패턴인식수용체

Pattern recognition receptor

패턴인식수용체(PRR)[1]는 선천적인 면역체계의 적절한 기능에 중요한 역할을 한다.PRR은 [2]병원균의 전형적인 분자를 검출하는 생식선 부호화 호스트 센서입니다.어떤 미생물 병원 균과 관련된 수지상 세포 대식 세포, monocytes, 호중구와 상피 cells,[3][4]의 분자 두 부류들을 인식할:pathogen-associated 분자 형태(PAMPs), 같은 그들은 단백질, 주로 선천적 면역 체계의 세포에 의해 표현되고 분자 형태(DAMPs), 현 damage-associated.함께che는 세포 손상 또는 사망 시 방출되는 숙주의 세포 성분과 관련되어 있습니다.그들은 면역 시스템의 다른 부분들, 특히 적응 면역 이전에 진화했기 때문에 원시 패턴 인식 수용체라고도 불립니다.PRR은 또한 항원 특이적 적응 면역 반응의 시작과 염증성 사이토카인의 [2][5]방출을 매개한다.

특정 PRR에 의해 인식되는 미생물 특이적 분자는 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)이라고 불리며 세균 탄수화물(리포다당류, LPS, 만노스), 핵산(세균 또는 바이러스 DNA 또는 RNA), 세균 펩티드(플라겔린, 미세관 신장인자), 펩티드 및 리포글리칸을 포함한다.이초산(그램 양성 박테리아로부터), N-포르밀메티오닌, 리포단백질, 곰팡이 글루칸 및 키틴.내인성 스트레스 신호는 손상 관련 분자 패턴이라고 불리며 많은 다른 화합물들 중에서 요산과 세포 [2]외 ATP를 포함합니다.PRR에는 몇 가지 하위 그룹이 있습니다.이들은 배위자 특이성, 기능, 국재성 및/또는 진화 관계에 따라 분류된다.

PRR 타입과 시그널링

PRR은 그 국재성에 따라 막결합 PRR과 세포질 PRR로 나눌 수 있다.

PRR은 [6]식물에서 처음 발견되었다.그 이후로 많은 식물 PRR이 게놈 분석에 의해 예측되었다(쌀 370, 아라비도시스 47).어댑터 단백질을 통해 세포 내 키나아제(아래 비RD 키나아제 참조)와 관련된 동물 PRR과는 달리, 식물 PRR은 단일 단백질의 일부로서 세포 외 도메인, 막 통과 도메인, 젝탐브란 도메인 및 세포 내 키나아제 도메인으로 구성되어 있다.

Toll-like 수용체(TLR)

세포외 또는 내염색체 병원체 관련 분자 패턴의 인식은 톨라이크 리셉터(TLRs)[7]로 알려진 트랜스막 단백질에 의해 매개된다.TLR은 전형적인 구조 모티브인 Leucine Rich Repeats(LRR; 류신 리치 반복)를 공유하며, 이러한 모티브는 특정 외관을 제공하며 TLR [8]기능을 담당하기도 합니다.톨 유사 수용체는 Drosophila에서 처음 발견되었으며, 선천적 또는 적응적 면역 반응 모두에 필요한 사이토카인의 합성과 분비 및 기타 숙주 방어 프로그램의 활성화를 촉발합니다. 지금까지 [5]TLR 패밀리의 10가지 기능적 구성원은 사람에게 설명되었습니다.TLR11에 대한 연구도 진행되었으며, [9]생쥐에서 편모 및 프로필린 유사 단백질을 인식하는 것으로 나타났다.그럼에도 불구하고, TLR11은 직접적인 기능이나 기능성 단백질 발현 없이 인간의 의사 유전자일 뿐이다.각 TLR은 특정 [5][10][11]PAMP와 상호 작용하는 것으로 나타났습니다.

