후마라아제
Fumarase| FH | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 에일리어스 | FH, 푸마르산 가수분해효소, HLRCC, LRCC, MCL, MCUL1, FMRD, 푸마르산 가수분해효소, HsFH | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 136850 MGI: 95530 HomoloGene: 115 GeneCard: FH | ||||||||||||||||||||||||
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| 맞춤법 | |||||||||||||||||||||||||
| 종. | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레즈 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 장소(UCSC) | Chr 1: 241.5 ~241.52 Mb | Chr 1: 175.43 ~175.45 Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||
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| 후마라아제 | |||||||||
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| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 4.2.1.2 | ||||||||
| CAS 번호 | 9032-88-6 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 엔트리 | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEGG 엔트리 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사 경로 | ||||||||
| 프라이머리 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBum | ||||||||
| 진 온톨로지 | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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푸마라아제(또는 푸마르산 가수분해효소)는 푸마르산의 가역적 수화/탈수를 말산으로 촉매하는 효소이다.푸마라아제는 미토콘드리아와 세포질의 두 가지 형태가 있다.미토콘드리아 이소엔자임은 크렙스 회로에 관여하고 세포질 이소엔자임은 아미노산과 푸마르산 대사에 관여한다.세포하 국재성은 미토콘드리아 형태에서 아미노 말단상의 신호 배열의 존재에 의해 확립되며, 세포상에서의 세포하 국재성은 미토콘드리아 [5]품종에서 발견되는 신호 배열의 부재에 의해 확립된다.
이 효소는 구연산 회로와 환원 구연산 회로(CO2 고정)의 2가지 대사 경로에 관여하며, 신장 세포암에도 중요하다.이 유전자의 돌연변이는 신장 세포암과 [citation needed]함께 피부와 자궁의 평활근종의 발생과 연관되어 왔다.
명명법
이 효소는 리아제, 특히 탄소-산소 결합을 분해하는 가수분해효소 계열에 속합니다.이 효소 클래스의 계통명은 (S)-말산 가수분해효소(후마라산염 생성)이다.일반적으로 사용되는 다른 이름은 다음과 같습니다.
- 후마라아제
- L-말산가수분해효소
- (S)말산가수분해효소
구조.
진
사람의 경우 FH 유전자는 염색체 위치 1q42.3-q43에 국재한다.FH 유전자는 10개의 엑손(exon)을 포함하고 있다.
단백질
대장균의 푸마라아제 C 결정구조는 서로 가까운 두 개의 디카르복실산염 결합부위를 가지고 있는 것으로 관찰되었다.이것들은 액티브사이트와 B사이트라고 불립니다.이러한 부위는 일련의 수소 결합에 의해 연결되며, 두 부위 모두 [6]B 부위 근처의 효소 표면 근처에 있는 개구부를 통해서만 접근할 수 있습니다.액티브 사이트는 3개의 도메인으로 구성됩니다.활성 부위에 리간드가 결합되지 않은 경우에도 주변 잔류물에 의해 생성된 결합 포켓은 그 대신 [6]물을 결합하기에 충분하다.효소의 B 부위에 대한 결정학적 연구는 His129가 자유 상태와 점유 상태 사이에서 변화한다는 것을 관찰했다.또한 이미다졸-이미다졸륨 변환의 사용이 알로스테릭 B [6]부위에 대한 접근을 제어하는 것을 시사한다.
서브타입
푸마라아제에는 클래스 I과 클래스 [7]II의 두 가지 클래스가 있습니다.분류는 상대 서브유닛의 배치, 금속이온 요건 및 열안정성에 따라 달라집니다.클래스 I 푸마라아제는 열 또는 방사선에 노출되면 변화하거나 비활성 상태가 되며, 초산화 음이온에 민감하며, 철2+(Fe) 의존적이며, 각 서브유닛이 약 120kD로 구성된 이합체 단백질이다.진핵생물뿐만 아니라 원핵생물에서도 발견되는 Class II 푸마라아제(fumarase)는 200kD의 서브유닛을 가진 사분자 효소이며, 유의하게 상동하는 아미노산의 세 개의 서로 다른 세그먼트를 포함하고 있다.또한 철에 의존하지 않고 열적으로 안정적입니다.원핵생물은 세 가지 다른 형태의 후마라아제를 가지고 있는 것으로 알려져 있다.후마라아제 A, 후마라아제 B 및 후마라아제 C.대장균의 후마라아제 A와 후마라아제 B는 클래스 I로 분류되며 후마라아제 C는 클래스 II 후마라아제에 [8]속한다.
기능.
메커니즘
그림 1은 푸마라아제 반응 메커니즘을 나타낸다.두 잔기는 양성자 전달을 촉매하며, 이들 잔기의 이온화 상태는 부분적으로 두 가지 형태의 효소인1 E와2 E에 의해 정의된다.E에서는1 내부 중화 AH/B:상태로 존재하며, E에서는2 zwitterionic− A/BH상태로 발생한다.E는1 푸마르산염과 결합하여 말산으로의 전환을 촉진하고2, E는 말산을 결합하여 푸마르산염으로의 전환을 촉진한다.각 [9]촉매 교체마다 두 형태가 이성화 과정을 거쳐야 합니다.
