선천성 정지 야맹증

Congenital stationary night blindness
선천성 정지 야맹증
Gray881.png
외부 핵 계층의 광수용체에서 내부 핵 계층의 양극성 세포로의 전송의 오작동은 CSNB의 기초가 된다.
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선천성 정지 야맹증(CSNB)은 희귀한 비진행성 망막질환이다.CSNB를 가진 사람들은 종종 광수용체 전송의 장애로 인해 낮은 빛 상황에 적응하는데 어려움을 겪는다.이러한 환자들은 시력, 근시, 나이스타그무스, 사시증도 감소시켰을 것이다.CSNB는 완전형(CSNB1)과 불완전형(CSNB2)의 두 가지 형태를 가지고 있는데, 이는 서로 다른 망막경로의 관여에 의해 구별된다.CSNB1에서 조울증 세포라고 불리는 다운스트림 뉴런은 광수용체 세포로부터 신경 전달을 감지할 수 없다.CSNB1은 NYX를 비롯한 신경전달물질 검출과 관련된 다양한 유전자의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다.CSNB2에서 광수용체 자체는 신경전달 기능이 손상되었다. 이는 주로 신경전달물질 방출에 중요한 전압 게이트 칼슘 채널을 인코딩하는 CACNA1F 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.CSNB는 TRPM1(Hors, "LP"),[1] GRM6(Hors, "CSNB2"),[2] LRIT3(Dog, CSNB)에서 돌연변이의 결과로 말과 개에서 확인되었다.[3]

선천성 정지 야맹증(CSNB)은 관련된 유전자에 따라 X-연계, 자가 우성 또는 자가 열성 패턴으로 유전될 수 있다.

증상

선천성 정지 야맹증(CSNB)의 X 연계 품종은 전형적으로 자가성 형태에 없는 근시의 존재에 의해 자가성 형태와 구별할 수 있다.CSNB를 앓고 있는 환자들은 종종 야간 시력, 근시, 시력 저하, 스트라비스무스, 나이스타그무스 등이 손상된다.CSNB(CSNB1)의 완전한 형태를 가진 개인은 원추 기능 장애뿐만 아니라 로드 민감도(약 300배 감소)도 매우 손상되어 있다.불완전한 형태를 가진 환자들은 근시나 초시 중 하나로 나타날 수 있다.[4]

원인

CSNB는 로드와 콘 광수용체에서 망막의 양극성 세포로 신경전달의 오작동에 의해 발생한다.[5]이 첫 번째 시냅스에서 광수용기의 정보는 ON과 OFF의 두 채널로 나뉜다.ON 경로는 빛 시작을 감지하고, OFF 경로는 빛 오프셋을 감지한다.[6]CSNB1의 오작동은 광수용체에서 방출되는 신경전달물질을 감지하는 ON형 양극세포의 능력을 방해하여 특히 ON 경로에 영향을 미친다.[5]저조도 시력을 담당하는 로드는 ON형 조울세포와만 접촉하고, 밝은 조명을 담당하는 콘은 ON OFF 아형의 조울세포와 접촉한다.[7]저조도 감지봉은 ON 경로에만 공급되기 때문에 CSNB1을 가진 개인은 일반적으로 야간 시력에 문제가 있는 반면, 조도가 잘 들어오는 조건에서는 시력은 절약된다.[5]CSNB2에서는 광수용체로부터의 신경전달물질 방출이 손상되어 ON 경로와 OFF 경로가 모두 관여하게 된다.

전자 레토그램(ERG)은 CSNB를 진단하는 데 중요한 도구다.광선 점멸에 반응하여 광선전도 캐스케이드의 기능을 반영하는 ERG a파는 CSNB 환자에게는 일반적으로 정상이지만, 광선전도 영향을 받아 유파가 감소하는 경우도 있다.주로 ON-양극 세포의 기능을 반영하는 ERG b-파는 CSNB2 사례에서 크게 감소하고, CSNB1 사례에서는 완전히 존재하지 않는다.[5][8]