TLR 시그널링

TLR은 이광화 경향이 있고, TLR4는 호모디머를 형성하며, TLR6은 TLR1 또는 TLR2를 [10]사용하여 이광화할 수 있습니다.TLR과 특정 PAMP의 상호작용은 MyD88 의존 경로를 통해 매개되며, NF-δB 및 MAP 키나제 경로를 통해 시그널링을 트리거하며, 따라서 소염성 사이토카인과 공동 자극 분자 또는 TRIP 의존 시그널링 [2][5][10]경로의 분비를 유발한다.MyD88 의존 경로는 대식세포와 수상세포에서 TLR을 자극하는 다양한 PAMP에 의해 유도된다.MyD88은 IRAK4 분자를 흡착하고, IRAK4는 IRAK1과 IRAK2를 모집하여 시그널링 착체를 형성한다.시그널링 복합체는 TAK1 활성화와 결과적으로 염증성 사이토카인의 유도로 이어지는 TRAF6와 반응한다.TRIP 의존 경로는 TLR3 및 TLR4 [2]자극 후 대식세포와 DC에 의해 유도된다.TLR 활성화 신호를 따라 면역 시스템의 다른 세포로 방출되는 분자는 TLRs를 선천적 면역과 적응적 [2][12][13]면역의 핵심 요소로 만든다.

C형 렉틴수용체(CLR)

선천적 면역체계의 많은 다른 세포들은 그들의 패턴 인식 능력으로 [14]선천적 면역력을 형성하는 무수한 CLR을 발현한다.균류의 인가에 그럼에도 불구하고, 인간 병원 균의 대부분의 클래스 CLRs에 덮여 있CLRs할 수 있는 수용체:[15][16]는 그럼에도 불구하고 다른 PAMPs CLRs의 대상 뿐만 아니라 e.g로 연구에서 발견되었다. 많은 바이러스, 곰팡이, 마이코 박테리아에 만노 오스는 인식이 모티프, 마찬가지로 푸코 오스의 특정 박테리아에 대해 같은 선물들,.helmin그리고 글루칸은 마이코박테리아와 곰팡이에 존재한다.또한 "내부 위험원"/"자아가 아닌" 유형의 병원체 패턴을 가진 후천적 비자기 표면(carcinoembryonic/oncofetal type neoantigens)과 같은 많은 비자기 표면도 CL의 면역체계에 의해 식별 및 파괴되거나(보체 고정 또는 기타 세포독성 공격에 의해) 격리된다.Rs. 렉틴이라는 이름은 탄수화물 인식 도메인의 특정 유형인 적어도 1개의 C형 렉틴 도메인(CTLD)을 가진 단백질을 포함하기 때문에 약간 오해의 소지가 있다.CTLD는 1000개 이상의 알려진 단백질(인간의 경우 100개 이상)에서 발견되는 리간드 결합 모티브이며, 리간드는 종종 [17]당이 아니다.만약 배위자가 설탕이라면, 그들은 Ca2+를 필요로 하지만, 그들 중 다수는 심지어 알려진 당배위자를 가지고 있지 않기 때문에, 렉틴 타입의 접힘 구조를 가지고 있음에도 불구하고, 기술적으로 그들 중 일부는 "렉틴"이 아니다.

CLR 시그널링

CLR 유도 면역 응답에는 몇 가지 유형의 시그널링이 관여하고 있으며, TLR과 CLR 시그널링 사이에 주요 연결이 식별되어 TLR 의존 시그널링과 TLR 의존 시그널링을 구별한다.RAF1-MEK-ERK 캐스케이드, ITAM 경유 BDCA2 시그널링 및 ITIM 경유 시그널링은 TLR 의존 시그널링에 속합니다.덱틴 1과 덱틴 2 - 민클 시그널링과 같은 TLR 비의존적 시그널링은 MAP 키나제 및 NFkB [18][15]활성화로 이어진다.

멤브레인 수용체 CLR은 구조와 계통학적 [19]기원에 따라 17개의 그룹으로 구분되었다.일반적으로 탄수화물을 인식하고 결합하는 큰 그룹이 있는데, 이른바 탄수화물 인식 도메인(CRDs)과 앞서 언급한 CTLDs라고 불립니다.

CLR의 또 다른 잠재적 특성은 만노스 수용체와 아시아로당 단백질 [18]수용체일 수 있다.

