화농증

Pyroptosis

발열은 세포 내 병원균에 감염되었을 때 가장 자주 발생하는 고도로 염증적인 형태의 용해성 프로그램된 세포사이며 항균 반응의 일부를 형성할 가능성이 있다.이 과정은 세포 내 복제 틈새를 제거하고 숙주의 방어 반응을 강화함으로써 다양한 세균, 바이러스, 곰팡이 및 원생동물 감염의 신속한 제거를 촉진합니다.화농증은 면역세포에서 발생할 수 있으며 각질세포와 일부 [1]상피세포에서도 발생하는 것으로 보고되었다.

이 과정은 세포 내 위험 [2]신호에서 염증체(파립토솜이라고도 함)라고 불리는 큰 초분자 복합체의 형성에 의해 시작된다.염증균은 예를 들어 사람의 카스파아제-1/4/5와 [3]생쥐의 카스파아제-11과 같은 아포토시스와 비교하여 다른 일련의 카스파아제를 활성화한다.이러한 카스파아제들은 몇 가지 염증성 사이토카인과 모공형성 단백질 가스더민의 성숙과 활성화에 기여합니다.모공의 형성은 세포막의 파열과 사이토카인뿐만 아니라 HMGB-1, ATP, DNA와 같은 다양한 손상 관련 분자 패턴(DAMP) 분자의 세포 밖으로 방출을 일으킨다.이 분자들은 더 많은 면역세포를 모으며 [4][5]조직 내 염증적 연쇄반응을 더욱 지속시킨다.

그러나 병원성 만성질환에서는 염증반응이 1차 자극을 근절하지 못한다.만성적인 염증은 결국 조직 손상에 기여한다.화농증은 암, 신경변성, 심혈관계 질환과 관련이 있다.화농증의 예로는 살모넬라균에 감염된 대식세포와 HIV에 감염된 T조력세포가 [6][7][8]있다.

검출

이런 종류의 선천적인 염증 프로그램 세포 죽음은 2001년 브래드 T 박사에 의해 화농증이라고 명명되었다.워싱턴 대학의 미생물학과 실험실 의학 부교수인 쿡슨 씨.[9]그리스 파이로(pyro)는 불을 의미하고 안검하수는 떨어지는 것을 의미한다.화농증의 복합 용어는 죽어가는 세포에서 발생하는 소염성 화학 신호의 폭발을 설명하는 "열전하"로 이해될 수 있다.화농증은 다른 형태의 [10]세포사망과 비교하여 뚜렷한 형태와 메커니즘을 가지고 있다.미생물 감염이 이 [11]경로의 주요 진화 압력이었다고 제안되어 왔다.2013년에는 카스파아제-11 의존성 비카노닉 경로가 발견되었으며, 이는 LPS(리포다당류)가 톨라이크 수용체 4(TLR4)[12]와 무관하게 화농증 및 후속 염증 반응을 촉발할 수 있음을 시사한다.2015년에는 세포막을 [3][13]투과시키는 화농증 이펙터로 가스더민D(GSDMD)가 확인되었다.2021년 GSDMD 기공의 고해상도 구조를 크라이오전자현미경법(cryo-EM)[14]으로 해결했다.

형태학적 특성

파이로프토시스는 프로그램된 세포사의 한 형태로서 아포토시스와 비교하여 많은 형태학적 차이를 가지고 있다.파이로프토시스 및 아포토시스 모두 염색질 축합을 거치지만 아포토시스 동안 핵은 여러 개의 염색질 체로 분열된다. 파이로프토시스에서는 핵이 [15]그대로 남아 있다.열융착을 하는 세포에서는 플라즈마막상에 가스더민 모공이 형성되어 수분 유입과 세포 [1][16]용해가 이루어진다.

메커니즘 측면에서 발열은 사람의 카스파아제-1/4/5와 생쥐의 카스파아제-11을 포함한 염증성 카스파아제에 의해 활성화된다.화농증에는 카스파아제-6/7/8/9를 포함한 프로아포토시스 카스파아제들이 필요하지 않다.apotosic caspase)가 필요하지 않다.카스파아제-3 활성화는 아포토시스 및 화농증 모두에서 [1][16]발생할 수 있다.

