MRAS

MRAS
MRAS
Protein MRAS PDB 1x1r.png
식별자
별칭MRAS, M-RAs, R-RAS3, RRAS3, 근육 RAS 종양 동종 동종, NS11
외부 IDOMIM: 608435 MGI: 1100856 호몰로진: 7424 GeneCard: MRAS
직교체
종인간마우스
엔트레스

22808

17532

앙상블

ENSG00000158186

ENSMUSG00000032470

유니프로트

O14807

O08989

RefSeq(mRNA)

NM_008624

RefSeq(단백질)

NP_032650

위치(UCSC)Chr 3: 138.35 – 138.41MbCr 9: 99.39 – 99.44Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

RAS 관련 단백질 M-Ras는 근육 RAS 종양 유전자와 R-Ras3로도 알려져 있으며, 인간에게서 3번 염색체의 MRAS 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7] 그것은 보편적으로 많은 조직과 세포 유형으로 표현된다.[8] 이 단백질은 종양의 성장뿐만 아니라 신경과 뼈의 형성을 촉진하는 신호를 포함한 매우 다양한 신호 경로의 신호 변환기 역할을 한다.[9][10][11][12] MRAS 유전자는 또한 관상동맥 질환의 위험 증가와 관련된 27개의 SNP 중 하나를 포함한다.[13]

구조

유전자

MRAS 유전자는 3q22.3 대역의 3번 염색체에 존재하며 10개의 exon을 포함한다.[7] 이 유전자는 대체 스플라이싱을 통해 2개의 이소성형을 생성한다.[14]

단백질

M-Ras는 Ras 계열의 작은 GTPase 슈퍼패밀리의 일원으로, Rap1, Rap2, R-Ras, R-Ras2(TC21)도 있다.[14] 이 단백질은 209개의 잔류물에 걸쳐 있다. N-단자 아미노산 염기서열은 Ras 단백질과 60-75%의 아이덴티티를 공유하며, 이펙터 부위는 Ras의 아이덴티티와 동일하다. M-Ras는 구아노신 5'-(베타, 감마-이미도) 트리인산염(Gpp(NHP)에 묶였을 때 스위치 1 순응을 제외하고 H-Ras 및 Rap2A와 유사한 구조를 공유한다. M-Ras가 전환할 수 있는 두 상태 중 M-Ras는 주로 Ras 이펙터를 구속하지 않는 상태 1의 순응에서 발견된다.[15]

함수

MRAS 유전자는 뇌, 심장, 근막, 근관, 섬유질, 골격근, 자궁 등에 구체적으로 표현되어 이러한 조직과 세포에서 M-Ras의 특정한 역할을 시사한다.[16][17] M-Ras는 다양한 단백질을 활성화함으로써 많은 생물학적 과정에 관여한다. 예를 들어, Ras guanine nucleotide 교환 인자에 의해 활성화되며 일부 Ras 단백질 이펙터를 결합/활성화할 수 있다.[18] M-Ras도 힘없이지만 겸손하게 소마 토트로 핀유리 인자, ETS/TCF, Jun/Fos, NF- kB[17][19]M-Ras과 같은 전사 요소를 다른 핵 반응 요소에서 trans-activation은 PI3-K 경로에서 Aktie주 인산화 효소 활동을 유도하는 것이 밝혀졌다를 자극한다, 그리고 i.은mitogen-activated 단백질 인산화 효소(MAPK)활동과 ERK2 활동을 활발하게 해t도 동업-신경세포의 세포 생존에 역할을 [20]맡기다 게다가 M-Ras는 분화 시 OCT4와 NANOG 단백질 수준의 하향 조절에 중요한 역할을 하며 신경생성 중 초기 단계의 세포 운명을 조절하는 것으로 입증되었다.[21] BMP-2 신호에 의해 유도되고 활성화되는 M-Ras도 p38 MAPK 및 JNK 규정에 의한 골격탄성 결정, 분화, 전분화에 참여한다.[22] M-Ras는 스플렌세포에서 TNF-알파-절연 및 Rap1 매개 LFA-1 활성화에 관여한다.[23] 보다 일반적으로, M-Ras에 감염된 세포는 마이크로스파이크로 덴드리트적인 모습을 보이며, M-Ras가 액틴 시토스켈레톤 재구성에 참여할 수 있음을 시사한다.[16] 또 M-Ras는 종양 억제기 성질을 가진 극성 단백질인 DRAG와 SHOC2로 콤플렉스를 형성해 종양유전성장의 핵심 역할을 할 수 있는 것으로 알려졌다.[24]

