암의 체적 진화

Somatic evolution in cancer

체질의 진화는 일생 동안 체세포에 돌연변이와 경구(생균 플라스마 및 줄기세포와는 반대로 신체의 세포)가 축적되고, 그러한 돌연변이와 경구들이 그 세포의 적합성에 미치는 영향이다. 이러한 진화 과정은 대장암에 걸린 버트 보겔슈타인의 연구에 의해 처음 보여졌다. 체질의 진화는 암을 포함한 일부 질병의 발병뿐만 아니라 노화의 과정에서도 중요하다.

암에서의 자연선택

전악성 및 악성 종양(투석기)의 세포는 자연 선택에 의해 진화한다.[1][2] 이는 암이 정상 조직에서 어떻게 발병하는지, 그리고 왜 치료하기 어려웠는지를 설명해준다. 자연선택에는 세 가지 필요조건과 충분한 조건이 있는데, 모두 신엽에서 충족된다.

  1. 인구 변동은 분명히 있을 것이다. 신엽은 정상 세포와 구별되는 유전적 변화와 후생적 변화를 모두 가진 다른 돌연변이 세포의 모자이크다.
  2. 가변적 특성은 유전적이어야 한다. 암세포가 분열하면 두 딸 세포 모두 모세포의 유전적, 후생적 이상을 물려받으며, 세포 재생 과정에서 새로운 유전적, 후생적 이상을 획득할 수도 있다.
  3. 그 변화는 생존이나 번식에 영향을 주어야 한다. 신엽의 유전적 이상과 후생적 이상 중 다수가 아마도 중립적 진화일 것이지만, 돌연변이 세포의 증식을 증가시키거나 사망률(사망률)을 감소시키는 것이 많은 것으로 나타났다.[3] (아래 홀마크 참조)

신엽의 세포들은 공간뿐만 아니라 산소나 포도당과 같은 자원을 얻기 위해 경쟁한다. 따라서 체력을 높이는 돌연변이를 획득하는 세포는 그러한 돌연변이가 부족한 경쟁 세포보다 더 많은 딸 세포를 생성하게 된다. 이런 식으로 복제라고 불리는 돌연변이 세포의 수가 신엽에서 팽창할 수 있다. clonal expansion은 암에서 자연선택의 상징이다.

암 치료법은 민감한 암세포를 죽이지만 내성적인 세포를 남기는 인위적 선택의 한 형태로 작용한다. 종종 그 저항성 세포로부터 종양이 재생되고, 환자는 재발하며, 이전에 사용되었던 치료법은 더 이상 암세포를 죽이지 않을 것이다. 이번 내성 선정은 농약으로 농작물을 반복적으로 살포하고 농약이 더 이상 효과가 없을 때까지 내성 해충을 선택하는 것과 비슷하다.

복잡한 생물학적 시스템의 진화

생물학적 진화에 대한 현대적 설명은 일반적으로 지역적 미세 환경 형성, 돌연변이 강건성, 분자 퇴화, 암호화된 유전적 변이와 같은 진화에 기여하는 주요 요인에 대해 상세히 기술할 것이다.[4] 진화에 기여하는 이러한 요소들 중 많은 것들이 암에 대해 고립되고 묘사되어 왔다.[5]

다단계 선택

암은 진화 생물학자들이 다단계 선택이라고 부르는 것의 전형적인 예다: 유기체의 수준에서, 암은 보통 치명적이기 때문에 암을 억제하는 유전자와 조직의[6][7] 조직을 위한 선택이 있다. 세포 수준에서는 암의[3] 특징(아래 참조) 중 하나를 획득하는 돌연변이 세포가 홀마크를 획득하지 않은 세포보다 경쟁 우위를 가질 수 있도록 세포 증식과 생존 확대에 대한 선택권이 있다. 따라서 세포 수준에서 암에 대한 선택이 있다.

역사

프레 노웰 앤 케언스

신가소성 진화에 대한 초기 아이디어는 종양이 염색체 이상에서 비롯되었다고 제안한 보베리로부터[8] 나왔다. 그 후 수십 년 동안 암은 염색체 이상과 관련된 종괴적 기원을 가진 것으로 인식되었다.[9][10][11][12]

아미티지 앤 돌에 의한 암의 초기 수학 모델링은 암의 체체 진화 이론의 미래 발전의 계기를 마련했다. 아미티지 앤 돌(Armitage and Doll)은 체세포 돌연변이(또는 다른 속도 제한 단계)의 순차적 축적 과정으로서 연령의 함수로서 암 발병률 데이터를 설명했다.[13]

세포유전학의 발전은 만성 골수성 백혈병의[14] 필라델피아 염색체와 급성 골수성 백혈병의 번역을 포함한 신엽종에서 염색체 이상 발견을 촉진시켰다.[15] 종양에서 서로 대치하는 카리오타입의 연속이 진행되면서 관찰되었다.[16][17][18] 연구자들은 암이 염색체 돌연변이와 선택[6][17][19][20] 순서로 진화하고 치료법이 복제체를 더 선택할 수 있다는 가설을 세웠다.[12]

크누드슨, 케언스, 노웰

1971년 크누드슨은 유전되고 산발적인 망막성형 종양에 대한 통계적 분석을 바탕으로 돌연변이와 암에 대한 2박자 가설을 발표했다.[21] 그는 두 가지 돌연변이의 결과로 망막성종이 발생했다고 가정했다. 그 중 하나는 유전될 수도 있고, 체질이 될 수도 있고, 두 번째 체질 돌연변이가 뒤따를 수도 있다. 세포유전학 연구는 그 부위를 13번 염색체의 긴 팔로 국부화시켰고, 분자유전학 연구는 종양이 유사 재조합이나 비분해와 같은 염색체 메커니즘과 연관되어 돌연변이의 동질성을 초래할 수 있다는 것을 증명했다.[22] 망막종 유전자는 1986년에 복제된 최초의 종양 억제 유전자였다.

