염증기

Inflammasome
염증 구조

염증 반응의 [1][2]활성화를 담당하는 선천적 면역 시스템의 세포질 다단백질 올리고머입니다.염증성 사이토카인 인터류킨 1β(IL-1β) 및 인터류킨 18(IL-18)의 단백질 분해, 성숙 및 분비를 촉진하고 가더민-D의 [2][3]분열을 촉진한다.이 절단로부터 발생하는 N 말단 단편은 아포토시스(apoptosis)와는 다른 프로그램된 세포사멸의 프로염증 형태를 유도하며, 아마도 혈장막의 [2]모공 형성을 통해 성숙한 사이토카인의 분비를 담당한다.

염증세포 활성화는 미생물 [4]유래 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs) 또는 숙주세포에 의해 생성된 위험 관련 분자 패턴(DAMPs) 중 하나에 반응하는 다른 종류의 세포질 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 개시된다.염증아솜에 관여하는 패턴인식수용체는 NLRs(뉴클레오티드결합 올리고머화 도메인 및 류신이 풍부한 반복포함수용체)와 AIM2(흑색종2에 존재하지 않음), IFI16(IFN-유도단백질16) 및 [2]피린을 포함한다.이들의 카스파아제 활성화 및 리크루트 도메인(CARD) 또는 피린 도메인(PYD)을 통해 염증성 수용체는 어댑터 단백질 ASC와 상호작용하며, ASC는 CARD 도메인을 통해 프로 카스파아제-1을 리크루트하고 단백질 분해 [2]절단을 통해 이펙터 카스파아제를 활성화한다.활성화된 카스파아제-1은 최종적으로 각각 [2]염증 시그널링과 화생세포 사멸의 원인이 되는 미숙한 친염성 사이토카인 프로-IL-1β와 프로-IL-18을 분해한다.이러한 소위 표준 염증체 외에도, 다른 연구들은 또한 카스파아제-1과 독립적으로 작용하는 비표준 염증체 복합체에 대해 설명했습니다.생쥐에서 비카논성 염증체는 카스파아제-11에 의한 세포성 세균성 리포다당류(LPS)의 직접 검출에 의해 활성화되며, 이후 화생세포사를 [2]유도한다.인간세포에서 비캐논성 염증체의 대응하는 캐스파아제는 캐스파아제4와 캐스파아제5이다.[2]

전통적으로 염증균은 대식세포와 같은 선천 면역계의 전문 면역 세포에서 주로 연구되어 왔다.그러나 보다 최근의 연구는 상피 장벽 조직에서 염증성분 발현이 높은 것으로 나타났으며, 그곳에서 그들은 중요한 첫 번째 [4]방어선을 나타내는 것으로 나타났다.

염증활성화 장애의 경우 암, 자가면역, 대사, 신경변성 질환 등 다양한 주요 질환이 [2][5]발생할 수 있다.

검출

염증물질은 2002년 [3][6]로잔 대학의 위르그 쵸프 연구팀에 의해 발견되었다.Tschop과 팀은 통풍과 제2형 [6]당뇨병과 같은 질병에서 염증세포의 역할을 명확히 할 수 있었다.그들은 바이러스 DNA, 무라밀디펩타이드,[6] 석면, 실리카를 포함한 다양한 위험 신호가 염증으로부터 반응을 일으킬 수 있다는 것을 발견했다.Tschop과 그의 동료들은 대사증후군과 염증물질의 [6]서브셋 타입인 NLRP3 사이의 연관성을 발견했다.그들은 NLRP3에 대한 연구에서 NLRP3가 억제될 때 I형 간섭자의 면역 억제 거동이 나타난다는 [6]것을 보여줄 수 있었다.궁극적으로, Tschop과 그의 팀은 많은 주요 질병과 [6]질병에 대한 연구와 궁극적인 치료로 이어졌다.2002년,[3] Martinon 등에 의해 NLRP1이라는 이름의 NLRs 서브셋이 카스파아제-1 캐스케이드를 집합적으로 활성화하는 공통 구조로 조립 및 올리고머화할 수 있었고, 그 결과 소염성 사이토카인, 특히 IL-1B와 IL-18이 생성되었다고 처음 보고되었다.이 NLRP1 다분자 복합체는 '염증'으로 불리며, 이후 몇 년 동안 많은 관심을 불러일으켰다. 그 후, 몇 개의 다른 염증체가 발견되었는데, 그 중 두 개는 역시 NLR 서브셋이다.

