ACO2

ACO2
ACO2
식별자
에일리어스ACO2, ACONM, ICRD, OCA8, HEL-S-284, OPA9, 아코니타아제2
외부 IDOMIM: 100850 MGI: 87880 HomoloGene: 856 GeneCard: ACO2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

50

11429

앙상블

ENSG00000100412

ENSMUSG000022477

유니프로트

Q99798

Q99KI0

RefSeq(mRNA)

NM_001098

NM_080633

RefSeq(단백질)

NP_001089

NP_542364

장소(UCSC)Chr 22: 41.45 ~41.53 MbChr 15: 81.76 ~81.8 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

아코니타아제2, 미토콘드리아는 사람에게서 ACO2 유전자에 [5]의해 암호화되는 단백질이다.

구조.

ACO2의 2차 구조는 수많은 알파 헬리크와 베타 시트로 구성되어 있다(SCOP 분류:α/β 교대).3차 구조는 활성 부위가 효소의 중간에 묻힌 것을 나타내며, 서브유닛은 1개뿐이기 때문에 4차 구조는 존재하지 않는다.아코니타아제는 4개의 도메인으로 구성되어 있습니다.이 중 3개의 도메인은 매우 콤팩트하고 4번째 도메인은 보다 유연하기 때문에 Configuration 변경이 [6]가능합니다.ACO2 단백질에는 4Fe-4S 철-황 클러스터가 포함되어 있습니다.이 철황 클러스터는 산화 환원 반응에 관여하는 일반적인 기능을 가지고 있지 않고, 특정 형태와 방향으로 [7]구연산 수산화기를 유지함으로써 구연산 수산화기의 제거를 용이하게 한다.이 4Fe-4S 부위에서 구연산염 또는 이소시트레이트가 결합하여 촉매 작용을 시작합니다.나머지 활성 부위는 Gln72, Asp100, His101, Asp165, Ser166, His167, His147, Glu262, Asn258, Cys358, Cys421, Cys424, Cys358, Cys4147 Arg4N 잔여물로 구성됩니다.그들의 기능은 아직 [8]설명되지 않았다.

기능.

이 유전자에 의해 코드된 단백질은 아코니타아제/IPM 이성질화효소 계열에 속합니다.TCA 회로의 2단계에서 cis-aconate를 통해 구연산염에서 이소질산염으로의 상호변환을 촉매하는 효소이다.이 단백질은 핵에 암호화되어 미토콘드리아에서 기능한다.미토콘드리아 매트릭스 단백질 중 하나로 산화변형 후 론 단백질분해효소(Lon protease)라고도 알려진 세린 단백질분해효소 15(PRSS15)에 의해 우선적으로 분해된다.

메커니즘

두 형태의 아코니타아제 모두 유사한 기능을 가지고 있지만, 대부분의 연구는 ACO2에 초점을 맞추고 있다.철-황(4Fe-4S) 보조 인자는 Cys385, Cys448 및 Cys451의 황 원자에 의해 고정되며, 황 원자는 사용 가능한 4개의 철 원자 중 3개에 결합됩니다.효소가 활성화되면 제4의 철원자가 물분자와 함께 클러스터에 포함된다.이 네 번째 철 원자는 하나, 둘 또는 세 개의 파트너 중 하나에 결합합니다; 이 반응에서, 외부 대사물에 속하는 산소 원자는 항상 관여합니다.[8]ACO2가 기질에 결합하지 않을 때 철-황 클러스터는 철 분자 중 하나와의 상호작용을 통해 수산기와 결합된다.기질이 결합하면 결합된 수산화기가 양성자가 된다.His101과 양성자화된 수산화기 사이에 수소 결합이 형성되어 수산화기가 물 분자를 형성할 수 있다.또는 His167에 의해 양성자가 기증될 수 있는데, 이 히스티딘은 H2O 분자에 수소 결합되어 있기 때문이다.His167은 또한 성단의 결합 H2O에 수소 결합되어 있습니다.His101 및 His167은 각각 카르복실산염 Asp100 및 Glu262와 쌍을 이루며 양성자화될 가능성이 높다.기판 바인딩과 관련된 구성 변경은 클러스터를 다시 배치합니다.구연산염 또는 이소질산염에서 양성자를 제거하는 잔류물은 Ser642이다.이것은 deprotonation의 직접적인 결과는 cis-Aconitate intermediate를 초래하고 있다.그 때, 캄캄하cis-aconitate의 이중 결합의 수분 보충 제품을 구성할 계획이다.[9]

임상적 의의

심각한 질병 아코 니타제와 관련된aconitase 결핍으로 알려져 있다.[10]그것은 유전자가에 아코 니타제의 활동을 달려 있는 Fe-S 클러스터를 건설을 돕는다 철-황 클러스터 비계 단백질(ISCU)에 대한 돌연변이에 의해 발생한다.[10]그 주요 증상과 운동 과민증;기 때문에 순환 쇼크로 이어질 수 있는 육체적 부담이 일부 환자들에 대한 치명적입니다 근 질환 있다.[10][11]에는aconitase 결핍증에 대한 알려진 치료법이 있다.[10]

아코니타아제와 관련된 또 다른 질병은 프리드라이히의 아탁시아(FRDA)로, 아코니타아제와 [12]숙신산탈수소효소의 Fe-S 단백질이 활성을 감소시켰을 때 발생한다.이러한 접속을 위한 제안된 메커니즘은 아코니타아제 및 숙신산탈수소효소에서의 Fe-S 활성 감소가 미토콘드리아에서의 과도한 철 농도 및 세포질에서의 불충분한 철분과 상관관계가 있어 철의 항상성을 [12]파괴하는 것이다.이러한 항상성으로부터의 이탈은 효과적인 치료법이 [12]발견되지 않은 신경변성 질환인 FRDA를 유발한다.

