낭포성 섬유증 경막 전도도 조절제
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulatorCFTR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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식별자 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
에일리어스 | CFTR, ABC35, ABCC7, CF, CFTR/MRP, MRP7, TNR-dJ760C5.1, 낭포섬유화막전도조절제, CF막전도조절제 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
외부 ID | OMIM : 602421 MGI : 88388 HomoloGene : 55465 GenCard : CFTR | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
EC 번호 | 5.6.1.6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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낭포성 섬유화 트랜스막 컨덕턴스 레귤레이터(CFTR)는 CFTR [5][6]유전자에 의해 부호화된 척추동물의 막 단백질 및 염화물 통로이다.
CFTR 유전자는 상피 세포막을 가로질러 염화 이온을 전도하는[7] ABC 트랜스포터급 이온 채널 단백질을 코드화합니다.염화물 이온 채널 기능에 영향을 미치는 CFTR 유전자의 돌연변이는 폐, 췌장 및 기타 장기에서 상피 라이닝액(mucus) 수송의 조절 장애를 초래하여 낭포성 섬유증을 일으킨다.합병증에는 호흡기 감염이 잦은 폐의 점액이 두꺼워지고 영양실조와 당뇨병을 일으키는 췌장기능부전이 포함된다.이러한 조건들은 만성적인 장애와 기대수명을 감소시킨다.남성 환자의 경우, 발달하는 혈관 배변(척수줄)과 부고환의 점진적 폐색 및 파괴는 선천적으로 혈관 배변 결손과 남성 불임을 야기하는 비정상적인 관내 [8]분비물에 기인하는 것으로 보인다.
진
인간의 CFTR 단백질을 코드하는 유전자는 염색체 7의 긴 팔의 q31.[6]2 위치에 있는 염기쌍 116,907,253에서 염기쌍 117,095,955로 발견된다. CFTR 정형어는[9] 턱이 있는 [10]척추동물에서 발생한다.
CFTR 유전자는 동물에게 핵 DNA 계통학적 [9]지표로 사용되어 왔다.이 유전자의 큰 게놈 배열은 [11]포유류의 주요 그룹의 계통 발생을 탐구하기 위해 사용되었고, 태반 목의 4개의 주요 분류군: 크세나르트라, 아프로테리아, 로라시아테리아, 그리고 우아르콘타 플러스 글리레스로의 그룹화를 확인했습니다.
돌연변이
거의 1000개의 낭포성 섬유증 유발 돌연변이가 [12]보고되었다.가장 일반적인 돌연변이인 DeltaF508(δF508)은 단백질의 [13]508번째 위치에서 아미노산 페닐알라닌(F)의 손실을 초래하는 3개의 뉴클레오티드의 결실(δF)에서 발생한다.그 결과 단백질은 정상적으로 접히지 않고 분해가 빨라진다.대부분의 돌연변이는 드물어요돌연변이의 분포와 빈도는 유전자 검사와 상담에 영향을 미치는 집단마다 다르다.
모든 환자의 CF를 다루기 위한 치료제의 약물 발견은 질병을 유발하는 돌연변이의 수가 많기 때문에 복잡하다.이상적으로는 모든 돌연변이에 대응하는 세포주 및 세포 기반 분석 라이브러리가 광범위하게 활성화된 약물 후보를 선별하기 위해 필요하다.불소원 올리고뉴클레오티드 시그널링 프로브를 포함한 세포공학적 방법을 사용하여 각 [14]돌연변이를 위한 클론세포주를 검출 및 분리할 수 있다.
돌연변이는 CFTR 유전자의 치환, 복제, 결실 또는 단축으로 구성된다.이것은 기능하지 않거나, 덜 효과적으로 작용하거나, 더 빨리 분해되거나, 또는 부적절한 [15]수의 단백질이 존재할 수 있는 결과를 초래할 수 있다.
CFTR 유전자의 돌연변이가 헤테로 접합 개인에게 선택적 이점을 줄 수 있다는 가설이 제기되었다.CFTR 단백질의 돌연변이 형태를 발현하는 세포는 장티푸스균인 살모넬라티푸스균의 침입에 강하고 CFTR 돌연변이 1통을 가진 쥐는 콜레라 [16]독소에 의한 설사에 강하다.