2009년 Hornung [7]등은 외부 세포질 이중사슬 DNA(DSNA)를 감지하면 조립되는 흑색종 2(AIM2)에 결손이라고 불리는 PYHIN(피린 및 HIN 도메인 포함 단백질) 패밀리의 염증체를 분류했다.특히 어댑터 단백질 ASC의 피린 도메인은 최근 활성화 [8]시 자가영구적인 방법으로 프리온 유사 도메인으로 기능하는 것으로 나타났다.

염증 활성화

염증균은 화농성 염증 [9]캐스케이드를 활성화시킨다.일단 활성되면 염증제는 프로 카스파아제-1(카스파아제-1의 전구체 분자)에 자신의 카스파아제 활성화 및 리크루트 도메인(CARD) 또는 염증 형성 중에 결합하는 어댑터 단백질 ASC의 CARD를 통해 균질적으로 결합한다.완전한 형태에서 염증체는 많은 p45 프로 카스파아제-1 분자를 함께 배치하여 p20 및 p10 서브유닛으로 [10]자기촉매 분열을 유도한다.다음으로 카스파아제-1은 p20 및 p10 서브유닛을 가진 2개의 헤테로디머로 이루어진 활성형태로 조립된다.

일단 활성화되면 초기 염증 신호에 반응하여 다양한 과정을 수행할 수 있습니다.이pro-IL-1β의 Asp116에 IL-18에pro-IL-18의 IL-1β,[3]분열에 단백질 가수 분해의 분열뿐만 아니라 Gasdermin-D의 분열은 N말단 조각 pyroptosis의 유도에 대한 책임을 지는 세포 pro-inflamma을 유도하는 고미가 세포질 콘텐츠를 해제하고 계획된 세포 죽음의immunostimulatory 형태를 포함된다.로.ry [2][11]시그널링IL-1β과 IL-18inflammasome 활성화에 따르IL-33,[13]DNA절편화, 휴대의 불활성화 pr 같은tissue-repair 매개자들의 지질 biosynthesis[16], 분비의 해당 enzymes,[15]활성화 pore formation,[14]억제 IFN-γ 분비와 내추럴 킬러 세포 activation,[12]분열을 유도하기 위해 발견되었다를 발표했다.o-IL-1α.[17]또한 AIM2는 외부 세포질 dsDNA를 감지하고 결합하는 HIN200 도메인을 포함하고 있으며 세균 및 바이러스 감염에 중요한 역할인 NF-δB를 [7]활성화한다.

염증균군

NLRP1, NLRP3, NLRP6 및 NLRC4는 NLR 패밀리의 서브셋으로 리보뉴클레오티드-포스페이트(RNTP)에 의해 결합되어 자기계량화에 [19]중요한 뉴클레오티드 결합 올리고머라이제이션 도메인(NOD)의 2가지 공통 특징을 가진다.두 번째는 다른 수용체(예: TLR) 또는 미생물 리간드에 대한 리간드 인식 도메인 역할을 하는 C 말단 류신이 풍부한 반복(LRR)이다.NLRP1은 뉴런에서 발견되었으며, NLRP3와 NLRC4(IPAF)는 모두 미세아교세포에서 [20]확인되었다.

카스파아제 모집 도메인(ASC 또는 Pycard)을 포함한 아포토시스 관련 반점 유사 단백질은 염증소체의 [5]활성화에 중요한 역할을 한다.ASC는 CARD [21]도메인을 통해 insolasome complex의 NLR과 관련짓는 caspase-1을 모집하는 데 도움이 됩니다.

ASC는 또한 MHC 클래스 II가 수지상 [5]세포에서 항원 펩타이드를 제시하는데 필요한 것으로 보여졌기 때문에 염증과는 독립적인 역할을 한다.