케언스는 장과 다른 상피조직과 같은 상피세포의 증식적 적합성을 높이기 위해 조직 구조에 기초하여 1975년에 종양 억제 메커니즘을 다르게 가설을 세웠다.[6] 그는 이를테면 장암호 밑바닥에서 줄기세포를 제한하고, 차별화된 장세포를 내장으로 흘려 세포간 경쟁의 기회를 억제함으로써 이룰 수 있다고 가정했다. CDKN2A(p16)를 포함한 일부 종양 억제기 유전자의 돌연변이는 바렛의 식도 등 일부 조건에서 다량의 암호들을 포괄하는 종양 팽창의 경향이 있지만 이 모델의 본질적인 예측은 확인되었다. 그는 또한 불멸의 DNA 가닥 가설에서 논의되는 불멸의 DNA 가닥을 가정했다.

노웰은 1976년 유전적 불안정과 자연선택의 과정으로서 암의 진화적 관점을 종합했다.[1] 일어나는 대부분의 변화는 세포에 해로운 것이며, 그러한 복제 물질들은 멸종하는 경향이 있을 것이다. 그러나 때때로 선택적으로 유리한 돌연변이가 일어나 집단의 팽창을 초래한다. 이 이론은 돌연변이의 무작위 과정, 인간 인구의 유전적 다형성, 그리고 신질 미세 환경의 선택 압력의 차이로 인해 각각의 신질에서 고유한 유전적 구성을 예측한다. 개입은 환자마다 결과가 다를 것으로 예측된다. 더 중요한 것은, 이 이론은 치료의 선택적 압력하에서 저항성 클론의 출현을 예측한다. 1976년 이래로, 연구원들은 많은 다른 종류의 신엽종들 안에서 종괴 팽창과[23][24][25][26][27][28] 유전적 이질성을[29][30][31][32][33][34] 밝혀냈다.

진행 중의 체적 진화

유전적 이질성(neoplasms)

에는 유전적 이질성 암과 관련된 단일 염기 다형성(스코틀랜드 국민당)[35]순서 mutations,[30]Microsatellite shifts[29]과 이형 접합성의 instability,[36]손실(LOH)[34]복사해서 번호 분류(비교 유전자 교배(CGH에 의해 발견)[31일]과 배열 CGH,[37]cm이고 karyotypi 등 다양한 수준이 있다.chrom 포함 c변화삼섬한 구조적 이상과 무영양.[32][33][38][39][40] 이 문제에 대한 연구는 복사 번호 변동, LOH 및 특정 염색체 변환이 유전자 돌연변이의 맥락에서 설명되기 때문에 주로 유전자 돌연변이 수준에 집중되어 왔다. 따라서 복잡한 시스템과 다단계 선택이라는 맥락에서 여러 단계의 유전적 변화를 통합할 필요가 있다.

시스템 불안정성은 유전적 이질성의 주요 원인이다.[41] 대부분의 암의 경우 게놈 불안정성이 전체 게놈 DNA 서열(게놈의[42] 1.5%에 불과한 단백질 코딩 영역만이 아닌)에서 많은 수의 돌연변이에 반영된다. 다른 종류의 암의 게놈 전체 염기서열에서 2개의 유방암(약 2만 포인트 돌연변이[43]), 25개의 멜라노마(9000~33만 3천 포인트 돌연변이[44]), 폐암(5만 5천 포인트 돌연변이와 5만 4천 개의 소규모 추가·삭제[45])에서 많은 수의 돌연변이가 발견되었다. 게놈 불안정성은 암 진화의 종말점을 달성하기 위한 가능 특성이라고도 한다.[3]

체체 진화 연구 중 많은 부분은 전통적으로 종횡 확장에 초점을 맞추었는데, 이는 반복적인 유형의 변화로 인해 이용 가능한 방법에 근거한 진화 경로를 설명할 수 있기 때문이다. 직접 DNA 염기서열 분석과 카리오타입 분석의 최근 연구는 체체 진화에서 높은 수준의 이질성의 중요성을 보여준다. 고체종양의 형성을 위해, 종양과 비종양 팽창의 여러 사이클이 관여한다.[39][46] 전형적인 클론 팽창 단계에서도 세포군 내에서 상당한 수준의 이질성이 존재하지만, 세포의 혼합된 모집단을 분자분석에 사용할 때는 대부분 검출되지 않는다. 고형종양에서 대부분의 유전자 돌연변이는 재발하는 유형이 아니며,[47] 카리오타입도 아니다.[39][41] 이러한 분석은 대부분의 암이 공유하는 일반적인 돌연변이가 없다는 연구 결과에 대한 설명을 제공한다.[48]