그룹 I CLR:만노스 수용체

만노스 수용체(MR)[20]는 대식세포와 수상세포 표면에 주로 존재하는 PRR이다.칼슘 의존성 다중 CRD [15]그룹에 속합니다.MR은 다중렉틴 수용체 단백질 그룹에 속하며, TLR과 마찬가지로 선천 면역과 적응 [21][22]면역 사이의 연결을 제공한다.그것은 감염제 표면에서 반복되는 만노오스 단위를 인식하고 결합하며, 그 활성화는 보체계를 통해 미생물의 세포내구증 및 식세포증을 유발한다.특히 만노오스 결합은 MBL 관련 세린단백질가수분해효소(MASP)의 신병을 유발한다.세린 단백질 분해 효소는 스스로 캐스케이드 형태로 활성화되어 면역 반응을 증폭시킨다: MBL은 C4와 상호작용하여 C4b 서브유닛과 결합하고 C4a를 혈류로 방출한다. 마찬가지로, C2의 결합은 C2b의 방출을 유발한다.MBL, C4b 및 C2a를 함께 C3 변환효소라고 합니다.C3는 그 a와 b 서브유닛으로 분할되고 C3b는 변환효소를 결합한다.이것들은 모두 C5 변환효소라고 불립니다.마찬가지로 C5b는 바인드 되고 C5a는 해방됩니다.C5b는 C6, C7, C8 및 여러 C9를 모집합니다.C5, C6, C7, C8 및 C9는 막공격복합체(MAC)를 형성한다.

그룹 II CLR: 아시알로글리단백질수용체패밀리

이것은 고전적인 아시아로당단백질 수용체 대식세포 갈락토오스형 렉틴(MGL), DC-SIGN(CLEC4L), 랑게린(CLEC4K), 마이엘로이드 DAP12-관련 렉틴(MDL)-1CLEA)을 포함하는 또 다른 대형 CLR이다.또한 Dectin 서브패밀리와 DCIR 서브패밀리는 다음과 같이 일부 구성원으로 구성된다.DC관련 C형 렉틴1(Dectin1) 서브패밀리는 덱틴1/CLEC7A, DNGR1/CLEC9A, 마이엘로이드C형 렉틴라이크수용체(MICL), CLEC2(CLEC12A, CLEC1-LET 플레이트라고도 함)를 포함한다.DES DCIR/CLEC4A, Dectin 2/CLEC6A, 혈액 DC항원 2(BDCA2)(CLEC4C) 및 Mincle 즉 대식세포 유도성 C형 렉틴(CLEC4E)이다.

이러한 아시아로당단백질 수용체가 반드시 갈락토스(아시아로당단백질의 가장 일반적인 외부 잔류물 중 하나) 특이 수용체일 필요는 없으며, 심지어 이 패밀리 구성원 중 많은 수가 만노스에 결합할 수 있기 때문에 명명법(만노스 대 아시아로당단백질)은 약간 오해의 소지가 있다.

NOD수용체(NLR)

자세한 내용은 NOD 수용체를 참조하십시오.

NOD 유사 수용체(NLRs)는 세포질 단백질로 박테리아 펩티도글리칸을 인식하고 항염증성 면역 반응을 [23]일으킨다.이들 단백질 중 약 20개는 포유류의 게놈에서 발견되었으며 뉴클레오시드 삼인산과 결합하는 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인(NODs)을 포함한다.다른 단백질 중 가장 중요한 것은 MHC Class II 트랜스활성화제(CIITA), IPAF, BIRC1 [24]등이다.

이 리간드는 현재 NOD1과 NOD2로 알려져 있다. NOD1은 그램 음성 박테리아의 펩티도글리칸 성분인 메소-DAP라고 불리는 분자를 인식한다.NOD2 단백질은 그램 양성 및 그램 음성 박테리아 모두의 펩티도글리칸 성분인 세포 내 MDP(무라밀 디펩타이드)를 인식한다.NOD는 비활성일 때 세포질 상태에 있으며, 배위자 인식 후에만 배위변화를 일으켜 [23]활성화된다.NOD는 RIP2라고 불리는 세린-트레오닌 키나제를 통해 NF-δB 및 MAP 키나아제 경로에서 신호를 전달한다.NODS는 N-말단 CARD 도메인을 통해 신호를 보내 다운스트림 유전자 유도 이벤트를 활성화하고 C-말단 류신이 풍부한 반복([25]LRR) 영역을 통해 미생물 분자와 상호작용한다.