NLRP1 염증체

NLRP1은 NOD 및 LRR과 더불어 N말단에는 피린 도메인(PYD)이, C말단에는 FIIND 모티브와 CARD를 포함하고 있어 다른 염증체와 구별된다.인간에게 존재하는 NLRP1 단백질은 1개뿐이지만 설치류는 서로 다른 [2]병리성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.활성화 시 C 말단 CARD는 프로카스파제-1 또는 프로카스파제-5의 CARD와 호모티픽하게 상호작용하며, N 말단 PYD는 어댑터 단백질 ASC의 PYD와 호모티픽하게 상호작용하며, CARD는 다른 프로카스파제-1을 획득할 수 있다.다음으로 procaspase-1의 전체적인 모집과 분할을 통해 모든 다운스트림 caspase-1 경로를 활성화할 수 있습니다.

마우스에서는 NLRP1B가, 랫드에서는 NLRP2가 바실루스 무연사 치사 [2]독소에 반응하는 것으로 확인되었다.B. 무연사 치사 인자는 단백질 분해로 NLRP1B를 분해하여 수용체의 유비쿼티화를 유도하고 프로테아솜에 의한 분해를 목표로 한다.이 분해는 C-말단 단편(fragment)을 잘라내고, 그 후 나머지 단백질에 비공유 방식으로 결합합니다.이 프로세스 중에 C 터미널 프래그먼트 상의 CARD에 액세스하여 염증성 [4]어셈블리에 사용할 수 있게 됩니다.지금까지 프로테아솜기계의 분해에 따른 활성화 메커니즘은 염증체 중에서도 [4]특이하다.

NLRP1 활성은 휴지 세포에서 NLRP1 [22]활성과 관련지어 억제하는 항아포토시스 단백질 Bcl-2 및 Bcl-x(L)에 의해 조절된다.

NLRP3 염증체

NOD 도메인 및 LRR 도메인 외에 NLRP3에는 NLRP1과 같은 PYD 도메인이 포함되어 있기 때문에 PYD를 사용하여 ASC를 모집하는 것과 같은 방법으로 caspase-1을 활성화합니다.세포당 하나의 올리고머만을 형성하며 올리고머는 7개의 NLRP3 분자로 구성되어 있다.그것은 [23]직경 약 2um의 염증 중 가장 큰 것으로 알려져 있다.

NLRP3 올리고머화는 PAMP와 DAMP를 포함한 많은 자극에 의해 활성화되며, 이는 활성화 경로에 연구를 포함시켰다.DAMP 그룹으로부터의 그러한 자극의 예로는 요산나트륨(MSU) 결정, 명반 또는 석면, 칼슘 유입, 미토콘드리아 활성산소종(ROS) 및 세포외 [2][24]ATP 등의 결정성 물질이 있다.또한 NLRP3 염증체는 바이러스(예: 인플루엔자 A,[25] 박테리아)와 같은 다른 병원체의 PAMP에 반응하는 것으로 밝혀졌다.Neisseria gonorrhoae [26]및 박테리아 독소(예: 니게리신 및 마이토톡신)[1]

서로 다른 모든 NLRP3 자극이 수렴되는 하류 지점은 세포 내 칼륨 농도 [2]미만으로 확인되었다.콜레스테롤 결정 및 MSU 결정에 의한 NLRP3 염증 활성화는 NLRP3 유도 IL-1β-생성을[27][28] 증가시키며, 이 과정은 세포 내에서 이들 결정이 형성되는 아테롬성 동맥경화증 및 통풍에서 폐지되는 것으로 생각된다.이산화티타늄, 이산화규소,[29] 석면과 같은 무기 입자가 염증물질의 활성화를 유발할 수 있다는 사실도 입증되었다.한 연구는 심지어 NLRP3 염증 활성화가 수면 [30]조절에 관여한다는 것을 보여준다.최근 연구는 뇌출혈 [31]후 NLRP3 염증 매개 신경염증이 2차 뇌손상에 관여한다는 것을 보여준다.

지질 과산화 주요 내인성 산물인 4-히드록시노네날은 Nrf2 및 NF-δB[32] 시그널링과는 독립적으로 NLRP3 염증 활성화를 억제했다.

NAIP/NLRC4 염증체

NLRC4는 염증체를 형성하는 NLRC 패밀리의 서브셋으로 어댑터 단백질 ASC 또는 프로 카스파아제-1을 직접 모집하기 위해 사용하는 NOD 및 LRR 외에 CARD 도메인만 포함한다.