임상적 유의성

인간에게 있어, 라스 하위 가족의 다른 구성원들은 인간 암에 돌연변이를 가지고 있다.[25] 게다가, 라스 단백질은 종양성 장애뿐만 아니라 많은 발달 장애에도 관여한다.[25] 예를 들어, 라스 관련 단백질은 림프뿐만 아니라 구강, 식도, 위, 피부, 유방의 인간 암에서도 과다압박된 것으로 보인다.[26][27][28][29] 보다 현재 R-RAS, R-RAS2 및 R-RAS3와 같은 Ras 가족 구성원들도 신경 변환을 촉발하는 주요 요인으로 연루되어 있으며, R-RAS2는 가장 중요한 요소로 간주되고 있다.[30]

임상마커

MRAS 유전자를 포함한 27 loci의 조합을 기반으로 한 다중 로쿠스 유전적 위험 점수 연구는 발병률과 재발 관상동맥 질환 사건 모두에 대해 증가된 위험과 스타틴 치료의 임상적 유익성을 확인했다. 연구는 지역사회 코호트 연구(말모 다이어트 및 암 연구)와 1차 예방 코호트(JUPitter 및 ASCOT)와 2차 예방 코호트(CARE 및 PROPIT-TIMI 22)의 4개의 추가 무작위 제어 시험(Randomized controlled trial)을 기반으로 했다.[31]