발열과 괴사 모두 막의 모공 형성에 의해 유발되지만 발열은 더욱 억제된다.화농증을 겪는 세포는 막이 벗겨지고 화농성 몸체로 알려진 돌기를 생성하는데, 이 과정은 괴사증에서 [17]발견되지 않는다.또한 괴사증은 카스파아제 비의존적으로 작용한다.아포토시스 경로가 차단될 때 파엽토시스 및 괴사증 모두 병원균에 대한 방어 시스템 역할을 할 수 있다.

세포사멸의 세 가지 형태(아포토시스, 발열증, 괴사)[10][6][16]의 다른 형태, 메커니즘 및 결과 요약
특성. 아포토시스 화농증 괴사
형태학 세포 용해 아니요. 네. 네.
세포팽창 아니요. 네. 네.
모공 형성 아니요. 네. 네.
멤브레인 블리싱 네. 네. 아니요.
DNA분할 네. 네. 네.
핵은 온전하다 아니요. 네. 아니요.
메커니즘 Caspase-1 액티베이션 아니요. 네. 아니요.
Caspase-3 활성화 네. 네. 아니요.
GSDMD 활성화 아니요. 네. 아니요.
결과 염증 아니요. 네. 네.
프로그램된 세포사망 네. 네. 네.

메커니즘

선천적 면역체계는 세균선 부호화 패턴 인식 수용체(PRR)를 사용함으로써 미생물 감염 시 광범위한 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)과 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)을 인식할 수 있다.PRR의 대표적인 예로는 톨 유사 수용체(TLRs)와 NOD 유사 수용체(NLRs)[18]가 있다.PAMPs와 DAMPs의 인식은 다단백질 복합 염증 형성을 유발하며, 이는 카스파아제를 활성화하여 화농증을 일으킨다.염증기 경로는 표준 경로이거나 비표준 경로일 수 있으며, 전자는 카스파아제-1 활성화 염증기를 사용하고 후자는 다른 [19]카스파아제를 사용한다.

염증세포의 표준 경로

표준 염증체 경로에서 PAMP와 DAMP는 특정 내인성 PRR에 의해 인식된다.예를 들어, NLR 단백질 NLRC4는 편모충 및 III형 분비계 [20]성분을 인식할 수 있다.NLRP3는 다양한 PAMP 및 DAMP [21]자극에 의해 유도되는 세포 이벤트에 의해 활성화된다.흑색종 2(AIM2) 및 피린에 없는 것과 같은 일부 비 NLR 단백질도 활성화되어 염증체를 [19]형성할 수 있다.또한 TLR, NOD1, NOD2와 같은 비염증형성 PRR도 화농증에 중요한 역할을 한다.이러한 수용체는 NF-γB 및 MAPK 신호 경로를 통해 IFN α/β, 종양괴사인자(TNF), IL-6 및 IL-12와 같은 염증성 사이토카인의 발현을 상향 조절한다.또한 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 방출하여 시스테인 매개 카스파아제-1로 [22][23]처리한다.

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NLRP3 염증체 형성

표준 염증체는 대부분 센서 단백질(PRR), 어댑터(ASC) 및 이펙터(카스파제-1)[19]의 세 가지 구성 요소를 포함합니다.일반적으로 염증소체를 형성하는 NLR 단백질은 유사한 구조, 여러 류신 리치 리피트(LRR) 도메인, 중앙 뉴클레오티드 결합 및 올리고머라이제이션 도메인(NBD) 및 N 말단 피린 도메인(PYD)을 공유한다.예를 들어 NLRP3는 PYD-D 상호작용을 통해 ASC 어댑터 단백질을 모집한다.프로 카스파아제-1 및 ASC는 모두 카스파아제 활성화 및 리크루트 도메인(CARD)을 포함하고 있으며, 이 호모타입 CARD-CARD 상호작용에 의해 프로카스파아제-1의 자기촉매개열 및 재조립을 가능하게 하여 활성 카스파아제-1을 [24]형성한다.또는 NLRC4는 pyrin [25]도메인이 아닌 CARD 도메인을 가지고 있기 때문에 pro-caspase-1을 직접 모집할 수 있다.