사람에게 낭포성 섬유증과 췌장 기능 부전을 일으키는 가장 흔한 돌연변이는 다음과 같다.[17]
변형 cDNA 이름(5'~3' 순서) | 변종단백질명 | 변형 레거시 이름 | RSID | CFTR2의 대립 유전자 수 | CFTR2의 대립 유전자 주파수 | 췌장 부족률(%) | 변종 최종 결정(2020년 7월) |
c.1521_1523delCTT | 페이지 Phe508del | F508del | rs440993960 | 99061 | 0.69744 | 98% | CF를 일으키는 |
c.1624G>t | p.Gly542X | G542X | rs440993959 | 3610 | 0.02542 | 98% | CF를 일으키는 |
c.1652G>a | p.Gly551Asp | G551D | rs75527207 | 2986 | 0.02102 | 96% | CF를 일으키는 |
c.3909C>g | 페이지 Asn1303Lys | N1303K | rs80034486 | 2246 | 0.01581 | 98% | CF를 일으키는 |
c.350G>A | p.Arg117 His | R117H | rs78655421 | 1854 | 0.01305 | 23% | 다양한 임상 결과 |
c.3846G>a | 페이지 Trp1282X | W1282X | rs77010898 | 1726 | 0.01215 | 99% | CF를 일으키는 |
c.489+1G>t | 단백질명 없음 | 621+1G->t | rs78756941 | 1323 | 0.00931 | 99% | CF를 일으키는 |
c.1657C>t | p.Arg553X | R553X | rs74597325 | 1323 | 0.00931 | 97% | CF를 일으키는 |
c.1585-1G>a | 단백질명 없음 | 1717-1G->A | rs76713772 | 1216 | 0.00856 | 97% | CF를 일으키는 |
c.3718-2477C>t | 단백질명 없음 | 3849+10kbC->t | rs75039782 | 1158 | 0.00815 | 33% | CF를 일으키는 |
c.2657+5G>a | 단백질명 없음 | 2789+5G->a | rs80224560 | 1027 | 0.00723 | 43% | CF를 일으키는 |
c.1519_1521delATC | p. Ile507del | I507del | rs121908745 | 651 | 0.00458 | 98% | CF를 일으키는 |
c.3484C>t | p.Arg1162X | R1162X | rs44067530 | 651 | 0.00458 | 97% | CF를 일으키는 |
c.254G>A | p.Gly85Glu | G85E | rs75961395 | 616 | 0.00434 | 85% | CF를 일으키는 |
c.3454G>C | 페이지 Asp1152 His | D1152H | rs75541969 | 571 | 0.00402 | 24% | 다양한 임상 결과 |
c.2051_2052delAAinsG | p. Lys684SerfsX38 | 2183AA->G | rs121908799 | 542 | 0.00382 | 96% | CF를 일으키는 |
c.3528delC | p. Lys1177SerfsX15 | 3659delC | rs121908747 | 539 | 0.00379 | 99% | CF를 일으키는 |
c.1040G>c | p.Arg347 Pro | R347P | rs77932196 | 533 | 0.00375 | 68% | CF를 일으키는 |
c.1210−12T[5] | 단백질명 없음 | 5T | rs1805177 | 516 | 0.00363 | 28% | 다양한 임상 결과 |
c.2988+1G>a | 단백질명 없음 | 3120+1G->a | rs75096551 | 501 | 0.00353 | 98% | CF를 일으키는 |
c.1364C>a | p.Ala455Glu | A455E | rs74551128 | 500 | 0.00352 | 34% | CF를 일으키는 |
c.3140-26A>g | 단백질명 없음 | 3272-26A->G | rs76151804 | 470 | 0.00331 | 29% | CF를 일으키는 |
c.1000C>t | p.Arg334Trp | R334W | rs121909011 | 429 | 0.00302 | 40% | CF를 일으키는 |
c.1766+1G>a | 단백질명 없음 | 1898+1G->a | rs121908748 | 421 | 0.00296 | 99% | CF를 일으키는 |
c.54-5940_273+10250del21kb | p.Ser18ArgfsX16 | CFTRDele 2, 3 | 찾을 수 없다 | 417 | 0.00294 | 100% | CF를 일으키는 |