후생유전학에 의한 체질 진화

세포의 상태는 유전적 변화 외에도 후생유전적으로 변화될 수 있다. 종양에서 가장 잘 이해되는 후생유전학적 변화는 유전자의 촉진자 영역에서 뉴클레오티드의 CG 쌍의 메틸레이션 변화에 의한 유전자의 음소거 또는 발현이다. 이러한 메틸화 패턴은 세포가 그들의 게놈을 복제할 때 새로운 염색체에 복사되기 때문에 메틸화 변형은 유전될 수 있고 자연선택의 대상이 된다. 메틸화 변화는 DNA의 돌연변이보다 더 자주 일어나는 것으로 생각되며, 따라서 특히 초기 단계에서 신소성 진행(정상 조직이 암이 되는 과정) 동안 많은 변화를 설명할 수 있을 것이다. 예를 들어 대장암에서 DNA 수리 단백질 MGMT의 발현상실이 발생할 때, 그것은 약 4%의 돌연변이에 의해서만 발생하는 반면, 대부분의 경우 그 손실은 촉진자 지역의 메틸화에 기인한다.[49] 마찬가지로 대장암에서 DNA보수단백질 PMS2의 발현상실이 발생할 경우 약 5%의 돌연변이에 의해 발생하며, 대부분의 경우 발현상실은 쌍방향 파트너인 MLH1의 발기인의 메틸레이션(MTH1이 없을 경우 PMS2가 불안정함)에 기인한다.[50] 후생유전학적 진행 변화는 유전적 변화와 상호작용한다. 예를 들어, DNA의 오진이나 손상(예: MLH1 또는 MSH2)의 수리를 담당하는 유전자의 후생적 소음은 유전적 돌연변이의 증가를 초래한다.

DNA 수리 단백질 PMS2, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6 또는 BRCA2의 결핍은 돌연변이 빈도를 최대[51][52][53] 100배 증가시킬 수 있다.DNA 수리 유전자 단백질 발현에서 후생유전학적 결함이 많은 암에서 발견되었지만, 모든 결함이 모든 암에서 평가되지는 않았다. Epigeneticically deficient DNA repair proteins include BRCA1, WRN, MGMT, MLH1, MSH2, ERCC1, PMS2, XPF, P53, PCNA and OGG1, and these are found to be deficient at frequencies of 13% to 100% in different cancers.[citation needed] (Also see Frequencies of epimutations in DNA repair genes.)

잘 연구한 후생 유전학적 촉진 유전자 메틸화 반응 외에 암에서 히스톤과 염색질 구조의 변화와 microRNAs(microRNAs들이 번역을 막메신저 RNAs의를 분해시켜)[54]의 표현으로 예를 들어 변경, h. 때문에 후생 유전학적 변화 더 최근에 문제가 있고 상당한 결과ypom마이크로RNA miR-155 추진자의 에틸레이션은 miR-155의 발현을 증가시키며, 이렇게 증가된 miR-155는 DNA 수리 유전자 MLH1, MSH2, MSH6를 대상으로 하여 각각 발현을 감소시켰다.[55]

암의 경우 유전자의 발현상실은 돌연변이보다 전사적 침묵(CpG섬의 체체유전추동자 하이퍼메틸화에 의한 것)에 의해 약 10배 더 자주 발생한다. 보겔슈타인 등이 지적한 바와 같이 대장암에서는 대개 약 3~6명의 운전자 돌연변이가 발생하고 33~66명의 히치하이커나 승객 돌연변이가 발생한다.[56] 이와는 대조적으로, 대장종양의 경우, 인접한 점막에서 메틸화되지 않은 반면, 종양의 유전자의 촉진자에는 약 600~800개의 체체적으로 유전적으로 메틸화 CpG 섬이 있다.[57][58][59]

CpG 디뉴클레오티드의 시토신 메틸레이션은 체적으로 유전될 수 있고 보존된 규제 마크로서 일반적으로 전사 억제와 관련이 있다. CpG 섬은 여러 세포 세대를 통해 전체 비메틸화 상태(또는 메틸화 상태)를 극도로 안정적으로 유지한다.[60]

클론 팽창

신가소성 진행의 한 가지 일반적인 특징은 유전적 또는 후생적 변화를 가진 클론의 확장이다. 이것은 우연의 문제일 수 있지만, 조직 내 다른 세포보다 경쟁적 우위(생식 또는 생존 우위)를 갖는 확대된 클론 때문에 더 가능성이 높다. 클론은 종종 그들의 게놈에 많은 유전적, 후생적 변화를 가지고 있기 때문에, 이러한 변화들 중 어떤 것이 생식이나 생존적 이점을 초래하는지, 그리고 어떤 다른 변화가 단순히 히치하이커나 승객의 돌연변이인지(아래 용어 참조) 명확하지 않은 경우가 많다.