상호작용

MRAS는 RASSF5[32] 및 RALGDS와 상호작용하는 것으로 나타났다.[5][33]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000158186 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000032470 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Kimmelman A, Tolkacheva T, Lorenzi MV, Osada M, Chan AM (November 1997). "Identification and characterization of R-ras3: a novel member of the RAS gene family with a non-ubiquitous pattern of tissue distribution". Oncogene. 15 (22): 2675–85. doi:10.1038/sj.onc.1201674. PMID 9400994.
  6. ^ Quilliam LA, Castro AF, Rogers-Graham KS, Martin CB, Der CJ, Bi C (August 1999). "M-Ras/R-Ras3, a transforming ras protein regulated by Sos1, GRF1, and p120 Ras GTPase-activating protein, interacts with the putative Ras effector AF6". The Journal of Biological Chemistry. 274 (34): 23850–7. doi:10.1074/jbc.274.34.23850. PMID 10446149.
  7. ^ a b "Entrez Gene: MRAS muscle RAS oncogene homolog".
  8. ^ "BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Retrieved 2016-10-10.[영구적 데드링크]
  9. ^ Kimmelman AC, Osada M, Chan AM (April 2000). "R-Ras3, a brain-specific Ras-related protein, activates Akt and promotes cell survival in PC12 cells". Oncogene. 19 (16): 2014–22. doi:10.1038/sj.onc.1203530. PMID 10803462.
  10. ^ Mathieu ME, Faucheux C, Saucourt C, Soulet F, Gauthereau X, Fédou S, Trouillas M, Thézé N, Thiébaud P, Boeuf H (August 2013). "MRAS GTPase is a novel stemness marker that impacts mouse embryonic stem cell plasticity and Xenopus embryonic cell fate". Development. 140 (16): 3311–22. doi:10.1242/dev.091082. PMID 23863483.
  11. ^ Watanabe-Takano H, Takano K, Keduka E, Endo T (February 2010). "M-Ras is activated by bone morphogenetic protein-2 and participates in osteoblastic determination, differentiation, and transdifferentiation". Experimental Cell Research. 316 (3): 477–90. doi:10.1016/j.yexcr.2009.09.028. PMID 19800879.
  12. ^ Young LC, Hartig N, Muñoz-Alegre M, Oses-Prieto JA, Durdu S, Bender S, Vijayakumar V, Vietri Rudan M, Gewinner C, Henderson S, Jathoul AP, Ghatrora R, Lythgoe MF, Burlingame AL, Rodriguez-Viciana P (December 2013). "An MRAS, SHOC2, and SCRIB complex coordinates ERK pathway activation with polarity and tumorigenic growth". Molecular Cell. 52 (5): 679–92. doi:10.1016/j.molcel.2013.10.004. PMID 24211266.
  13. ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (June 2015). "Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials". Lancet. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
  14. ^ a b "MRAS - Ras-related protein M-Ras precursor - Homo sapiens (Human) - MRAS gene & protein". www.uniprot.org. Retrieved 2016-10-10.
  15. ^ Ye M, Shima F, Muraoka S, Liao J, Okamoto H, Yamamoto M, Tamura A, Yagi N, Ueki T, Kataoka T (September 2005). "Crystal structure of M-Ras reveals a GTP-bound "off" state conformation of Ras family small GTPases". The Journal of Biological Chemistry. 280 (35): 31267–75. doi:10.1074/jbc.M505503200. PMID 15994326.
  16. ^ a b Matsumoto K, Asano T, Endo T (November 1997). "Novel small GTPase M-Ras participates in reorganization of actin cytoskeleton". Oncogene. 15 (20): 2409–17. doi:10.1038/sj.onc.1201416. PMID 9395237.
  17. ^ a b Kimmelman A, Tolkacheva T, Lorenzi MV, Osada M, Chan AM (November 1997). "Identification and characterization of R-ras3: a novel member of the RAS gene family with a non-ubiquitous pattern of tissue distribution". Oncogene. 15 (22): 2675–85. doi:10.1038/sj.onc.1201674. PMID 9400994.
  18. ^ Rebhun JF, Castro AF, Quilliam LA (November 2000). "Identification of guanine nucleotide exchange factors (GEFs) for the Rap1 GTPase. Regulation of MR-GEF by M-Ras-GTP interaction". The Journal of Biological Chemistry. 275 (45): 34901–8. doi:10.1074/jbc.M005327200. PMID 10934204.
  19. ^ Quilliam LA, Castro AF, Rogers-Graham KS, Martin CB, Der CJ, Bi C (August 1999). "M-Ras/R-Ras3, a transforming ras protein regulated by Sos1, GRF1, and p120 Ras GTPase-activating protein, interacts with the putative Ras effector AF6". The Journal of Biological Chemistry. 274 (34): 23850–7. doi:10.1074/jbc.274.34.23850. PMID 10446149.