c.1679G>C | 페이지 Arg560스루 | R560T | rs80055610 | 343 | 0.00241 | 98% | CF를 일으키는 |
c.617T>G | 페이지 Leu206Trp | L206W | rs121908752 | 333 | 0.00234 | 20% | CF를 일으키는 |
c.2052gca | p.Gln685ThrfsX4 | 2184insA | rs121908786 | 329 | 0.00232 | 85% | CF를 일으키는 |
c.262_263delTT | 류88IlefsX22 | 394델티 | rs121908769 | 307 | 0.00216 | 97% | CF를 일으키는 |
c.178G>T | p.Glu60X | E60X | rs77284892 | 296 | 0.00208 | 99% | CF를 일으키는 |
c.1477C>t | p.Gln493X | 문제 493X | rs77101217 | 292 | 0.00206 | 98% | CF를 일으키는 |
c.579+1G>t | 단백질명 없음 | 711+1G->t | rs77188391 | 274 | 0.00193 | 98% | CF를 일으키는 |
c.2052dela | p. Lys684AsnfsX38 | 2184delA | rs121908746 | 255 | 0.00180 | 98% | CF를 일으키는 |
c.200C>T | p.Pro67Leu | P67L | rs368505753 | 239 | 0.00168 | 34% | CF를 일으키는 |
c.3302T>a | 페이지 Met1101Lys | M1101K | rs36210737 | 238 | 0.00168 | 69% | CF를 일으키는 |
c.1408A>g | 페이지 Met470Val | M470V | rs213950 | 235 | 0.00165 | 46% | CF를 유발하지 않음 |
c.3276C> A 또는 c.3276C>g | 페이지 Tyr1092X | Y1092X | rs121908761 | 225 | 0.00158 | 98% | CF를 일으키는 |
c.3196C>t | p.Arg1066Cys | R1066C | rs78194216 | 220 | 0.00155 | 98% | CF를 일으키는 |
c.1021_10224TC | p.Phe342HisfsX28 | 1154insTC | rs387906360 | 214 | 0.00151 | 99% | CF를 일으키는 |
c.3773파운드t | p. Leu1258PhefsX7 | 3905insT | rs121908789 | 210 | 0.00148 | 97% | CF를 일으키는 |
c.1646G>a | p.Ser549Asn | S549N | rs121908755 | 203 | 0.00143 | 84% | CF를 일으키는 |
c.1040G>a | p.Arg347그의 | R347H | rs77932196 | 199 | 0.00140 | 24% | CF를 일으키는 |
c.948delt | P.Phe316LeufsX12 | 1078delT | rs121908744 | 184 | 0.00130 | 99% | CF를 일으키는 |
c.1210-33_1210-6GT[12]T[4] | 단백질명 없음 | 5T;TG12 | 찾을 수 없다 | 182 | 0.00128 | 14% | 다양한 임상 결과 |
c.3472C>t | p.Arg1158X | R1158X | rs79850223 | 179 | 0.00126 | 99% | CF를 일으키는 |
c.2834C>t | p.Ser945Leu | S945L | rs397508442 | 167 | 0.00118 | 40% | CF를 일으키는 |
c.1558G>t | p. Val520Phe | V520F | rs77646904 | 156 | 0.00110 | 98% | CF를 일으키는 |
c.443T>C | p. Ile148스루 | I148T | rs35516286 | 148 | 0.00104 | 88% | CF를 유발하지 않음 |
c.349C>T | p.Arg117Cys | R117C | rs77834169 | 146 | 0.00103 | 24% | CF를 일으키는 |
델타 F508
CFTR fF508 또는 F508del-CFTR(rs113993960) 풀네임인 DeltaF508( (F508)은 CFTR 유전자 내의 특이적 돌연변이로, 염색체 7에서 CFTR 유전자의 위치 507 및 508에 걸친 3개의 뉴클레오티드의 결실을 포함한다.CFTR δF508 돌연변이를 가진 사람은 페닐알라닌 잔기가 부족하여 적절하게 접힐 수 없는 비정상적인 CFTR 단백질을 생성하게 된다.이 단백질은 추가적인 처리를 위해 소포체를 빠져나가지 않는다.이 돌연변이의 두 개의 복사본(각 부모로부터 물려받은 것)을 갖는 것은 지금까지 낭포성 섬유증의 가장 일반적인 원인이고,[18] 전 세계 돌연변이의 거의 3분의 2를 차지한다.