클론 팽창은 대부분 p53(TP53) 또는 p16(CDKN2A/INK4a) 종양 억제기 유전자의 손실과 관련이 있다. 폐암에서는 p53 돌연변이를 가진 클론이 한 폐 전체의 표면에 퍼져 다른 폐로 전이된 것이 관찰되었다.[27] 방광암에서는 p16을 분실한 클론이 방광 전체 표면에 퍼진 것으로 관찰됐다.[61][62] 마찬가지로, p16의 상실을 동반한 클론의 대규모 확장이 구강과[24] 바렛의 식도에서 관찰되었다.[25] p53 불활성화와 관련된 클론 팽창은 피부,[23][63] 바렛의 식도,[25] 뇌,[64] 신장에도 나타난다.[65] 위,[66] 방광,[67] 대장,[68] 폐,[69] 조혈구(혈액) 세포,[70] 전립선 등에서 더 많은 종막 팽창이 관찰되었다.[71]

이러한 성층 확장은 적어도 두 가지 이유로 중요하다. 첫째, 그들은 많은 돌연변이 세포의 목표 집단을 생성하기 때문에 암을 유발하는 데 필요한 다중 돌연변이가 그 클론 내에서 획득될 확률을 증가시킨다. 둘째, 적어도 한 경우에서, p53이 손실된 클론의 크기는 암이 되기 전 악성 종양이 발생할 위험 증가와 관련이 있다.[72] 암이 발병하는 과정에는 종양 내에서 연속적으로 종양이 팽창하는 파동이 수반된다고 생각된다.[73]

필드 결함

암과 4개의 용종을 보여주는 막 절제된 결장 부분을 종방향으로 열었다. 또한 이 결장 부분에서 발생할 수 있는 장 결함(암 발생에 앞서고 발생하기 쉬운 조직의 영역)을 나타내는 도식도. 도표는 종양의 전구체인 서브클론 및 서브클론을 나타낸다.

"장소암화"라는 용어는 암의 발달을 지향하기 위해 (당시) 대체로 알려지지 않은 과정에 의해 전제된 상피의 영역이나 "장"을 설명하기 위해 1953년에 처음 사용되었다.[74] 이후 새로운 암이 발생할 가능성이 높은 사전 악성조직을 설명하기 위해 '장암화'와 '장결함'이라는 용어가 쓰였다. 예를 들어, 필드 결함은 위장(GI) 트랙에서 종양기전증에 걸린 대부분의 주요 부위에서 확인되었다.[75] 어느 정도 원인이 있는 것으로 보이는 GI관의 암은 머리와 목의 편평 세포암(HNSC), 후두/후두암, 식도 편평선암 및 식도 편평선 세포암, 위암, 담관암, 췌장암, 소장암, 대장암 등이 있다.

대장에서는 아마도 장내 결함은 대장 안쪽 표면의 장내 암호 중 한 개의 기저에 있는 줄기세포 중에서 돌연변이나 후생적으로 변형된 세포의 자연선택에 의해 발생할 것이다. 돌연변이나 후생유전적으로 변형된 줄기세포는 선택적 우위가 있다면 주변의 다른 줄기세포들을 자연선택에 의해 대체할 수 있다. 이것은 비정상적인 조직이나 장 결함을 유발할 수 있다. 이 절의 그림은 대장암과 4개의 용종이 있는 큰 장 결함을 나타낼 수 있는 새로 절제되고 세로 방향으로 열린 결장의 부분을 찍은 사진을 포함한다. 4개의 용종은 암 외에 증식적 이점을 가진 하위 클론을 나타낼 수 있다.

이 가능한 필드 결함을 발생시키는 사건의 순서는 사진 아래에 표시되어 있다. 도식도는 선택적 우위에 기초하여 초기 셀의 종단 팽창에 의해 형성된 돌연변이 또는 후생유전적으로 변형된 셀의 큰 패치를 나타내는 노란색으로 큰 영역을 나타낸다. 이 첫 번째 큰 패치 내에서, 주어진 줄기세포가 패치 내의 다른 줄기세포와 비교해서 추가적인 선택적 이점을 획득하도록 두 번째 돌연변이 또는 후생유전적 변화가 일어났을 수 있으며, 이러한 변화된 줄기세포는 원래 패치 내에서 2차 패치 또는 하위 클론을 형성하며 종래로 확장되었다. 이는 큰 노란색 원색 영역 내에 서로 다른 색상의 4개의 작은 패치로 도표에 표시된다. 이러한 새로운 패치(하위 클론) 내에서, 작은 폴리프(양성 신엽일 수 있음) 또는 악성 신엽을 생성하는 줄기세포가 발생할 때까지, 이 프로세스는 여러 번 반복되었을 수 있다.asm (암) 이러한 신엽은 또한 사진 아래 다이어그램에 4개의 작은 황갈색 원(폴리프)과 더 큰 적색 영역(암)으로 표시된다. 사진 속의 암은 결장의 cecal 부위에서 발생했는데, 결장이 소장과 결합(레이블링), 맹장(레이블링)이 발생하는 곳(레이블링)이다. 사진 속의 지방은 대장의 외벽 바깥쪽에 있다. 여기에 나타난 결장의 부분에서는 결장의 안쪽 표면을 드러내고, 결장의 안쪽 상피 안감 안에서 발생하는 암과 용종을 표시하기 위해 결장을 세로로 잘랐다.