활성 카스파아제-1은 pro-IL-1β 및 pro-IL-18의 분열을 담당한다.이 사이토카인은 일단 처리되면 숙주 세포에서 방출될 준비가 된 생물학적으로 활성 상태가 될 것입니다.또한 카스파아제-1은 세포질 가스더민D(GSDMD)를 분해하여 N단 도메인(GSDMD-N) 및 C단 도메인(GSDMD-C)을 생성할 수 있다.GSDMD-N은 내경이 10~[26]14nm인 막간 모공을 올리고머화해 형성할 수 있다.모공은 IL-1β, IL-18 및 다양한 세포질 함량을 세포외 공간으로 분비할 수 있게 하며, 세포이온성 구배를 방해하기도 한다.그 결과 삼투압의 증가는 물의 유입을 유발하고, 이어서 세포의 팽창과 폭발을 일으킨다.특히 GSDMD-N은 정상 [27]조건에서의 세포 용해를 방지하기 위해 절단 전에 GSDMD C-말단 도메인에 의해 자동 억제된다.또한 GSDMD-N은 특정 지질 [28]조성으로만 내부 막에 삽입할 수 있으며, 이는 인접 세포에 대한 손상을 제한한다.

비표준 염증 경로

비카논성 염증 경로는 그램 음성 박테리아의 리포다당류(LPS)가 사람의 카스파아제-4/5와 쥐의 카스파아제-11에 직접 결합함으로써 시작된다.이들 카스파아제에 대한 LPS의 결합은 이들의 올리고머화와 [12]활성화를 촉진한다.이러한 케이스는 GSDMD를 절단하여 GSDMD-N을 해제하고 파이로프토시스를 트리거할 수 있습니다.또한 막 투과성 시 칼륨 이온의 유입은 NLRP3의 활성화를 유발하고, 이는 NLRP3의 염증 형성 및 카스파아제-1의 [19]활성화를 초래한다.이러한 과정은 GSDMD의 분열을 촉진하고 염증성 사이토카인의 성숙과 방출을 촉진합니다.

화농증 경로의 개요

카스파아제3의존성 발열경로

아포토시스와 파엽토시스를 연결하는 대체 경로가 최근에 제안되었다.아포토시스의 실행자 카스파제인 카스파제-3은 GSDMD 분할과 [3]같은 방법으로 가스더민E(GSDME)를 절단하여 N단자 단편 및 C단자 단편을 생성할 수 있다.아포토시스 세포가 대식세포에 의해 소거되지 않을 때 GSDME 발현은 p53에 의해 상향 조절된다.다음으로 GSDME는 카스파아제-3에 의해 활성화되어 세포막에 모공을 형성한다.또한 GSDME는 미토콘드리아 막을 투과시켜 시토크롬 c를 방출할 수 있으며, 이는 캐스파아제-3를 더욱 활성화시키고 GSDME [29]분열을 가속화하는 것으로 밝혀졌다.이 양의 피드백 루프는 프로그래밍된 세포 사멸을 계속합니다.

임상 관련성

화농증은 병리학적 염증을 유발함으로써 감염에 대한 방어 메커니즘으로 작용한다.염증체의 형성과 카스파아제-1의 활성은 병원체 분해능과 질병 사이의 균형을 결정한다.

건강한 세포에서 카스파아제-1 활성화는 병원체 [6]성장을 제한하기 위해 세포사를 도입함으로써 살모넬라와 시겔라에 의한 감염과 싸우는 데 도움을 준다."위험" 신호가 감지되면, 대기 세포는 발열증을 겪고 염증성 사이토카인 IL-1β와 IL-18을 생성하도록 활성화될 것입니다.IL-18은 IFN produ 생성을 촉진하고 T1H 반응의 발달을 개시한다(T1H 반응은 병원체의 즉각적인 제거를 지시하는 사이토카인을 방출하는 경향이 있다).[30]세포 활성화는 사이토카인 수치를 증가시켜 염증의 결과를 증가시키고, 이는 감염이 진행됨에 따라 적응 반응의 발달에 기여한다.궁극적인 해결은 병원균을 제거할 것이다.

반대로, 지속적인 염증은 과도한 면역 세포를 만들어 내는데, 이것은 해롭다.증폭 주기가 지속되면 만성 염증과 관련된 대사 장애, 자가염증 질환 및 간 손상이 발생합니다.[30]

암

화농증은 염증과 관련된 프로그램된 세포사로서 다양한 암 유형에 광범위한 영향을 미친다.기본적으로, 화농증은 암세포를 죽이고 내인성 DAMP의 존재 하에서 종양 발달을 억제할 수 있다.경우에 따라 GSDMD는 암의 예후 지표로 사용될 수 있다.그러나 염증성 신체의 장기 생산은 종양 [31]성장을 선호하는 미세 환경의 형성을 촉진할 수 있다.화농증의 메커니즘을 이해하고 화농증 관련 분자를 식별하는 것은 다른 암을 치료하는데 유용할 수 있다.