마지막으로 아코니타아제는 [13][14]당뇨병과 관련이 있는 것으로 생각된다.정확한 연관성은 아직 밝혀지고 있지만,[13][14] 여러 이론이 존재한다.알록산 당뇨병(실험적으로 유도된[15] 당뇨병)과 유전적 당뇨병을 가진 생쥐의 장기에 대한 연구에서 낮은 아코니타아제 활성이 구연산염, 피루브산염,[13] 말산을 포함한 대사 반응 속도를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.또한 구연산염 농도가 비정상적으로 높은 것으로 [13]관찰되었다.당뇨병 생쥐에서 이러한 이상 데이터가 발견되었기 때문에, 연구는 낮은 아코니타아제 활성이 유전적 [13]및 알록산 당뇨병과 관련이 있을 가능성이 높다고 결론지었다.또 다른 이론은 당뇨병 심장에서 단백질 키나아제 C에 의한 심장 아코니타아제 인산화 가속이 아코니타아제의 [14]전진 반응에 대한 역반응의 마지막 단계를 빠르게 한다는 것입니다.즉, 이소시트르산염은 평소보다 더 빠르게 시스 아콘산염으로 전환되지만, 전진 반응은 통상적인 [14]속도로 진행된다.이러한 불균형은 당뇨병 [14]환자의 신진대사에 지장을 줄 수 있다.

아코니타아제의 미토콘드리아 형태인 ACO2는 포도당을 ATP 또는 중심 대사 경로로 변환하는 데 직접적으로 관여하기 때문에 많은 질병과 관련이 있다.위암세포에서 ACO2의 발현 감소는 [16]예후 불량과 관련이 있다; 이 효과는 [17][18]전립선암세포에서도 나타났다.세포를 저산소증과 망간 [19][20]원소에 노출시키는 것을 포함하여 더 큰 ACO2 발현을 유도하기 위한 몇 가지 치료법이 체외에서 확인되었다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000100412 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000022477 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Entrez Gene: Aconitase 2, mitochondrial".
  6. ^ Frishman D, Hentze MW (Jul 1996). "Conservation of aconitase residues revealed by multiple sequence analysis. Implications for structure/function relationships". European Journal of Biochemistry. 239 (1): 197–200. doi:10.1111/j.1432-1033.1996.0197u.x. PMID 8706708.
  7. ^ Dupuy J, Volbeda A, Carpentier P, Darnault C, Moulis JM, Fontecilla-Camps JC (Jan 2006). "Crystal structure of human iron regulatory protein 1 as cytosolic aconitase". Structure. 14 (1): 129–39. doi:10.1016/j.str.2005.09.009. PMID 16407072.
  8. ^ a b Lauble H, Kennedy MC, Beinert H, Stout CD (Apr 1994). "Crystal structures of aconitase with trans-aconitate and nitrocitrate bound". Journal of Molecular Biology. 237 (4): 437–51. doi:10.1006/jmbi.1994.1246. PMID 8151704.
  9. ^ Beinert H, Kennedy MC (Dec 1993). "Aconitase, a two-faced protein: enzyme and iron regulatory factor". FASEB Journal. 7 (15): 1442–9. doi:10.1096/fasebj.7.15.8262329. PMID 8262329. S2CID 1107246.
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  11. ^ Hall RE, Henriksson KG, Lewis SF, Haller RG, Kennaway NG (Dec 1993). "Mitochondrial myopathy with succinate dehydrogenase and aconitase deficiency. Abnormalities of several iron-sulfur proteins". The Journal of Clinical Investigation. 92 (6): 2660–6. doi:10.1172/JCI116882. PMC 288463. PMID 8254022.
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  17. ^ Juang HH (Mar 2004). "Modulation of mitochondrial aconitase on the bioenergy of human prostate carcinoma cells". Molecular Genetics and Metabolism. 81 (3): 244–52. doi:10.1016/j.ymgme.2003.12.009. PMID 14972331.
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  20. ^ Tsui KH, Chang PL, Juang HH (May 2006). "Manganese antagonizes iron blocking mitochondrial aconitase expression in human prostate carcinoma cells". Asian Journal of Andrology. 8 (3): 307–15. doi:10.1111/j.1745-7262.2006.00139.x. PMID 16625280.

외부 링크

추가 정보

이 기사에는 미국 국립 의학 도서관(미국 국립 의학 도서관)의 공공 도메인 텍스트가 포함되어 있습니다.