포함하고 있으며, 보존된 부위는 기질 결합 또는 촉매 활성과 관련될 수 있다.[2][3][4][5] N6-MTase TaqI (M.TaqI)의 구조는 2.4 A로 해결되었다. 이 분자는 촉매와 공동 인자 결합 부위가 포함된 N-단자 촉매 영역으로 접히고 5개의 나선으로 둘러싸인 중앙 9줄의 베타 시트와 4개의 작은 베타 시트와 8개의 알파-헬리크로 구성된 C-단자 DNA 인식 영역으로 구성된다. N-와 C-단자 영역은 DNA 기질을 수용하는 구획을 형성한다.[6] 보존된 모티브(CM) 배치에 기초한 N-MTAS의 분류가 제안되었다.[5] 이 분류에 따르면 FxGxG 모티브(CMI) 이후 발생하는 DPY 모티브(CM II)를 가지는 N6-MTAS를 D12 등급 N6-adenine MTAS로 지정한다. I형 제한 및 수정 체계는 3개의 폴리펩타이드 R, M, S로 구성된다. M(hsdM)과 S 서브유닛이 함께 초당적 DNA 인식 순서의 보완 가닥으로 두 아데닌 잔류물을 메틸화시키는 메틸전달효소를 형성한다. R 하위 유닛이 있는 경우, 이 콤플렉스는 동일한 대상 시퀀스에 결합하지만 이 사이트로부터 어느 정도 거리를 두고 DNA를 절단하는 엔도누클리스(endonuclease) 역할도 할 수 있다. DNA가 잘리거나 변형되는지 여부는 대상 시퀀스의 메틸레이션 상태에 따라 달라진다. 대상 부위가 수정되지 않으면 DNA가 절단된다. 대상 부위가 헤미메틸화되면 복합체가 유지 메틸전달효소 역할을 하며, 두 가닥이 모두 메틸화되도록 DNA를 수정한다. HsdM은 HsdM N-terminal 도메인인 N-terminus에 알파헬리컬 도메인을 포함한다.[7]

m6A 메틸전달효소(N-6 아데닌 특이 DNA 메틸아제) 중에는 세균 제한/메틸화 시스템에 참여하지 않는 고아 MTases 그룹이 있다.[8] 이 효소들은 유전자 발현과 세포 주기 조절에 규제 역할을 한다. 대장균의 에코담과 콜로박터 크레센트루스의 CcrM은 이들 가족의 특징적인 구성원이다. 좀 더 최근에는 클로스트리디오이드 디피실리의 CamA가 산발, 바이오필름 형성, 호스트 적응 등에서 주요 기능적 역할을 하는 것으로 나타났다.[11]

m4C 메틸전달효소(N-4 시토신 특이 DNA 메틸아제)는 DNA 내 시토신의 C-4 위치에서 아미노군을 구체적으로 메틸화시키는 효소다.[5] 그러한 효소는 원핵생물에서 타입 II 제한 수정 시스템의 성분으로 발견된다. 그러한 효소는 DNA에서 특정한 염기서열을 인식하고 그 염기서열에서 시토신을 메틸화한다. 이 작용에 의해 그들은 동일한 수열을 인식하는 타입 II 제한 효소에 의해 분열로부터 DNA를 보호한다.

m5C 메틸전달효소(C-5 cytosine 특이 DNA 메틸아제)(C-5 Mtase)는 C5-methylcytosine을 생성하기 위해 DNA에 있는 C-5 카본의 메틸아제를 구체적으로 메틸화시키는 효소다.[12][13][14] 포유류 세포에서 시토신 특이 메틸전달효소 메틸산염 특정 CpG 시퀀스는 유전자 발현과 세포 분화를 변조하는 것으로 여겨진다. 박테리아에서, 이러한 효소는 제한 수정 시스템의 구성요소로서 DNA의 조작을 위한 귀중한 도구로서 기능한다.[13][15] HhaI 메틸전달효소(M.HhaI)는 2.5 A로 분해되었으며, 분자는 촉매 및 공동 인자 결합 부위가 포함된 더 큰 촉매 영역과 더 작은 DNA 인식 영역인 두 영역으로 접힌다.[16]

m4C, m5C, m6A 타입의 보존도가 높은 DNA 메틸전달효소가 보고되었는데,[17] 이는 다른 생물의학 응용 중에서도 박테리아 독성, 항생제 내성을 퇴치하기 위한 새로운 후생유전 억제제 개발의 유망한 대상으로 보인다.

De novo vs 유지 보수

데 노보 메틸전달효소는 DNA에서 새로운 메틸레이트 시토신(cytosines)을 가능하게 하는 것을 인식한다. 이것들은 주로 초기 배아발달에서 표현되며 메틸화의 패턴을 설정한다.

유지관리 메틸전달효소는 한 가닥이 이미 메틸화되었을 때 DNA에 메틸화를 더한다. 이것들은 노보 메틸전달효소에 의해 확립된 메틸화 패턴을 유지하기 위해 유기체의 일생에 걸쳐 작용한다.

포유류

포유류에서 세 가지 활성 DNA 메틸전달 물질이 확인되었다. DNMT1, [18]DNMT3a [19]및 DNMT3b로 명명된다.[20] 최근, 네 번째 효소 DNMT3c가 쥐의 수컷 세균선에서 구체적으로 표현된 것이 발견되었다.[21]

DNMT3L은[22] 구조상 DNMT3a 및 DNMT3b와 밀접하게 관련된 단백질로 DNA 메틸화에 매우 중요하나 자체적으로는 비활성화된 것으로 보인다.