위암세포에서 GSDMD의 존재는 사이클린 A2/CDK2 복합체를 억제하여 세포주기 정지로 이어져 종양의 발달을 억제할 수 있다.또한, GSDME의 세포 농도는 위암세포가 특정 화학요법 약물로 치료될 때 증가한다.그런 다음 GSDME는 카스파아제-3를 활성화하고 화생 세포사를 [16]유발한다.

자궁경부암은 인유두종바이러스(HPV) 감염에 의해 유발될 수 있다.AIM2 단백질은 세포질에서 바이러스 DNA를 인식하고 AIM2 인플루엔자좀을 형성할 수 있으며, 이는 카스파아제-1 의존성 표준 파엽토시스 경로에 의해 트리거된다.HPV 감염은 시르투인 1 단백질의 상향 조절을 유발하여 AIM2, RelB의 전사 인자를 방해합니다.시르투인 1의 녹다운은 AIM2 발현을 상향 조정하고 파이로프토시스를 [32]트리거합니다.

대사 장애

NLRP3 염증 및 카스파아제-1의 발현 수준은 비만 및 II형 당뇨병(T2DM)과 같은 여러 대사증후군의 심각도와 직접적인 관련이 있다.이는 인슐린 분비를 저해하는 사이토카인 IL-1β와 IL-18의 후속 생산 수준이 카스파아제-1의 활성에 영향을 받기 때문이다.포도당 흡수량이 감소하여 인슐린 [33]저항성으로 알려져 있습니다.췌장β세포의 IL-1β [34]유도 파괴에 의해 상태는 더욱 가속화된다.

저온 요법

염증을 코드하는 유전자의 돌연변이는 크라이오피리노병이라고 불리는 자가염증성 질병으로 이어진다.이 소분류는 Muckle-을 포함한다.웰스 증후군, 냉감기 자가염증 증후군, 만성 소아 신경 피부 관절 증후군 모두 갑작스러운 열과 국소적인 [35]염증 증상을 보인다.이러한 경우 돌연변이 유전자는 NLRP3로 염증물질의 활성화를 저해하고 IL-1β의 과잉 생성을 초래한다.이 효과를 "기능의 이득"[36]이라고 합니다.

HIV 및 에이즈

최근의 연구에 따르면, caspase-1-mediated pyroptosis는 CD4 T세포의 고갈과 HIV에 [7][37][38][39]의한 염증을 촉진하는 것으로 나타났습니다.이것은 HIV의 질병이 에이즈로 진행되는 것을 촉진하는 두 가지 특징적인 사건입니다.비록 발열증은 세포 내 복제 틈새를 제거하고 프로염증성 사이토카인과 내인성 위험 신호의 방출을 통해 방어 반응을 강화함으로써 숙주의 감염을 신속하게 제한하고 제거하는 능력에 기여하지만, HIV-1에 의해 유발되는 것과 같은 병원성 염증에서 이 유익한 반응은 근절되지 않는다.1차 자극에 대응합니다.실제로 CD4 T세포가 염증 신호를 방출해 더 많은 세포를 감염 림프조직으로 끌어들여 죽게 하고 만성 염증과 조직 손상을 일으키는 병원성 악순환을 일으키는 것으로 보인다.안전하고 효과적인 카스파아제-1 억제제를 사용하여 이 병원성 순환을 끊을 수 있습니다.이 요원들은 HIV에 감염된 대상자들에게 바이러스 대신 숙주를 대상으로 하는 새롭고 흥미로운 '항 에이즈' 치료법을 형성할 수 있다.주목할 점은 카스파아제 1 결핍 쥐는 정상적으로 [40][41]발달하며, 이 단백질의 억제가 HIV 환자에게 해로운 치료 효과보다는 유익한 효과를 가져올 것이라고 주장한다.최근, 발열증과 하류 경로가 심각한 COVID-19 관련 질병의 [42]유망한 치료 대상으로 확인되었다.

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