선천적인 면역 체계에 전형적인 다른 유형의 수용체들 사이의 상호작용과 협력이 확립되었다.TLRs와 [26]NLRs, 특히 대장균 감염에 대한 반응으로 TLR4와 NOD1 사이에서 흥미로운 협력이 발견되었다.전체 면역 시스템의 협력과 통합에 대한 또 다른 증거는 생체 내에서 보여졌는데, TLR 신호가 억제되거나 비활성화되었을 때, NOD 수용체가 TLR의 역할을 [27]맡았다.

NOD와 마찬가지로, NLRP는 규제 영역으로 작용하고 미생물 병원체의 인식에 관여하는 것으로 보이는 C-말단 LRR을 포함합니다.또한 NOD와 마찬가지로 이들 단백질은 뉴클레오시드 트리포스페이트의 뉴클레오티드 결합부위(NBS)를 포함한다.다른 단백질(예를 들어 어댑터 분자 ASC)과의 상호작용은 N-말단 피린(PYD) 도메인을 통해 매개된다.인간에는 14개의 단백질 서브패밀리가 있다(NLRP1에서 NLRP14로 불린다).NLRP3 및 NLRP4는 염증 활성화의 [28]원인입니다.NLRP3는 ATP, 세균성 모공형 독소, 명반 및 결정에 의해 활성화되고 NLRP3 염증을 일으킬 수 있다.열거된 분자와 함께, NLRP3 염증체의 활성화로 이어지는 결합 및 활성화는 K 유출, Ca2+ 유입, 리소좀의 파괴 및 미토콘드리아에서 [28]유래한 ROS에 의해+ 유도될 수 있다.NLRP3 염증체는 효과적인 면역 반응을 유도하기 위해 필수적이다.NLRP3 염증체는 보다 제한된 수와 다양한 리간드를 결합하고 NAIP [29]단백질과 복합체로 작용하는 NLRP4 염증체와 대조적으로 광범위한 자극에 의해 유도될 수 있다.

IPAF 및 NAIP5/Birc1e와 같은 다른 NLR도 살모넬라와 레지오넬라에 반응하여 카스파아제-1을 활성화하는 것으로 나타났다.

NLR 시그널링

이들 단백질의 일부는 내생성 또는 미생물 분자 또는 스트레스 반응을 인식하고 동물에서 IL-1과 같은 중요한 염증성 사이토카인의 분열 및 활성화를 일으키는 염증성 카스파아제(예를 들어 카스파제 1)를 활성화하고/또는 염증성 분자의 생성을 유도하기 위해 NF-δB 시그널링 경로를 활성화하는 올리고머를 형성한다.

NLR 패밀리는 CATERPILLER([24][30]또는 CLR) 또는 NOD-LRR 패밀리를 포함한 여러 다른 이름으로 알려져 있습니다.NLR의 가장 중요한 멤버는 NOD1과 NOD2입니다.그들은 세포의 세포질에서 보존된 미생물 펩티도글리칸을 감지하고, 따라서 TLR과 [23]CLR과 같은 막 결합 수용체 다음으로 면역 반응의 또 다른 수준을 나타낸다.이 단백질 계열은 식물에서 크게 확장되며 식물 면역 시스템의 [31]핵심 구성 요소를 구성합니다.

RIG-I형 수용체(LR)

상세정보: RIG-I-like 리셉터
RIG-I 및 Mda5 매개 신호 경로.

지금까지 항바이러스 시그널링을 활성화하는 RIG-I와 MDA5(각각 5'3인산-RNA와 dsRNA 인식)와 지배적 음성 억제제로 작용하는 것으로 보이는 LGP2의 3가지 RLR 헬리케이스가 설명되었다.RLR은 염증성 사이토카인과 타입 I 간섭자(IFN I)[2]의 방출을 개시합니다.