영향들
CFTR 단백질은 주로 췌장, 장, 호흡기 상피, 그리고 모든 외분비선의 세포에서 발현된다.적절하게 접으면 세포막으로 쇄설되어 세포 밖으로 염화물 이온을 방출하는 채널을 여는 역할을 하는 트랜스막 단백질이 되며, 동시에 다른 채널 단백질에 의한 나트륨 이온의 흡수를 억제한다.이 두 가지 기능 모두 [19]세포에서 물을 끌어내는 삼투압을 유발하는 이온 구배를 유지하는 데 도움이 됩니다.δF508 돌연변이는 CFTR의 오접힘과 ER의 최종 열화를 초래합니다.이 돌연변이의 보체가 2개인 유기체에서는 단백질이 세포막에는 전혀 존재하지 않으며, 이들 중요한 이온수송기능은 실행되지 [20]않는다.
δF508 돌연변이를 가진 호모 접합성 유전자 쌍을 갖는 것은 CFTR 단백질이 세포막에서 정상 위치를 차지하는 것을 방지한다.이것은 세포 내 수분 보유의 증가, 그에 상응하는 세포 외 공간의 탈수, 그리고 신체의 여러 부분에 관련된 연쇄적인 영향을 일으킨다.이러한 영향들은 다음을 포함한다: 피해를 입은 장기의 상피에서 두꺼운 점막; 두꺼운 점막의 결과로 생기는 좁은 호흡 기도의 폐색; 태아 발달 동안 점액 두께의 증가로 인한 혈관 배변의 선천적 부재; 폐색으로 인한 췌장 기능 부전점액이 있는 췌관; 그리고 박테리아가 번성하는 곳에서 두껍고 영양분이 풍부한 점액이 축적되어 호흡기 감염의 위험이 증가한다.이것들은 유전적 질환인 낭포성 섬유증의 증상들이다. 그러나 δF508만이 이 장애를 일으키는 돌연변이는 아니다.
헤테로 접합 운반체(δF508의 단일 복사본 보유)가 되면 CFTR 단백질이 기능하지 않거나 없는 경우 세포막에서 안정적인 이온 구배를 유지할 수 없기 때문에 설사 중 수분 손실을 감소시킨다.일반적으로 영향을 받는 세포 내부에 Cl 및+ Na 이온이− 축적되어 세포 외부에 저혈압 용액이 생성되고 삼투압에 의해 물이 세포 안으로 확산됩니다.여러 연구에 따르면 헤테로 접합성 운반체는 다양한 증상에 대해 위험성이 높은 것으로 나타났다.예를 들어 낭포성 섬유증에 대한 헤테로 접합성은 기도 반응성의 증가와 관련이 있으며 헤테로 접합은 폐 기능 저하 위험이 있을 수 있다.헤테로 접합자는 폐기능 저하나 만성폐쇄성폐질환의 발병 및 진행 위험이 높은 것으로 나타났다.낭포성 섬유증의 유전자는 감염이 [21]없는 경우에도 가벼운 폐 이상을 일으키기에 충분하다.