계통학적 분석

생물과 종의 진화적 관계를 밝히는 데 쓰이듯이, 종양의 세포에 유전학을 적용하여 세포간의 진화적 관계를 밝혀낼 수도 있다. 시바타, 타바레, 그리고 동료들은 이것을 이용하여 종양의 시작과 클리닉에서의 발견 사이의 시간을 추정했다.[29] 루헬라이넨 외 이형성 상실에 기초한 조직검사 검체 사이의 관계를 재구성하기 위해 인칭법을 사용했다.[76] 계통생식 나무는 종양성 진행 중 유전적 사건의 공통적인 순서를 나타내며 계통생식에 필수적인 공통 조상의 관계를 나타내지 않는[77]계통생식 나무와 혼동해서는 안 된다. 이 필드의 최신 검토는 Bast 2012를 참조하십시오.[78]

적응형 풍경화

적응형 경관은 진화가 일어날 것으로 상상되는 가상의 위상학적 경관을 말한다. 그것은 라이트의 피트니스 풍경과[79][80] 유사하며, 각 지점의 위치는 유기체의 유전자형을 나타내고 고도는 현재 환경에서 그 유기체의 적합성을 나타낸다. 그러나 라이트의 경직된 풍경과 달리 적응형 풍경은 유연하다. 그것은 개체 밀도의 변화와 다양한 종과 종들 사이에서 사용되는 생존/생산 전략의 변화에 따라 쉽게 형태를 바꾼다.

라이트의 변화균형 진화론은 유전적 표류(유전자 전달의 무작위 샘플링 오류)와 자연선택을 결합하여 피트니스 지형에서 어떻게 다수의 피크가 점유될 수 있는지 또는 인구가 어떻게 이 지형에서 더 높은 피크를 달성할 수 있는지를 설명한다. 이 이론은 밀도 의존적 선택을 주요 선택형태로 가정하여 상대적으로 경직된 건강지형을 초래한다. 경직된 경직된 경직된 경직된 경직된 경직된 경직된 경관은 경관을 따라 전략의 입장과 구성의 큰 변화에도 불구하고 변하지 않는 경직된 경직된 경직된 경직된

피트니스 풍경과 대조적으로, 적응형 풍경은 밀도와 주파수 의존적 선택이 모두 포함된다고 가정하여 구성된다(종별 적합성이 해당 종 전략뿐만 아니라 다른 모든 종의 전략에 따라 다를 때 선택은 주파수에 의존한다). 이와 같이, 전략과 밀도의 작은 변화에도 대응하여 적응형 경관의 형태가 크게 변할 수 있다.[81]

적응형 경관의 유연성은 자연 선택이 그들의 전략에 큰 변화를 주지 않고도 계곡을 가로질러 여러 봉우리를 차지할 수 있는 여러 가지 방법을 제공한다. 모집단 역학을 위한 미분 또는 차이 방정식 모델의 맥락 안에서, 적응형 경관은 실제로 피트니스 생성 기능을 사용하여 구성될 수 있다.[82] 만약 주어진 종들이 진화할 수 있다면, 그것은 적응 풍경의 경사를 수반하는 전략 역학에 따라 그것의 평균 표현형의 점진적인 변화를 통해 적응 풍경이 피트니스 피크 쪽으로 "클림"될 것이다. 적응형 경관은 경직되지 않고 진화 과정 중에 형태를 바꿀 수 있기 때문에 적응형 경관의 최대, 최소 또는 안장 지점까지 종을 몰아갈 수 있다. 적응형 지형에서 지구 최대인 인구는 진화적으로 안정된 전략(ESS)에 해당하며 지배적이 되어 다른 모든 인구를 멸종으로 몰고 갈 것이다. 최소 또는 안장 지점의 모집단은 침입에 저항하지 않기 때문에 약간 다른 돌연변이 변종의 도입은 점령되지 않은 지역 최대치를 향한 진화 과정을 계속할 수 있다.

적응형 풍경은 돌연변이 세포가 작은 종양에서 침습성 암으로 진화하는 과정을 설명할 수 있어 체체 진화 연구에 유용한 도구를 제공한다. 적응형 경관의 관점에서 이 과정을 이해하면 경관의 외형적 조작을 통해 암을 억제할 수 있다.[83][84]

신엽에서의 진화적 적응으로서의 암의 특징

그들의 랜드마크인 "암,[3] 하나한, 와인버그"라는 논문에서 암은 복잡함에도 불구하고 소수의 기본 원리로 설명될 수 있다고 제안한다. 저자들은 각각의 유전적 변화가 세포에 성장 이점을 가져다주는 다윈의 진화 과정과 유사한 과정을 통해 종양 진행이 어떻게 진행되는지 설명한다. 이러한 유전적 변화는 6개의 "홀마크"로 분류될 수 있는데, 이것은 정상 세포의 집단을 암으로 몰고 간다. 6개의 특징은 다음과 같다.

  1. 성장 신호의 자급자족
  2. 항원 신호에 대한 불감증
  3. 사멸의 회피
  4. 무한 복제 가능성
  5. 지속적인 혈관신생과
  6. 조직의 침입과 전이

유전적 불안정성은 DNA 수리의 결함으로 인한 다른 돌연변이의 획득을 용이하게 하는 "활성화 특성"으로 정의된다.