  20. ^ Kimmelman AC, Osada M, Chan AM (April 2000). "R-Ras3, a brain-specific Ras-related protein, activates Akt and promotes cell survival in PC12 cells". Oncogene. 19 (16): 2014–22. doi:10.1038/sj.onc.1203530. PMID 10803462.
  21. ^ Mathieu ME, Faucheux C, Saucourt C, Soulet F, Gauthereau X, Fédou S, Trouillas M, Thézé N, Thiébaud P, Boeuf H (August 2013). "MRAS GTPase is a novel stemness marker that impacts mouse embryonic stem cell plasticity and Xenopus embryonic cell fate". Development. 140 (16): 3311–22. doi:10.1242/dev.091082. PMID 23863483.
  22. ^ Watanabe-Takano H, Takano K, Keduka E, Endo T (February 2010). "M-Ras is activated by bone morphogenetic protein-2 and participates in osteoblastic determination, differentiation, and transdifferentiation". Experimental Cell Research. 316 (3): 477–90. doi:10.1016/j.yexcr.2009.09.028. PMID 19800879.
  23. ^ Yoshikawa Y, Satoh T, Tamura T, Wei P, Bilasy SE, Edamatsu H, Aiba A, Katagiri K, Kinashi T, Nakao K, Kataoka T (August 2007). "The M-Ras-RA-GEF-2-Rap1 pathway mediates tumor necrosis factor-alpha dependent regulation of integrin activation in splenocytes". Molecular Biology of the Cell. 18 (8): 2949–59. doi:10.1091/mbc.E07-03-0250. PMC 1949361. PMID 17538012.
  24. ^ Young LC, Hartig N, Muñoz-Alegre M, Oses-Prieto JA, Durdu S, Bender S, Vijayakumar V, Vietri Rudan M, Gewinner C, Henderson S, Jathoul AP, Ghatrora R, Lythgoe MF, Burlingame AL, Rodriguez-Viciana P (December 2013). "An MRAS, SHOC2, and SCRIB complex coordinates ERK pathway activation with polarity and tumorigenic growth". Molecular Cell. 52 (5): 679–92. doi:10.1016/j.molcel.2013.10.004. PMID 24211266.
  25. ^ a b Karnoub AE, Weinberg RA (July 2008). "Ras oncogenes: split personalities". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 9 (7): 517–31. doi:10.1038/nrm2438. PMC 3915522. PMID 18568040.
  26. ^ Graham SM, Oldham SM, Martin CB, Drugan JK, Zohn IE, Campbell S, Der CJ (March 1999). "TC21 and Ras share indistinguishable transforming and differentiating activities". Oncogene. 18 (12): 2107–16. doi:10.1038/sj.onc.1202517. PMID 10321735.
  27. ^ Cox AD, Brtva TR, Lowe DG, Der CJ (November 1994). "R-Ras induces malignant, but not morphologic, transformation of NIH3T3 cells". Oncogene. 9 (11): 3281–8. PMID 7936652.
  28. ^ Chan AM, Miki T, Meyers KA, Aaronson SA (August 1994). "A human oncogene of the RAS superfamily unmasked by expression cDNA cloning". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (16): 7558–62. Bibcode:1994PNAS...91.7558C. doi:10.1073/pnas.91.16.7558. PMC 44441. PMID 8052619.
  29. ^ Huang Y, Saez R, Chao L, Santos E, Aaronson SA, Chan AM (October 1995). "A novel insertional mutation in the TC21 gene activates its transforming activity in a human leiomyosarcoma cell line". Oncogene. 11 (7): 1255–60. PMID 7478545.
  30. ^ Gutierrez-Erlandsson S, Herrero-Vidal P, Fernandez-Alfara M, Hernandez-Garcia S, Gonzalo-Flores S, Mudarra-Rubio A, Fresno M, Cubelos B (2013-01-01). "R-RAS2 overexpression in tumors of the human central nervous system". Molecular Cancer. 12 (1): 127. doi:10.1186/1476-4598-12-127. PMC 3900289. PMID 24148564.
  31. ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (June 2015). "Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials". Lancet. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
  32. ^ Ortiz-Vega S, Khokhlatchev A, Nedwidek M, Zhang XF, Dammann R, Pfeifer GP, Avruch J (February 2002). "The putative tumor suppressor RASSF1A homodimerizes and heterodimerizes with the Ras-GTP binding protein Nore1". Oncogene. 21 (9): 1381–90. doi:10.1038/sj.onc.1205192. PMID 11857081.
  33. ^ Ehrhardt GR, Leslie KB, Lee F, Wieler JS, Schrader JW (October 1999). "M-Ras, a widely expressed 29-kD homologue of p21 Ras: expression of a constitutively active mutant results in factor-independent growth of an interleukin-3-dependent cell line". Blood. 94 (7): 2433–44. doi:10.1182/blood.V94.7.2433.419k31_2433_2444. PMID 10498616.

추가 읽기