DNMT1

DNMT1은 포유류 세포에서 가장 풍부한 DNA 메틸전달효소로 포유류에서는 핵심 유지 메틸전달효소로 간주된다. 주로 포유류 게놈의 헤미메틸화 CpG 디뉴클레오티드를 메틸화한다. 인간 효소에 대한 인식 모티브는 CpG 디뉴클레오티드 쌍의 염기 중 오직 3개만을 포함한다. 하나는 CpG, 다른 하나는 CpG이다. 이 완화된 기질 특수성 요건은 DNA 미끄러짐 매개체와 같은 비정상적인 구조를 유지율과 동일한 노보 속도로 메틸레이트(methylate)를 가능하게 한다.[23] 다른 DNA 시토신-5 메틸전달효소와 마찬가지로 인간 효소는 이중 좌초된 DNA에서 뒤집힌 시토신을 인식하고 핵포질 공격 메커니즘에 의해 작용한다.[24] 인간 암세포에서 DNMT1은 종양 억제기 유전자의 디노보기와 유지보수를 모두 담당한다.[25][26] 효소는 약 1,620개의 아미노산이다. 처음 1,100개의 아미노산은 효소의 규제 영역을 구성하고, 나머지 잔여물은 촉매 영역을 구성한다. 이것들은 글리-라이스 반복으로 결합된다. 두 영역 모두 DNMT1의 촉매 기능에 필요하다.

DNMT1에는 체성 DNMT1, 이음변형(DNMT1b) 및 난모세포 특이적 이소형(DNMT1o) 등 여러 가지 등소형식이 있다. DNMT1o는 합성되어 난모세포의 세포질에 저장되며 초기 배아 발달 과정에서 세포핵으로 번역되는 반면, 체질의 DNMT1은 항상 체조직의 핵에서 발견된다.

DNMT1 null 돌연변이 배아줄기세포가 생존가능했으며 메틸화 DNA와 메틸전달효소 활성도 소량 함유하고 있었다. Dnmt1에서 삭제를 위한 생쥐 배아는 임신 10-11일 후에 죽는다.[27]

TRDMT1

이 효소는 원핵생물 및 진핵생물 모두의 5-메틸시토신 메틸전달효소와 강한 염기서열 유사성을 가지고 있지만, 2006년에는 아스파르트산 전이 RNA에서 메틸산 위치 38로 나타나 메틸산 DNA를 사용하지 않는다.[28] 이 메틸전달효소의 명칭은 생물학적 기능을 더 잘 반영하기 위해 DNMT2에서 TRDMT1(tRNA aspartic acid methyltransferase 1)로 변경되었다.[29] TRDMT1은 인간 세포에서 확인된 최초의 RNA 시토신 메틸전달효소다.

DNMT3

DNMT3는 동일한 비율로 메틸레이트 헤미메틸화 및 비메틸화 CpG가 될 수 있는 DNA 메틸전달효소 제품군이다. DNMT3 효소의 구조는 DNMT1의 구조와 유사하며, 촉매 영역에 규제 영역이 부착된다. DNMT3 제품군에는 DNMT3a, 3b, 3c, 3L의 알려진 구성원이 있다.

DNMT3a와 DNMT3b는 메틸화에 독립적인 유전자 억제를 중재할 수 있다. DNMT3a는 헤테로크로마틴 단백질(HP1) 및 메틸-CpG 결합 단백질(MecBP)과 공동 국지화할 수 있다. 그들은 또한 DNMT1과 상호작용을 할 수 있는데, 이것은 DNA 메틸화 동안 협동적인 사건이 될 수 있다. DNMT3a는 DNMT3a 및 DNMT3b에 대한 메틸화의 일부 시퀀스 선호도가 있지만 CpA, CpT, CpC 메틸화보다 CpG 메틸화를 선호한다. DNMT3a는 DNMT1보다 훨씬 느리지만 DNMT3b보다 큰 속도로 CpG 사이트를 메틸화한다.

DNMT3L은 DNA 메틸전달효소 모티브를 포함하고 있으며 촉매적으로 비활성화된 상태임에도 불구하고 모성 유전체 각인 확립에 필요하다. DNMT3L은 게놈 각인이 발생할 때 게놈 발생 시 발현된다. DNMT3L의 상실은 산모 알레르기에 의해 일반적으로 표현되지 않는 유전자의 양알렐리 발현으로 이어진다. DNMT3L은 DNMT3a 및 DNMT3b와 상호작용하며 핵에서 공동 국부화된다. DNMT3L은 메틸화가 불가능해 보이지만 전사 억제에 참여할 수 있다.

임상적 유의성

DNMT 억제제

주요 기사: 저메틸화제

DNMT 계열의 후생유전 효과 때문에 일부 DNMT 억제제는 일부 암의 치료를 위해 조사 중이다.[30]

  • 비다자(azacitidine)는 골수분열성 신드롬과 AML에 대한 3단계 임상시험 중
  • 2012년 AML과 CML을 위한 3단계 실험에서 Dacogen (Decitabine)이 AML에 대해 승인되었다.[31]
  • 아텍스제약과 오츠카제약이 개발 중인 실험용 의약품인 과데시타빈. 그것은 2018년 3단계 AML 시험에서 1차 엔드포인트를 충족하지 못했다.

참고 항목

참조

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  2. ^ Loenen WA, Daniel AS, Braymer HD, Murray NE (November 1987). "Organization and sequence of the hsd genes of Escherichia coli K-12". Journal of Molecular Biology. 198 (2): 159–70. doi:10.1016/0022-2836(87)90303-2. PMID 3323532.
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추가 읽기

외부 링크

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