병리학

CSNB1

X연계 선천성 정지 야맹증(Nyctalopia)의 완전한 형태는 NYX유전자(X-chromosome에 Nyctalopin)의 돌연변이에 의해 발생하는데, 이 돌연변이는 기능 불명의 작은 류신농성 반복(LRRR) 계열 단백질을 암호로 한다.[9][10]이 단백질은 N단자 신호 펩타이드와 사이스테인이 풍부한 LRR(LRNT 및 LRRCT)로 측면에 11 LRR(LRR1-11)로 구성된다.단백질의 C-terminus에는 putative GPI 닻 사이트가 있다.NYX의 기능은 아직 완전히 파악되지 않았지만 세포외적으로 자리 잡고 있는 것으로 추정된다.일부 생쥐에서 NYX에서 85개의 베이스를 자연적으로 삭제하면 "nob"(b파 없음) 표현형이 나타나는데, 이는 CSNB1 환자에서 볼 수 있는 것과 매우 유사하다.[11]NYX는 주로 망막의 막대 세포와 원뿔 세포에서 발현된다.현재 NYX에는 CSNB1, 표 1과 관련된 알려진 돌연변이가 단백질 전체에 걸쳐 40개 가까이 있다.닉탈로핀 단백질의 기능을 알 수 없기 때문에 이러한 돌연변이는 더 이상 특징지어지지 않았다.그러나 이들 중 다수는 단백질이 잘려나가게 될 것으로 예측되며, 이는 아마도 비기능적인 것으로 추정된다.

표 1.CSNB1과 관련된 NYX의 돌연변이
돌연변이 포지션 참조
뉴클레오티드 아미노산
c.?-1_?-61del 1_20del 신호순서 [10]
스플라이싱 인트론 1호 [12]
c.?-63_1443-?del 21_481델 [10]
c.48_64del L18RfsX108 신호순서 [12]
c.85_svdel R29_A36del N단자 LRR [9]
C.G91C C31S LRNT [10]
C.C105A C35X LRNT [10]
C.C169A P57T LRNT [13]
C.C191A A64E LRR1 [13]
C.G281C R94P LRR2 [14]
c.dv_303del I101델 LRR2 [10]
C.T302C I101T LRR2 [14]
c.dv_351del E114_A118del LRR3 [10][12]
c.G427C A143P LRR4 [10]
C.C452T P151L LRR4 [9]
c.464_465insAGCGTGCCCAGCCTCCTG S149_V150dup+P151_L155dup LRR4 [9]
c.C524G P175R LRR5 [10]
C.T551C L184P LRR6 [9]
c.556_svdelins H186?fsX260 LRR6 [9]
c.559_svdelinsAA A187K LRR6 [10]
c.613_621dup 205_210dup LRR7 [9][10]
c.628_629ins R209_S210insCLR LRR7 [9]
C.T638A L213Q LRR7 [9]
c.A647G N216S LRR7 [9][12]
C.T695C L232P LRR8 [9]
c.727_738del 243_246델 LRR8 [10]
c.C792G N264K LRR9 [9]
C.T854C L285P LR10 [9]
C.T893C F298S LR10 [9]
c.C895T Q299X LR10 [12]
C.T920C L307P LRR11 [10]
c.A935G N312S LRR11 [10]
C.T1040C L347P LRRCT [10]
C.G1049A W350X LRRCT [9]
c.G1109T G370V LRRCT [10]
c.1122_1457del S374RfsX383 LRRCT [10][12]
c.1306del L437WfsX559 C-terminus [12]
LRR: leucine-rich repeat, LRRNT 및 LRRCT: N- 및 C-단자 시스틴-rich LRR.

CSNB2

그림 1.도메인 및 하위 유니트가 레이블로 표시된 Ca1V.4의 도식 구조.

X연계 선천성 정지 야맹증(CSNB2)의 불완전한 형태는 망막에서 심하게 발현된 전압 게이트 칼슘 채널 Ca1V.4를 인코딩하는 CACNA1F 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.[15][16]이 채널의 중요한 특성 중 하나는 극히 낮은 속도로 비활성화된다는 것이다.이것은 탈분극화 시 지속적인 Ca2+ 진입을 가능하게 한다.광수용체가 빛이 없을 때 탈극화됨에 따라 Ca1V.4 채널은 탈극화 시 지속적인 신경전달물질 방출을 제공하기 위해 작동한다.[17]이는 광수용체 칼슘 신호를 현저히 감소시킨 CACNA1F 돌연변이 생쥐에서 입증되었다.[18]현재 CACNA1F에는 55개의 돌연변이가 채널 전체인 표 2와 그림 1에 배치되어 있다.이러한 돌연변이의 대부분은 잘리고 아마도 비기능적인 채널로 귀결되지만, 광수용체를 과극화하는 빛의 능력을 막을 것으로 기대된다.기능적 결과가 알려진 돌연변이 중 4개는 완전히 비기능적인 채널을 생산하며, 2개는 야생형보다 훨씬 더 극지방화된 전위 채널로 개방된다.이로 인해 광수용체가 빛에 의한 과극화 후에도 신경전달물질을 계속 방출하게 된다.