'성장 신호의 자급자족'이라는 표시는 종양 세포가 스스로 많은 성장 신호를 생성해 더 이상 미세한 환경에서 나오는 증식 신호에 의존하지 않는다는 관측을 기술하고 있다. 정상 세포는 항원 신호에 의해 비분열 상태로 유지되며, 암세포는 '항원 신호에 대한 불감증'을 유발하는 유전적 변화를 통해 회피하는 법을 배운다. 정상세포는 DNA 손상, 종양성 과다압박, 생존인자 부족 등의 신호에 대응해 프로그래밍된 세포사멸(사멸)을 시작하지만 암세포는 '사멸'을 학습해 이상세포가 축적된다. 대부분의 포유류 세포는 텔로미어의 점진적인 단축으로 인해 제한된 횟수를 복제할 수 있다; 사실상 모든 악성 암세포는 "제한 없는 복제 잠재력"을 부여하면서 그들의 텔로미어를 유지할 수 있는 능력을 얻는다. 혈액 공급으로부터 100μm 이상의 거리에서는 세포가 생존할 수 없기 때문에 암세포는 '지속적인 혈관신생' 과정을 통해 새로운 혈관 형성을 시작해야 한다. 대부분의 암이 발병하는 동안, 일차 종양 세포는 주변 조직으로 이주하여 신체의 먼 곳으로 이동함으로써 2차 종양을 형성하는 "침습과 전이가" 일어나는 능력을 얻는다.

세포가 악성암이 되기 위해 택하는 경로는 가변적이며, 홀마크를 획득하는 순서는 종양마다 다를 수 있다. 종양성 종양에서 초기 유전적 사건은 임상적으로 측정하기 어렵지만 알려진 생물학에 따라 시뮬레이션할 수 있다.[85] 거시적 종양은 이제 그들의 근본적인 유전적 변화 측면에서 설명되기 시작하고 있으며, 암의 홀마크에 기술된 틀을 다듬기 위한 추가 데이터를 제공하고 있다.

클론진화와 암줄기세포

암의 기원에 대한 단핵 이론

암의 단핵 기원에 대한 이론은 일반적으로 신엽은 단일 기원의 세포에서 발생한다고 말한다.[1] 특정 발암물질이 한 번에 두 개 이상의 세포를 변이할 가능성도 있지만, 종양 질량은 대개 단일 세포, 즉 극소수의 세포의 생성을 나타낸다.[1] 발암 과정에서 세포가 정상에서 사전 악성종양으로 전이된 뒤 암세포로 전이되기 위해서는 일련의 돌연변이가 필요하다.[86] 돌연변이 유전자는 보통 관리인, 문지기, 조경인 또는 몇몇 다른 유전자에 속한다. 돌연변이는 결국 암의 10가지 특징을 획득하게 된다.

암줄기세포

주요 기사: 암줄기세포

종양을 일으키는 첫 번째 악성 세포는 종종 암 줄기 세포라고 불린다.[87]

암 줄기세포 가설은 많은 종양이 이질적이라는 사실에 의존한다 – 종양의 세포는 표현형과 기능에 따라 다르다.[87][88][89] 최근의 연구는 많은 암에서 세포들 사이에 명백한 위계질서가 있다는 것을 보여준다.[87][88][89] 일반적으로, 종양에는 줄기세포와 같은 특성을 보이는 적은 수의 세포군이 있다.[88] 이 세포들은 종양 조직에서 다양한 세포를 발생시켜 무한정 자가 재생할 수 있는 능력을 가지고 있으며, 전이되면 새로운 종양을 형성할 수 있다. 이 가설에 따르면, 암 줄기세포는 종양이 시작될 수 있는 유일한 세포라고 한다.[87] 암 줄기세포 가설은 전이나 해소와 같은 현상을 설명할 수 있다.

암의 단핵 모델과 암 줄기세포 모델은 상호 배타적이지 않다.[87] 암 줄기 세포는 신엽에서 가장 건강한 세포를 선택한 결과 클론 진화에 의해 발생한다. 이런 식으로, 신엽의 이질적인 성질은 두 가지 과정 즉, 세포의 계층적 분화, 즉 암줄기세포에 의해 조절되는 세포의 계층적 분화에 의해 설명될 수 있다.[87] 모든 암은 체세포 진화의 결과로 발생하지만 일부 암만 암 줄기세포 가설에 적합하다.[87] 종양에서 암 줄기 세포의 수가 발생해도 진화 과정은 멈추지 않는다. 암 치료제는 암 줄기세포를 포함한 종양의 모든 종류의 세포에 강력한 선택적 힘을 부여하는데, 이는 치료에 대한 내성을 진화시킬 수밖에 없을 것이다. 암 줄기세포가 항암화학요법에서 살아남아 그 후에 다시 나타나기 위해 종양 내 세포 중에서 항상 가장 높은 저항력을 가져야 하는 것은 아니다. 살아남은 세포들은 치료의 부작용으로부터 그들을 보호하는 특별한 미세 환경에 있을 수 있다.[87]

암 줄기 세포가 성체 줄기세포의 변형, 생식기 세포의 성숙 구속, 또는 성숙한 세포의 분화에 따른 것인지에 대해서는 현재 불분명하다.[88]

치료 저항성의 체적 진화

치료 저항성은 암 치료의 시작부터 사실상 모든 형태의 치료에서 관찰되어 왔다.[90] 대부분의 경우, 치료법은 약물이 목표로 하는 유전자나 경로의 돌연변이를 선택하는 것으로 보인다.