RLR 시그널링

RLR은 바이러스 [32][33]감염 치료에 이용될 수 있는 항바이러스 유전자 프로그램을 활성화하기 위해 쌍둥이 N-말단 CARD 도메인을 통해 인자를 모집하는 바이러스 이중사슬(ds) 및 단일 가닥 RNA의 세포 내 인식에 참여하는 것으로 나타났다.RLR에 의해 유도되는 주요 항바이러스 프로그램은 ATPase [34]활성에 기초한다고 제안되었다.RLR은 종종 선천적 면역 반응과 적응적 면역 [35]반응 조절에서 TLR과 상호 작용하고 교차 대화를 생성한다.

비밀 PRR

다수의 PRR은 PRR을 생성하는 셀과 관련지어져 있지 않습니다.보체수용체, 콜렉틴, 피콜린, 혈청아밀로이드 및 C반응단백질 등의 펜트라신, 지질전달효소, 펩티도글리칸인식단백질(PGRPs)[36] 및 LRR, XA21D는[37] 모두 분비단백질이다.매우 중요한 수집물은 광범위한 박테리아, 바이러스, 곰팡이, 원생동물과 결합하는 선천적 면역 시스템의 주요 PRR인 만나 결합 렉틴이다.MBL은 미생물 표면에 있는 특정 당기를 주로 인식하지만 인지질, 핵산 및 비글리코실화 단백질을 [38]결합시킨다.일단 리간드 MBL 및 피콜린 올리고머에 결합되면 MASP1 및 MASP2를 모집하고 고전적인 보체 경로와 다소 유사한 보체 활성화의 렉틴 경로를 개시한다.

플랜트 PRR

발전소에는 드로소필라 TOLL 및 포유류 TLR과 현저한 구조적 및 기능적 유사성을 공유하는 상당한 수의 PRR이 포함되어 있다.식물이나 동물에서 확인된 첫 번째 PRR은 Xa21 단백질로, 그램 음성 박테리아 병원체 Xanthomonas oryzae pv. oryzae에 [6][39]대한 내성을 보였다.그 이후 아라비도시스 FLS2(플라겔린)와 EFR(엘리네이션 인자 Tu 수용체) 등 다른 2종의 식물 PRR이 [40]분리되었다.FLS2 및 EFR에 대응하는 PAMP가 [40]식별되었습니다.배위자가 인식되면 식물 PRR은 "PAMP-triggered intermity"(PTI)[41]를 변환한다.식물 면역 시스템은 또한 NBS 및 LRR 도메인을 특징으로 하고 Toll 및 Interleukin [42]수용체에서 발견되는 TIR 세포질 도메인과 같은 다른 보존된 상호 작용 도메인을 운반할 수 있는 NOD 유사 수용체와 유사한 저항 단백질을 인코딩합니다.NBS-LRR 단백질은 이펙터 트리거 면역(ETI)에 필요합니다.

비RD 키나아제

PRR은 일반적으로 Drosophila Pelle, 인간 IRAKs, 쌀 XA21 및 Arabidopsis FLS2를 포함하는 Interleukin-1 수용체 관련 키나아제(IRAK) 패밀리라고 불리는 단열성 키나아제 그룹의 멤버와 관련되거나 포함되어 있다.포유동물에서 PRR은 IRAK 계열의 먼 친척인 수용체 상호작용 단백질(RIP) 키나제 계열의 멤버와도 연관될 수 있다.일부 IRAK 및 RIP 계열 키나아제들은 비RD라고 불리는 작은 기능성 키나제 클래스로 분류되며, 이들 중 다수는 활성화 루프를 자동인산하지 않는다.효모, 파리, 웜, 인간, 아라비도시스 및 쌀 키놈(3,723 키나아제)에 대한 조사에서 이들 게놈에서 비RD 키나아제(9%–29%)의 적은 수에도 불구하고 PRR 시그널링에서 기능할 것으로 알려지거나 예상되는 15개의 키나아제 중 12개가 비RD 등급에 속하는 것으로 밝혀졌다.발전소에서 현재까지 특징지어진 모든 PRR은 비 RD 등급에 속한다.이러한 데이터는 PRR과 관련된 키나아제들이 단일 보존 잔기의 부족으로 대부분 예측될 수 있으며 새로운 잠재적 식물 PRR 하위 [43][44]패밀리를 드러낼 수 있음을 나타낸다.