NAIP/NLRC4 염증체는 숙주 [33]방어에 관여합니다.NAIP는 편모(NAIP5 및 6)[2][34]의 분자구축 블록인 편모(Flagella)뿐만 아니라 세균 타입 3 분비계(T3SS)의 로드(NAIP2) 및 바늘(NAIP1) 성분으로 주어지는 세포질 내의 세균 PAMP에 결합함으로써 활성화된다.리간드 결합에 이어 NAIP는 NLRC4와 상호작용하여 NAIP/NLRC4 인플루엔자좀의 조립을 시작하고, NAIP/NLRC4 인플루엔자좀은 그 CARD [34]도메인을 통해 프로 카스파아제-1을 모집하여 활성화한다.

팔미테이트는 세균이 존재하지 [33]않고 NLRC4 염증을 유도하기 위해 실험적으로 나타났다.

NAIP/NLRC4 염증체는 가장 잘 설명된 상피 염증체이며 장내 세균 감염의 초기 단계에서 상피 내 세균 집단의 제한에 중요한 역할을 한다.살모넬라와 시트로박터 설치류.[35][36]세포내 박테리아는 염증세포의 활성화를 유발하며, 이는 세균의 [35][36]부하를 줄이기 위해 상피에서 감염된 상피세포를 특이적으로 배출하는 결과를 초래한다.이 과정은 상피 세포 압출이라고도 하며 상피 장벽의 무결성을 손상시키지 않고 발생합니다.또한 NAIP/NLRC4 염증체는 대장암(CRC) 마우스 모델에서 종양 개시 [35]세포의 제거를 트리거함으로써 종양 부하를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

AIM2 염증체

주요 기사: AIM2

AIM2 인플루엔자솜은 세포질 이중 가닥 DNA(dsDNA)의 검출기이며 DNA 바이러스 감염 및 세포 내 [2]세균 감염에 대한 면역 방어의 조정에 중요한 역할을 한다.AIM2는 바이러스 dsDNA, 세균 dsDNA 및 이상 숙주 dsDNA에 의해 활성화되며, 결과적으로 다른 인간 질병과 관련이 있다.[37][38]예를 들어 건선질환의 자가염증은 AIM2에 [2]의해 자가DNA의 인식과 관련이 있는 것으로 확인되었으며, 또한 AIM2의 활성화는 자가면역질환 체계적 홍반성 루푸스 발생 시 자가면역반응에 역할을 하도록 되어 있다.AIM2 염증체는 또한 핵 외피 [39]건전성의 약리학적 파괴에 의해 활성화된다.AIM2는 dsDNA를 C단말기 HIN-200 [40][18][37]도메인과 바인드합니다.AIM2의 PYD 도메인은 ASC와 PYD-PYD 상호작용에 의해 균질적으로 상호작용한다.ASC CARD 도메인은 pro-caspase-1을 복합체에 모집합니다.카스파아제-1은 프로염증성 사이토카인(IL-1β, IL-18)의 성숙을 활성화한다.

IFI16 염증체

IFI16(IFN 유도단백질 16)은 AIM2와 마찬가지로 PYHIN(피린 및 HIN 도메인 함유) 패밀리에 속한다.인간의 IFI16과 마우스 정형외과 IFI204는 세균 및 바이러스 감염 [2]중 IFN 생성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.AIM2와 달리 IFI16은 핵 DNA [4]센서입니다.바이러스 DNA와의 상호작용에 이어 IFI16은 ASC와의 상호작용을 통해 카스파아제-1을 모집하는 것으로 나타났고, 결과적으로 HIV [2]감염에 대한 CD4+T세포의 세포사멸을 초래했다.

피린

피린 염증체의 조립은 세포골격역학에서 [2]병원체-디븐 장애를 검출함으로써 박테리아 독소와 이펙터 단백질에 의해 유발된다.보다 구체적으로 피린은 이러한 세균 [2]인자에 의해 Rho GTPase RHOA의 불활성화를 검출한다.RHOA 불활성화 검출 후 피린은 N 말단 PYD 도메인을 통해 ASC와 상호작용하여 카스파아제-1의 [2]활성화를 유도한다.