표 2.CSNB2와 관련된 CACNA1F의 돌연변이
돌연변이 포지션 효과 참조
뉴클레오티드 아미노산
C.C148T R50X 엔터미너스 [19]
c.151_155delAGAAA R51PfsX115 엔터미너스 [20]
C.T220C C74R 엔터미너스 [20]
c.C244T R82X 엔터미너스 [19][20]
c.466_469delinsGTAGGGGTGCT
CCACCCGTAGGTGGTGCTCCC		 S156VdelPinsGVKHOVGVLH D1S2-3 [19][21][22]
스플라이싱 인트론 4 [19]
C.T685C S229P D1S4-5 [20]
C.G781A G261R D1-포어 [20]
c.G832T E278X D1-포어 [12][23]
c.904insG R302AfsX314 D1-포어 [21]
c.951_953delCTT F318델 D1-포어 [19]
C.G1106A G369D D1S6 야생형보다 음극이 약 20mV 더 많이 활성화되고, 최대 전류까지 시간이 증가하며, 비활성화, Ca2+ 투과성 증가. [15][17][19][20][24]
c.1218델C W407GfsX443 D1-2 [16][19][23]
C.C1315T Q439X D1-2 [20]
C.G1556A R519Q D1-2 표현력 감소 [15][25]
C.C1873T R625X D2S4 [19][20]
C.G2021A G674D D2S5 [17][19][21]
C.C2071T R691X D2-포어 [13]
C.T2258G F753C D2S6 [20]
C.T2267C I756T D2S6 와일드타입보다 최대 35mV 더 많은 음극 활성화, 더 느리게 비활성화 [26]
스플라이싱 인트론 19 [20]
C.T2579C L860P D2-3 [20]
C.C2683T R895X D3S1-2 [12][13][16][19]
스플라이싱 인트로22번길 [20][21]
스플라이싱 인트로22번길 [20]
C.C2783A A928D D3S2-3 [17][19]
c.C2905T R969X D3S4 [15][20]
C.C2914T R972X D3S4 [23]
스플라이싱 인트론24 [19]
C.C2932T R978X D3S4 [21]
c.3006_3008delCAT I1003델 D3S4-5 [19]
C.G3052A G1018R D3S5 [20]
c.3125delG G1042AfsX1076 D3-포어 [19]
c.3166insC L1056PfsX1066 D3-포어 [15][16][19][20]
C.C3178T R1060W D3-포어 [15][20]
C.T3236C L1079P D3-포어 BayK 없이 열리지 않으며, 와일드 타입보다 최대 5mV의 음극이 더 활성화됨 [20][24]
c.3672델C L1225SfsX1266 D4S2 [16][19]
c.3691_sv2del G1231_T1234del D4S2 [15][20]
c.G3794T S1265I D4S3 [13]
C.C3886A R1296S D4S4 [13]
C.C3895T R1299X D4S4 [16][19][20]
스플라이싱 인트로32번길 [20]
c.C4075T Q1359X D4포어 [15][20]
C.T4124A L1375H D4포어 표현력 감소 [15][20][25]
스플라이싱 인트로35번길 [20]
c.G4353A W1451X C-terminus 비기능성 [16][17][19][24]
C.T4495C C1499R C-terminus [20]
c.C4499G P1500R C-terminus [20]
C.T4523C L1508P C-terminus [20]
스플라이싱 인트론 [19]
c.4581delC F1528LfsX1535 C-terminus [27]
c.A4804T K1602X C-terminus [15][20]
c.C5479T R1827X C-terminus [20]
c.5663delG S1888TfsX1931 C-terminus [19]
c.G5789A R1930H C-terminus [13]

유전학

선천성 정지 야맹증(CSNB)과 관련된 로돕신 돌연변이만 3건 발견됐다.[28]이러한 돌연변이 중 두 가지는 글리-90과 스르-94의 로도신 두 번째 투과성 나선에서 발견된다.특히 이러한 돌연변이는 글리90Ap와 Thr94이다.가장 최근에 보고된 일레.[30]세 번째 돌연변이는 Ala292Glu이며, 리스-296의 망막 부착 부위와 인접한 일곱 번째 투과선 나선에 위치한다.[31]CSNB와 관련된 돌연변이는 양성자 Schiff base(PSB) 링크 근처의 아미노산 잔류물에 영향을 미친다.그것들은 PSB 질소의 순응 안정성 및 양성 상태의 변화와 관련이 있다.[32]

각주

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