임상적 의의

면역 요법

연구 단체들은 최근 모노클로널 항체, 비특이적 면역요법, 온콜릭 바이러스 치료, T세포 치료, 암 [45]백신 등을 포함한 소위 면역요법이라 불리는 다양한 질병의 치료에 환자의 면역체계가 관여하고 사용될 가능성에 대한 광범위한 연구를 수행했다.NOD2는 크론병 [23][46]및 초기 발병 육종증 발병과 기능 상실을 통해 연관되었다.환경적 요인들과 함께 NOD2의 돌연변이는 [23][47]장에서 만성 염증을 일으킨다.따라서 NOD2 신호를 변조할 수 있는 작은 분자, 특히 RIP2를 억제함으로써 질병을 치료하는 것이 제안되었다.적절한 NOD2 기능을 위해 필요한 RIP2의 인산화 억제를 위한 두 가지 치료제, 게피티니브와 에를로티니브가 FDA에 [48][49]의해 지금까지 승인되었다.또한 NOD1 및 NOD2 시그널링 억제 및 NOD2 시그널링 [50]경로로 인한 염증을 제한하기 위해 매우 유망한 것으로 보이는 고특이 RIP2 억제제 GSK583에 대한 연구가 수행되었다.또 다른 가능성은 크론병 [51]증상을 억제하기 위해 쥐 모델에서 효과가 입증된 NOD2 센서를 제거하는 것이다.특이성이 높은 II형 키나제 억제제는 NOD 의존 경로에서 발생하는 TNF를 차단하는 유망한 결과를 보여 염증 관련 [52]종양 치료에서 높은 잠재력을 보인다.

감염 및 발암

인간의 의학에서 PRR의 또 다른 가능한 이용은 또한 장의 종양 악성종양과 관련이 있다.헬리코박터균은 위장종양의 발생과 유의미한 상관관계가 있는 것으로 연구에 의해 밝혀졌다.건강한 개인에서 헬리코박터균 감염은 PRR, 즉 TLR, NLR, RLR 및 CLR DC-SIGN의 조합에 의해 표적화된다.이러한 수용체가 기능하지 않는 경우에는 발암과도 연결되어 있습니다.헬리코박터균 감염이 장에서 진행되도록 방치하면 만성 염증, 위축, 그리고 결국 이형성증으로 발전하여 암으로 발전한다.모든 유형의 PRR이 감염의 식별과 근절에 역할을 하기 때문에, 그들의 특이 작용제는 암과 다른 PRR 관련 질병에 강한 면역 반응을 일으킨다.TLR2의 억제는 환자의 상태 개선 및 위선암 [53]억제와 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났다.

신경변성 대사질환

PRR은 신경 네트워크와 조직의 적절한 기능과 밀접하게 연결되어 있으며, 특히 염증의 과정에 관여하기 때문에 적절한 기능에 필수적이지만 통제되지 않으면 회복할 수 없는 손상을 일으킬 수 있습니다.TLR은 중추신경계(CNS)의 대부분의 세포에서 발현되며 멸균 염증에 중요한 역할을 한다.부상 후에는 축삭 성장 장애를 초래하고 회복을 늦추거나 아예 중단하기도 한다.부상 후 치료에 관여하고 잠재적으로 이용 가능한 또 다른 중요한 구조는 염증이다.염증성 사이토카인, IL-1β 및 IL-18의 유도를 통해 염증성 사이토카인의 억제 또한 효율적인 치료 [54]방법으로 작용할 수 있다는 것이 제안되었다.염증균의 관여는 실험적인 자가면역뇌척수염(EAE), 알츠하이머병, 파킨슨병 등 다른 질병과 환자의 II형 당뇨병과 관련된 아테롬성 동맥경화증에서도 연구되고 있다.제안된 치료법에는 NLRP3의 분해 또는 염증성 사이토카인을 [54]억제하는 것이 포함된다.

레퍼런스

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