메커니즘
CFTR 유전자는 염색체 7의 긴 팔의 q31.2 위치에 있으며 궁극적으로 1,480개의 아미노산 염기서열을 코드화한다.통상 유전자 507번째 위치에 있는 3개의 DNA 염기쌍 A-T-C(반대쪽 가닥의 T-A-G와 쌍)는 이소류신용 mRNA 코돈 A-U-C의 템플릿을 형성하고, 50번째 위치에 있는 3개의 DNA 염기쌍 T-T-T(반대쪽 가닥의 T-A-G와 쌍)는 인접한 A-T-T-Ta-T-Tha-T를 형성한다.δF508 돌연변이는 위치 508에서 처음 2개의 T-A 쌍과 함께 위치 507에서 C-G 쌍이 결실되어 위치 507에 DNA 배열 A-T-T(T-A 쌍과 함께)가 남으며, A-U 이후 MRNA 코돈 A-U-U로 전사된다.는 508위치에 페닐알라닌의 [23]코돈이 생기는 배열의 결실("δ")과 같다.
유병률
δF508은 백인 30명 중 1명꼴로 7번 염색체의 적어도 1개 복제에 존재한다.양쪽 복사본에 돌연변이가 있으면 상염색체 열성 질환 낭포성 섬유증을 일으킨다.과학자들은 최초의 돌연변이가 52,000년 전 북유럽에서 일어났다고 추정했다.어린 대립 유전자의 나이는 과거 선택의 결과일 수 있다.왜 자연선택에 의해 해로운 돌연변이가 유지되어 왔는지에 대한 한 가지 가설은, 비록 18세기 [24]후반까지 병원성 Vibrio cholerae가 유럽에 유입되지 않았지만, 한 개의 복사본이 콜레라 동안 수분 손실을 줄임으로써 긍정적인 효과를 나타낼 수 있다는 것이다.CFTR이 살모넬라 티푸스균이 장상피세포로 [25]들어가는 수용체 역할을 하는 것으로 나타났기 때문에 CF담체(δF508의 헤테로이지고테)는 장티푸스에 더 저항력이 있다고 가정한다.
낭포성 섬유증 δF508 헤테로 접합체는 천식이 있는 사람 사이에서 과잉 발현될 수 있으며 [26][27]비보균자보다 폐 기능이 저하될 수 있다.단일 CF 돌연변이의 보균자는 [28]일반인보다 만성 코뿔소염의 발병률이 높다.유럽에서 낭포성 섬유증 사례의 약 50%는 호모 접합성 δF508 돌연변이(이는 [29]지역에 따라 크게 다르다)에 기인하는 반면, δF508의 대립 유전자 빈도는 약 70%[30]이다.나머지 케이스는 R117H, 1717-1G>A 및 2789+56G>A를 포함한 1,500개가 넘는 다른 돌연변이에 의해 발생합니다.이러한 돌연변이는 서로 결합되거나 심지어 δF508의 단일 복사본과 결합될 경우 CF 증상을 일으킬 수 있습니다.유전자형은 특정 증상이 특정 돌연변이와 관련이 있지만 CF의 심각도와는 크게 상관관계가 없다.
구조.
CFTR 유전자는 길이가 약 189kb이고, 27엑손과 26인톨론으로 [31]이루어져 있다.CFTR은 1480개의 아미노산을 가진 당단백질이다.단백질은 7개의 도메인으로 구성되어 있습니다.2개의 막 통과 도메인이 있으며, 각각 6개의 알파 나선 스팬을 가진다.이것들은 각각 세포질의 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD)에 연결되어 있다.첫 번째 NBD는 다른 ABC 트랜스포터에는 없는 CFTR의 고유한 기능인 규제 "R" 도메인에 의해 두 번째 막 통과 도메인에 연결됩니다.이온 채널은 R 도메인이 PKA에 의해 인산화되고 ATP가 NBD에 결합될 [32]때만 열립니다.아미노 말단은 세포막에 [33]고정되는 라소 모티브의 일부입니다.단백질의 카르복실 말단은 PDZ 상호작용 [34]도메인에 의해 세포골격에 고정된다.표시된 구조(PDB# 1XMI)는 트랜스포터의 첫 번째 뉴클레오티드 결합 도메인(NBD1)인 돌연변이 NBD1의 균질 미국 어셈블리를 나타냅니다.