메토트렉산염 저항성

후천적 치료 저항성의 유전적 기초에 대한 최초의 증거 중 일부는 메토트렉산염 연구로부터 나왔다. 메토트렉산염은 디하이드로폴리스 환원효소(DHFR) 유전자를 억제한다. 그러나 메토트렉산염 치료는 메토트렉산염에 내성이 있는 DHFR의 여분의 복사(증식)가 있는 세포에 대해 선택하는 것으로 보인다. 이것은 세포 배양과[91] 메토트렉세이트로 치료된 환자의 종양에서 나온 샘플 모두에서 볼 수 있었다.[92][93][94][95]

5플루오르라실 저항성

다양한 암에 사용되는 일반적인 세포독성 화학요법인 5-플루오르라실(5-FU)은 TYMS 경로 및 저항성을 대상으로 하며, TYMS의 추가 사본 진화를 통해 진화할 수 있으므로 약물의 효과가 희석된다.[96]

약물을 대상으로 하는 BCR-ABL에 대한 저항성

만성 골수성 백혈병에서 BCR-ABL 융합 유전자를 대상으로 하는 글리벡(이마티닙)의 경우 약물의 결합 부위의 모양을 바꾸는 돌연변이를 통해 내성이 생기는 경우가 많다.[97][98] 약물을 순차적으로 적용하면 각 약물에 대한 저항 돌연변이가 순차적으로 진화할 수 있다.[99]

글리벡은 원래 생각했던 것만큼 선택적이지 않다. 다른 티로신키나아제 유전자를 대상으로 하며, c-KIT의 돌연변이에 의해 구동되는 위장성 기형종양(GIST)을 조절하는 데 사용할 수 있는 것으로 나타났다. 하지만 GIST 환자는 가끔 글리벡에 내성을 갖게 하는 c-KIT의 추가 돌연변이로 재발하기도 한다.[100][101]

약물을 대상으로 하는 EGFR에 대한 저항성

게피티닙(Iresa)과 에로티닙(Tarceva)은 EGFR에서 체세포 돌연변이가 있는 비소세포 폐암 환자에게 사용되는 표피성장인자수용체(EGFR) 티로신키나아제 억제제다. 그러나 대부분의 환자의 종양은 결국 이러한 약물에 내성을 갖게 된다. Gefitinib 또는 Elotinib에 대한 임상 저항성이 발달한 환자에게서 획득된 저항성의 두 가지 주요한 메커니즘이 발견되었다: [102]약물이 표적으로 하는 EGFR 유전자의 포인트 돌연변이와 [103]세포의 다운스트림 신호를 활성화하기 위해 EGFR을 우회할 수 있는 또 다른 수용체 tyrosine kinase인 MET의 증폭이다. 초기 연구에서 Gefitinib 또는 Elotinib에 대한 후천적 저항성을 가진 종양의 22%가 MET 증폭을 가지고 있었다.[104] 이러한 문제를 해결하기 위해 현재 임상시험에서는 되돌릴 수 없는 EGFR 억제제(EGFR의 돌연변이가 있는 세포 라인에서도 성장을 억제하는 것), EGFR과 MET 키나제 억제제, HSP90 억제제(EGFR과 MET 모두 Hsp90 단백질이 적절하게 접히는 것을 요구한다)를 평가하고 있다. 또한 이러한 약물에 대한 내성이 생기면서 환자들로부터 반복적인 종양 생체검사를 받는 것은 종양 역학을 이해하는 데 도움이 될 것이다.

선택적 에스트로겐 수용체 변조기 약물에 대한 저항성

선택적 에스트로겐 수용체 조절기(SERMs)는 에스트로겐 수용체 양성(ERα+) 유방암에서 흔히 사용되는 보조요법이며, 질병의 위험이 높은 여성을 위한 예방요법이다. SERM 저항성에는 몇 가지 가능한 메커니즘이 있지만, 각 메커니즘의 상대적 임상적 중요성은 논의되고 있다. 여기에는 다음이 포함된다.[105][106]

  • 에스트로겐 수용체 알파(ERα)[107] 상실
    • 비록 이것이 소수의 여성들에게 저항의 메커니즘이 될 수 있지만, SERMS에 내성이 생긴 대부분의 ERα+ 종양은 ERα+[108]로 남아 있다.
  • ERα 대비 ERβ의 상대적 표현 증가
  • EGFR/HER2와 같은 성장 인자 신호 경로와의 간섭/교차 대화
  • 에스트로겐 수용체 내 돌연변이
  • 공동조절단백질 변경
    • SERM, ER 및 공동 조절 단백질 간의 상호작용은 SERM이 에스트로겐 대항제 역할을 하는지 에스트로겐 작용제 역할을 하는지에 영향을 미칠 수 있다.
  • 타목시펜의[109] 대사 활성화 감소
    • CYP2D6의 다형성에서는 타목시펜의 활성 항에스트로겐 형태로 변환하는 가변속도를 보여준다.[110]