비카논성 염증

비카논성 염증체는 카스파아제-1과 독립적이다.생쥐에서 비카논성 염증체는 카스파아제-11에 의존하는 반면, 인간 비카논성 염증체는 카스파아제 4와 카스파아제 [2]5에 의존한다.이러한 모든 카스파아제는 세포 내 LPS와 직접 결합할 수 있으며, 그 후 가더민-D의 분열과 화생 세포사 [4]유도를 매개하는 고분자 복합체를 형성할 수 있다.

또한 비카논성 염증체는 가더민-D에 [4]의해 형성된 막구멍을 통한 칼륨 유출을 유발함으로써 NLRP3 염증체를 간접적으로 활성화시킬 수도 있다.그런 다음 NLRP3 염증체는 소염성 사이토카인의 처리를 매개할 수 있으며 비카논성 염증 [2]활성화에 대한 반응으로 IL-1β 및 IL-18의 방출을 초래할 수 있다.

건강에서의 역할

선천적 면역에서의 역할

선천적인 면역 시스템의 일부로서, 염증성 사이토카인의 활성화와 분비를 통해 염증성 [2]캐스케이드 유도와 숙주 방어 체계 조정에 중요한 역할을 하고 있으며, 그리고 파엽토시스라고 불리는 면역 자극 프로그램 세포사의 특별한 형태를 유도한다.염증세포와 그 구성 요소들은 또한 PANOptosis에 관여할 수 있는데, PANOptosis는 Pyroptosis, 아포토시스,[41] 또는 괴사만으로 개별적으로 설명될 수 없는 염증세포사의 독특한 형태이다.

대식세포와 같은 선천적인 면역체계의 전문 세포 외에도, 여러 연구들이 다양한 상피 염증을 설명했고 첫 번째 [4][35]방어선으로서 그들의 중요한 역할을 강조했습니다.환경과의 인터페이스에서의 위치 때문에 상피의 공통적인 병원체 진입 부위의 중요성을 고려할 때, 상피 조직이 단순히 물리적 장벽으로서의 기능을 수행하는 것이 아니라 병원체와 처음 접촉했을 때 방어 반응을 추가로 시작하는 것은 직관적인 것으로 보인다.이에 따라 다양한 상피조직에서 [4][35]각기 다른 염증성분이 발현되는 것으로 밝혀졌다.상피 장벽에서 선천적인 면역 성분의 발현은 침입 중 이러한 장벽의 파괴에 독성 인자의 발현과 그에 따른 PAMPs 노출이 필요함을 고려할 때 병원체 검출을 더욱 용이하게 한다. 반면 이러한 인자는 병원체가 전문 면역 세포와 상호작용할 때 하향 조절될 수 있다.감염의 [36]초기 단계상피 염증은 주로 장 점막에서 연구되어 왔지만, 방광 [36]상피와 같은 다른 종류의 상피에서도 염증이 있다는 증거가 있다.

생쥐 카스파아제-11은 주로 대식세포에서 발현되지만 인간 카스파아제-4는 장상피세포에서도 [35]고농도로 발현된다.상피 NAIP/NLRC4 염증에서 관찰된 것과 유사하게, 인간 상피 세포는 살모넬라, 시겔라 플렉스네리 또는 [35]대장균과 같은 장내 병원균에 대한 감염에 반응하여 카스파아제-4의존성, 카스파아제-1의존성 세포사 및 압출이 일어나는 것으로 나타났다.또한 IL-18의 분비는 상피세포의 [35]세포성 LPS에 의해 유발될 수 있다.

상피염색체의 역할

침입 병원체에 대한 상피 염증체의 활성화는 국소적 [36]및 글로벌 차원에서 다른 세포 유형과의 통신뿐만 아니라 감염된 세포 자체에 중요한 세포 자율적 영향을 미친다.염증 활성화의 하류 결과는 (1) 상피세포 자체의 사망, (2) 용해성 소염 분자의 방출, (3) 이펙터 세포 모집 및 [36]활성화의 3가지 범주로 나눌 수 있다.또한 상피 염증 활성화는 상피층의[42] 수축을 유도하여 감염 [43]후기의 무결성 손실을 방지한다.