위치 및 기능
CFTR은 특정 음이온(예: Cl−)이 전기화학적 구배를 따라 흘러내리는 전도도를 증가시키면서 인산화와 ATP-게이트 음이온 채널로 기능한다.CFTR에서 ATP가 주도하는 구조 변화는 전기 화학적 구배를 [5]따라 음이온의 막 통과 흐름을 허용하기 위해 게이트를 열고 닫습니다.이것은 ATP가 주도하는 구조 변화가 세포막을 통해 상승 기질을 운반하는 다른 ABC 단백질과는 대조적이다.본질적으로 CFTR은 개방 구성일 때 누출되는 '파손된' ABC 트랜스포터로 진화한 이온 채널입니다.
CFTR은 각각 뉴클레오티드 결합 도메인에 연결된 두 개의 막 통과 도메인을 가지고 있다.CFTR에는 규제 도메인이라고 불리는 다른 도메인도 포함되어 있습니다.ABC 트랜스포터 슈퍼패밀리의 다른 구성원들은 원핵생물에서의 영양소 섭취 또는 진핵생물에서의 다양한 기질의 수출에 관여한다.ABC 전달체는 ATP 가수 분해의 자유 에너지를 세포막을 가로질러 기질의 상승 이동으로 변환하도록 진화했습니다.이러한 구성에는 두 가지 주요 구성이 있습니다. 하나는 화물 바인딩 부위가 세포졸 또는 내향(ATP 없음)을 향하고 다른 하나는 외향(ATP 바인딩)을 향하고 있습니다.ATP는 각 뉴클레오티드 결합 도메인에 결합하고, 이는 후속 NBD 이량화를 초래하여 막 통과 나선의 재배열을 이끈다.이로 인해 화물 바인딩 사이트의 접근성이 안쪽을 향한 위치에서 바깥쪽을 향한 위치로 변경됩니다.ATP 결합과 그에 따른 가수 분해는 화물 결합 부위의 대체 노출을 촉진하여 전기 화학적 구배에 대해 화물의 단방향 운송을 보장합니다.CFTR 에서는, 안쪽을 향한 Configuration과 바깥쪽을 향한 Configuration을 번갈아 사용하면, 채널 게이트가 발생합니다.특히 NBD 이합체화(ATP 결합에 의해 선호됨)는 음이온용 개방막경로가 형성되는 외향배치에 결합된다.후속 가수분해(정규 활성 부위, 부위 2)는 NBD 이합체를 불안정하게 하고 음이온 투과 경로가 [5]차단되는 내향 배치로 돌아가는 것을 선호한다.
CFTR은 폐, 간, 췌장, 소화관,[36][37] 그리고 암컷과[35] 수컷 생식관을 포함한 많은 기관의 상피 세포에서 발견됩니다.
폐의 기도에서 CFTR은 폐이온구라고 [38][39][40]불리는 희귀한 전문 세포에 의해 가장 많이 발현된다.피부에서 CFTR은 피지 및 [41]에크린 땀샘에서 강하게 발현된다.에크린샘에서 CFTR은 이들 땀샘의 [41]관을 구성하는 상피세포의 꼭대기 막에 위치한다.
일반적으로 이 단백질은 상피 세포에서 염화물 및 티오시안산[42] 이온(음전하)이 기도 표면 액체와 점액으로 이동하도록 합니다.양전하를 띤 나트륨 이온은 수동적으로 따라오고, 점액 내의 총 전해질 농도를 증가시켜 물이 삼투압을 통해 세포 밖으로 이동하게 됩니다.
기관지 및 난관을 라이닝하는 운동성 섬모를 가진 상피세포에서 CFTR은 섬모가 [35]아닌 꼭대기 세포막에 위치한다.반면 섬모의 [35]전체 길이를 따라 ENAC(상피 나트륨 채널)가 위치한다.
땀샘에서 CFTR의 결함은 재흡수관에서 염화나트륨과 티오시안산나트륨의[43] 수송을 감소시켜 땀을 더 짜게 만든다.이것은 유전자 [44]검사와 함께 종종 진단적으로 사용되는 낭포성 섬유증에 대한 임상적으로 중요한 땀 검사의 기초이다.