후마라아제의 생물학적 중요성에도 불구하고, 후마라아제의 반응 메커니즘은 완전히 이해되지 않았다.반응 자체는 어느 방향으로든 모니터링될 수 있지만, 보조인자 또는 보조효소의 도움 없이 제거되는 H 원자R(그림 2)의 높은 pKa 값 때문에 특히 S-말레이트로부터 푸마르산염의 형성이 이해되지 않는다.푸마르산염에서 S-말레이트로의 반응은 더 잘 이해되며, 푸마르산염의 입체특이적 수화작용을 통해 하이드록실기와 수소 원자의 전이 첨가에 의해 S-말레이트를 생성한다.이 반응에 대한 초기 연구에 따르면 S-말산염에서 푸마르산염의 형성은 말산염의 탈수를 수반하며, 이는 α 양성자를 잃고 푸마르산을 형성한다.따라서 S-말산염의 형성은 E1 제거 - 후마르산염의 양성자화를 통해 카보카치온을 생성한 후 HO에서2 하이드록실기를 첨가함에 따라 진행된다는 결론을 도출하였다.그러나 보다 최근의 시험에서는 이 메커니즘이 실제로 카르바니온 중간체에 의한 산염기 촉매 제거를 통해 발생한다는 증거가 제공되었으며, 이는 E1cB 제거로 진행된다는 것을 의미한다(그림 [9][10][11]1).
생화학 경로
구연산 회로에서 푸마라아제의 기능은 [12]NADH의 형태로 에너지 생산의 전환 단계를 촉진하는 것이다.세포질에서 효소는 아미노산 이화작용뿐만 아니라 요소회로의 부산물인 푸마르산염을 대사하는 기능을 한다.연구에 따르면 활성 부위는 4중합체 [8][9][10][11]효소 내 4개의 서브유닛 중 3개의 아미노산 잔류물로 구성되어 있습니다.
기타 기판
푸마라아제의 주요 기질은 사과산염과 푸마르산염이다.그러나 이 효소는 또한 에놀옥살아세트산염의 탈수를 촉매할 수 있다.에놀옥살아세트산은 케토옥살아세트산염으로 이질화될 수 있다.후마라아제 A와 후마라아제 B는 둘 다 가역 말산염에서 후마라아제로의 변환에 대해 본질적으로 동일한 역동성을 가지지만, 후마라아제 B는 후마라아제 [13]A에 비해 D-타르트산염에서 옥살아세트산으로의 변환에 대해 훨씬 높은 촉매 효율을 가진다.이는 대장균과 같은 박테리아가 성장을 위해 D-타르트산염(D-tartrate)을 사용할 수 있게 한다. D-타르트산염에서 후마라아제 B를 코드하는 파괴 유전자 훈B를 가진 돌연변이의 성장이 심각하게 [13]손상되었다.
임상적 의의
후마라아제 결핍은 폴리히드람니오스와 태아 뇌의 이상을 특징으로 한다.신생아의 경우 심각한 신경학적 이상, 영양실조, 성장실패, 저혈압 등이 발견됩니다.후마라아제 결핍은 급성 대사위기가 없는 다발성 심각한 신경학적 이상을 가진 영아에게서 의심된다.후마라아제의 세포질 및 미토콘드리아 형태의 비활성화는 잠재적 원인이다.뇨중 유기산 분석에서 푸마르산의 농도가 증가하면 푸마라아제 결핍이 매우 나타난다.푸마라아제 결핍에 대한 분자 유전자 검사가 현재 [7]이용 가능하다.
후마라아제는 태아 조직과 성인 조직 모두에서 널리 퍼져 있다.효소의 많은 부분이 피부, 부갑상선, 림프 및 대장에서 발현된다.후마라아제의 생성과 발달에서의 돌연변이는 인간에게서 후마라아제 관련 질병을 발견하게 했다.자궁의 양성 간엽성 종양, 평활근종증 및 신장세포암, 후마라아제 결핍 등이 이에 해당된다.후마라아제에서 생식기 돌연변이는 두 가지 다른 조건과 연관되어 있다.효소가 3' 말단에서 미센스 돌연변이와 체내 결실을 가지고 있으면 푸마라아제 결핍이 나타난다.헤테로 접합성 5' 미센스 돌연변이와 결손(하나의 염기쌍에서 전체 유전자 범위)을 포함할 경우, 평활근종증과 신장세포암/레드 증후군(다발성 피부 및 자궁 평활종증)이 [8][7]발생할 수 있다.
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레퍼런스
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000091483 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000026526 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ FH(후마르산 가수분해효소)
- ^ a b c Weaver T (October 2005). "Structure of free fumarase C from Escherichia coli". Acta Crystallogr. D. 61 (Pt 10): 1395–401. doi:10.1107/S0907444905024194. PMID 16204892.
- ^ a b c Lynch AM, Morton CC (2006-07-01). "FH (fumarate hydratase)". Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology.
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- ^ a b c Hegemony AD, Frey PA (2007). Enzymatic reaction mechanisms. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-512258-9.
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외부 링크
- 미국 국립 의학 도서관 의학 주제 제목(MeSH)의 후마라아제
- 푸마르산염의 구조
- S-Malate의 구조
- 구연산 사이클 분해와의 관련성
- 후마르산염 → (S)L-말레이트 영상