상피 장벽의 무결성을 유지하기 위해 세포사망과 감염된 세포의 후속 압출은 인접한 [36]세포에 의해 상피 간극을 확실하게 봉인하기 위해 조정된 방식으로 일어나야 한다.상피세포사멸은 염증유도세포의 국소적인 모집이나 전지구적 염증뿐만 아니라 염증유도세포 자체의 직접적이고 세포자율적인 방법으로 유발될 수 있으며, 결과적으로 감염된 [36]세포와 비감염세포를 모두 제거하는 상피교체를 증가시킨다.상피 세포 사멸의 가장 중요한 결과는 장벽 [36]무결성을 유지하기 위해 상피 병원체 부하를 줄이는 것이다.

염증 활성화는 소염성 IL-1β와 IL-18의 [2]분열, 활성화 및 분비를 촉발하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 IL-18은 다른 유형의 이펙터 세포를 모집하고 선천적인 면역 [36]반응을 조정한다.친IL-1β의 발현은 톨 유사 수용체 시그널링에 의존하기 때문에 장상피세포는 IL-1β 자체의 매우 낮은 수치를 생성한다.한편 프로IL-18은 다른 종류의 상피세포에 의해 발현되며 염증활성화 [36]시 쉽게 분비된다.상피에서 분비되는 IL-18은 다양한 세포 유형에 의해 IFN-γ 생성을 유도할 수 있다.

중요한 것은 염증유래 IL-18이 선천적 면역반응의 [36]초기 단계에서 중요한 역할을 하는 자연살해세포의 모집에도 관여한다는 것이다.또한 [36]IL-18은 감염 부위에 축적된 NK세포의 이펙터 기능을 자극할 수도 있다.활성화된 NK 세포는 병원체 부하를 제한하는데 도움을 줄 수 있고 세포사망 [36]상피 자율유도에 비해 나중에 전신부위로 확산될 수 있다.마지막으로 NK세포는 다른 염증세포 타입을 [36]모집하기 위해 IFN-γ도 분비한다.

방광 상피의 UPEC 감염 연구에서 상피 세포는 세균 감염에 반응하여 IL-1β를 높은 수준으로 분비하는 것으로 밝혀졌다.연구는 IL-1β 분비가 NLRP3 염증체와 카스파아제-1에 의존한다고 보고했으며, 분비된 소염성 사이토카인은 비만세포를 감염 부위로 이동시키기 위해 필요했다.비만 세포는 [36]상피에서 흡수된 과립을 분비함으로써 상피에서 용해 형태의 세포사를 유도합니다.

호중구는 NK세포와 비만세포 외에도 병원균에 의해 상피장벽이 파괴된 후 감염된 조직에 침투하는 중요한 선천성 면역작용세포이다.염증세포 활성화에 반응하여 분비되는 IL-1β와 IL-18은 모두 호중구 [36]모집에 관여한다.일단 그들이 감염된 조직에 도달하면, 호중구는 침입한 병원균을 고정시키고 제거하는 것을 돕습니다. 병원균은 침입한 [36]미생물을 직접 삼키거나 죽입니다.또한 IFN-γ 및 IL-22와 같은 염증 매개체를 분비하며, IFN-γ는 단핵 식세포의 살균 능력 활성화를 촉진하는 것으로 알려져 있다.반면 IL-22는 상피 [36]장벽을 강화할 것이다.마지막으로, 호중구는 화생 대식세포에 [36]갇힌 박테리아를 제거하는 데 책임이 있다.

질병에서의 역할

염증을 조절하는 문제는 자가염증뿐만 아니라 I형과 II형 당뇨병, 염증성 장질환,[5][44] 통풍성 관절염, 다발성 경화증, 백반증과 같은 몇 가지 자가면역질환과 관련이 있다.

염증 성분의 기능성 돌연변이는 IL-1β 매개 전신 염증으로 특징지어지는 선천성 질환 그룹인 크라이오피린 관련 주기 증후군(CAPS)을 일으키는 것으로도 알려져 있다.

임상적 의의

다판수트릴 및 다이어릴술포닐레아 MCC-950을 [45][46]포함한 NLRP3 억제제 개발에는 약간의 진전이 있었다.

레퍼런스

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