상호 작용
낭포성 섬유증 경막 전도도 조절기는 다음 물질과 상호작용하는 것으로 나타났다.
항다이어르호아제 크로펠레머에 의해 억제된다.
관련 조건
- 선천성 양쪽 혈관 결손: 선천성 양쪽 혈관 결손 남성들은 가장 흔히 CFTR 유전자의 한 복사본에 가벼운 돌연변이(유전자의 부분적인 기능을 가능하게 하는 변화)와 CFTR의 다른 복사본에 낭포성 섬유화를 일으키는 돌연변이를 가지고 있다.
- 낭포성 섬유증:CFTR 유전자에서 1,800개 이상의 돌연변이가 발견되었지만[58] 이들 대부분은 낭포성 섬유증과 관련이 [59]없다.이러한 돌연변이의 대부분은 CFTR 단백질의 다른 아미노산 대신 하나의 아미노산(단백질 구성 요소)을 대체하거나 CFTR 유전자의 소량의 DNA를 삭제한다.δF508이라고 불리는 가장 일반적인 돌연변이는 CFTR 단백질의 위치 508에 있는 하나의 아미노산(페닐알라닌)이 결실된 것이다.이 변경된 단백질은 만들어진 직후에 분해되기 때문에 세포막에 도달하지 못한다.CFTR 유전자의 질병을 일으키는 모든 돌연변이는 채널이 제대로 작동하지 못하게 하고, 소금과 물이 세포로 들어오고 나가는 것을 막는다.이 막힘의 결과로, 폐, 췌장, 그리고 다른 장기들의 통로에 늘어선 세포들은 비정상적으로 두껍고 끈적끈적한 점액을 생산한다.이 점액은 기도와 분비선을 막아 낭포성 섬유증의 특징적인 징후와 증상을 일으킨다.게다가, 섬모에 의해 얇은 점액만 제거될 수 있다; 두꺼운 점액은 제거될 수 없기 때문에, 만성 감염을 일으키는 박테리아를 가둬둔다.
- 콜레라: 콜레라 독소에 의한 ADP 리보실화는 순환 AMP의 생산을 증가시켜 CFTR 채널을 열어 Cl의 과잉− 분비를 초래한다.Na와+2 HO는 Cl을 따라− 소장으로 들어가 탈수와 전해질 손실을 [60]일으킨다.
약물 대상
CFTR은 관련 질환에 대한 치료법을 찾기 위한 노력의 약물 표적이 되어왔다.이바카프토르(상표명 칼리데코, VX-770으로 개발)는 특정 CFTR [61][62]돌연변이를 가진 낭포성 섬유증 환자를 위해 2012년 FDA에 의해 승인된 약물이다.이바카프토르는 정점제약이 낭포성 섬유증 재단과 함께 개발했으며 질병의 [63]증상이 아닌 근본적인 원인을 치료하는 최초의 약물이다."[64]2012년 가장 중요한 신약"이자 "놀라운 약"[65]으로 불리는 이 약은 연간 30만 달러 이상의 비용이 드는 가장 비싼 약 중 하나이며, 이로 인해 버텍스에 대한 비난이 일고 있다.
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외부 링크
- CFTR 관련 장애에 대한 GeneReviews/NCBI/NIH/UW 엔트리 - 낭포성 섬유증(CF, 뮤코비시스증) 및 선천성 혈관결손(CAVD)
- 낭포섬유화막전도조절단백질
- 인간 유전자 돌연변이 데이터베이스 - CFTR 기록
- 낭포성 섬유증 돌연변이 데이터베이스
- 오크리지 국립연구소 CFTR 정보
- OMIM CFTR (전국생명공학정보센터)
- PDBe-KB의 UniProt: P13569(인간 낭포성 섬유증 투과막 전도도 조절기)에서 사용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요.
- PDB의 UniProt: P26361(Mouse Cystic Fibrosis transmembrane conductance regulator)에서 PDB에 제공되는 모든 구조 정보의 개요.