항안드로겐 치료에 대한 저항성

대부분의 전립선암은 안드로겐에 의해 증식하도록 자극을 받은 세포에서 발생한다. 그러므로 대부분의 전립선암 치료법은 안드로겐을 제거하거나 차단하는 것에 기초한다. 안드로겐 수용체(AR)의 돌연변이가 항안드로겐 내성 전립선암에서 관찰되어 치료 후에도 남아 있는 낮은 수준의 안드로겐에 AR이 과민하게 된다.[111] 마찬가지로 항안드로겐 내성 전립선암에서도 AR 유전자의 추가 복제(암증)가 관찰되었다.[112] 이 유전자의 추가적인 복사본은 낮은 수준의 안드로겐에 세포를 과민하게 만들 것으로 생각되어 항안드로겐 치료 하에서 증식을 허용한다.

방사선치료 저항성

방사선 치료에 대한 저항도 흔히 관찰된다. 그러나 현재까지 방사선치료 전후의 악성조직의 비교는 방사선 피폭에 의해 선택된 유전적, 후생적 변화를 식별하기 위해 행해지지 않았다. 뇌암의 일종인 교모세포에서 방사선치료는 치료 후 종양이 암줄기세포의 사전치료비례로 복귀하는지, 방사선치료가 줄기세포의 상태를 유지하는 변화를 선택하는지는 불분명하지만 줄기세포를 선택하는 것으로 보인다.[113][114]

치료법의 진화 활용

오늘날 일반적으로 사용되는 암약과 치료법은 진화 불능이며 강한 선택력을 나타내며, 이는 약물 내성으로 이어진다.[115] 그것을 피하는 가능한 방법은 암세포와 함께 진화할 치료제를 사용하는 것이다.

무독성 박테리아

무독성 박테리아는 종양 내 저독성 환경에서 경쟁자 또는 포식자로 사용될 수 있다.[115] 과학자들은 150년 이상 동안 무산화세균을 사용한다는 생각에 관심을 가져왔지만 최근까지도 그 분야에서는 별다른 진전이 없었다. 제인과 포브스에 따르면 효율적인 항암 박테리아 자격을 얻기 위해서는 세포에 의해 몇 가지 요건이 충족되어야 한다.[116]

  • 그 박테리아는 숙주에게 독이 될 수 없다.
  • 그것의 개체수는 종양 질량으로 제한되어야 한다.
  • 그것은 신엽 전체에 고르게 분산될 수 있어야 한다.
  • 치료 박테리아가 끝나면 숙주로부터 쉽게 제거되어야 한다.
  • 그것은 심각한 면역 반응을 일으켜서는 안 된다.
  • 영양소 경쟁을 통해 종양세포를 죽게 할 수 있어야 한다.

치료 과정에서 암세포는 박테리아 치료에 대한 어떤 형태로든 내성을 진화할 가능성이 가장 높다. 하지만, 살아있는 유기체로서 박테리아는 종양 세포와 결합하여 잠재적으로 저항의 가능성을 없앨 것이다.[116]

가능한 제한 사항

박테리아는 양극성 환경을 선호하기 때문에 산소 공급이 효율적인 종양의 주변부에 있는 세포를 제거하는 데는 효율적이지 못하다. 박테리아 치료와 화학 약물의 결합은 종양을 파괴할 가능성을 증가시킬 것이다.[116]

온콜리틱 바이러스

용해성 바이러스는 암세포를 감염시키도록 설계된다. 그 방법의 한계에는 바이러스에 대한 면역 반응과 바이러스가 병원체로 진화할 가능성이 있다.[115]

자연선택

종양 환경을 조작함으로써 화학요법 약물에 대한 저항이 가장 적은 세포가 더 적합해지고 나머지 개체군보다 경쟁할 수 있는 유리한 조건을 만들 수 있다. 그 직후에 투여되는 화학요법은 지배적인 종양세포를 없애야 한다.[115]

용어집

암 생물학과 진화 생물학의 공통 용어 간의 매핑:

  • 운전자 돌연변이 - 생존 또는 번식을 증가시킴으로써 미세 환경의 클론에게 선택적 이점을 제공하는 돌연변이. 운전자의 돌연변이는 군집 확장을 유발하는 경향이 있다.
  • 탑승자 돌연변이 - 클론의 적합성에는 영향을 미치지 않지만 운전자 돌연변이와 동일한 게놈에서 발생하기 때문에 클론 팽창과 관련될 수 있는 돌연변이. 이것은 진화 생물학에서 히치하이커로 알려져 있다.
  • 복제 - 공통의 조상 세포로부터 모두 내려오는 세포 세트. 복제는 보통 조상 세포에서 발생한 독특한 유전적 병변(혼합)의 상속을 통해 구별된다.
  • 신플라스틱 진행 — 정상 조직이 악성(암성) 조직으로 변하는 체적 진화 과정.

참고 항목

참조

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