부계 연령 효과

Paternal age effect
산모의 나이와 관련된 효과는 고급 산모 연령을 참조하십시오.

부성 연령 효과는 임신 시 아버지의 나이와 아이에게 미치는 생물학적 영향 사이의 통계적 관계다.[1] 그러한 영향은 출생률, 선천성 질환, 기대 수명 및 심리적 결과와 관련될 수 있다.[2] 2017년 한 리뷰는 심각한 건강 영향은 높은 부계 연령과 관련이 있지만 부계 연령으로 인한 문제들의 총 증가율은 낮다는 것을 발견했다.[3] 1960-1970년 이후 부계 연령은 증가했지만, 이것은 주요한 공중 보건 우려사항으로 여겨지지 않는다.[3]

정자의 유전적 질은 물론 그 부피와 운동성까지 모두 나이가 들수록 감소할 [4][5]수 있어 인구유전학자 제임스 F. "인간 게놈에 대한 가장 큰 돌연변이 건강상의 위험은 비옥한 나이든 남성들"이라고 주장하는 까마귀.[6]

부계 연령 효과는 1912년[7] 독일의 의사 빌헬름 와인버그가 암묵적으로 제안했고 1955년 영국의 정신과 의사 리오넬 펜로즈가 명시적으로 제안했다.[8] DNA 기반 연구는 1998년, 친자확인 테스트의 맥락에서 더욱 최근에 시작되었다.

건강 효과

부계 연령 효과에 대한 증거는 여러 가지 조건, 질병 및 기타 효과에 대해 제안되었다. 이들 중 많은 부분에서 연관성에 대한 통계적 증거가 약하며, 관련성은 교란 요인이나 행동 차이에 의해 관련될 수 있다.[9][3] 부계 연령과의 상관관계를 보여주기 위해 제안된 조건에는 다음이 포함된다.[10]

단일성 장애

고도 부계 연령은 FGFR2, FGFR3 및 RET 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 특정 단일성 질환에 대한 더 높은 위험과 연관될 수 있다.[11] 이들 질환은 애퍼브 증후군, 크루존 증후군, 파이퍼 증후군, 아콘드로플라시아, 타나토포린성 이형성증, 다발성 내분비성 신소화증 2형, 다발성 내분비성 네오플라시아 타입 2형, 다발성 내분비성 신소화증 2b형이다.[11] 가장 큰 영향은 50세 이상의 남성이 낳은 1875명 중 1명꼴인 무연화증(왜소증의 일종)과 관련이 있는데 일반 인구 15,000명 중 1명꼴이다.[12] 그러나 무연증 위험은 여전히 임상적으로 무시할 수 있는 것으로 간주된다.[13] FGFR 유전자는 이기적인 정조세포 선택으로 인해 부계 연령에 영향을 받기 쉬울 수 있으며, 특정 돌연변이를 가진 세포가 다른 세포보다 선택적 우위를 가지기 때문에 노년 남성의 정조세포 돌연변이의 영향을 강화한다(§ DNA 돌연변이 참조).[14]

임신효과

몇 가지 연구들은 아버지의 고령화가 유산의 위험 증가와 관련이 있다고 보고했다.[15] 학문의 강도는 학문에 따라 다르다.[16] 이러한 유산은 노령 남성 정자의 염색체 이상에 의해 발생한다는 주장이 제기되었다.[15] 45세 이상의 남성이 출산한 임신의 경우 사산 위험이 증가한다고 제안되었다.[16]

출생 결과

2010년에 발표된 체계적 검토 결과, 부계 연령의 유아에서 저체중 위험도를 나타내는 그래프는 '소커 모양'(U자형)으로, 즉, 낮은 부계 연령과 높은 부계 연령에서 가장 높은 위험이 발생한다는 결론을 내렸다.[17] 기준 집단으로서 25-28세의 부계 연령과 비교했을 때, 저출산의 승산비는 20세의 부계 연령에서는 약 1.1, 50세의 부계 연령에서는 약 1.2이었다.[17] 임신 전 출산이나 임신 연령을 위한 작은 출산과 부계 연령의 연관성은 없었다.[17]

정신질환

정신분열증은 아버지의 고령화와 관련이 있다.[18][19][20] 자폐 스펙트럼 장애(ASD)와 부성 연령이 높아진다는 연구도 있지만, 모성 나이와 함께 증가하는 것으로 나타나기도 한다.[21]

한 연구에서 조울증, 특히 조울증 발병 위험은 J자형으로, 20~24세 아빠의 자녀가 가장 낮으며, 젊은 아빠의 위험은 2배, 50세 이하 아빠의 위험은 3배이다. 모성 나이와 비슷한 관계는 없다.[22] 두 번째 연구는 또한 50세 이상의 아버지와 25세 이하의 아버지 모두에서 정신분열증의 위험을 발견했다. 젊은 아버지들의 위험은 오직 남자 아이들에게만 영향을 미치는 것으로 기록되었다.[23]

2010년의 한 연구는 부모 나이와 정신 질환의 관계가 부계 나이보다 모계 나이와 더 강하다는 것을 발견했다.[24]

2016년 한 리뷰는 정신질환을 앓을 수 있는 사람들을 늦은 아버지 성으로 선정하기 위한 증거와 원인적 돌연변이를 위한 증거 모두 포함하여 보고된 협회의 메커니즘이 여전히 명확하지 않다고 결론지었다. 논의 중인 메커니즘은 상호 배타적이지 않다.[25]

2017년 한 리뷰는 대다수의 연구들이 나이든 부성 나이와 자폐증, 정신분열증 사이의 관계를 지지하지만 다른 정신질환과의 연관성에 대한 설득력이 떨어지고 일관성이 없는 증거가 있다는 결론을 내렸다.[3]

암

부계 연령은 유방암의 위험 증가와 관련이 있을 수 있지만,[26] 연관성이 약하고 교란 효과가 있다.[10]

2017년 한 리뷰에 따르면, 부계 연령과 함께 소아 급성 림프성 백혈병 발병률이 증가했다는 일관된 증거가 있다. 다른 소아암과의 연관성에 대한 결과는 더 혼합되거나(예: 망막성종) 일반적으로 음성적이다.[3]

당뇨병

높은 부계연령이 제1형 당뇨병의 위험요인으로 제시됐지만 연구결과가 일관되지 않아 뚜렷한 연관성이 확립되지 못하고 있다.[27][28][29]

다운증후군

다운증후군과 관련하여 부계 연령 효과가 존재할 수 있는 것으로 보이지만, 모계 연령 효과에 비해 매우 작다.[30][31]

인텔리전스

2005년 한 리뷰는 아버지 나이와 낮은 지능지수(IQ) 사이의 U자형 관계를 발견했다.[32] 가장 높은 아이큐는 25-29세의 부계 연령에서 발견되었다; 25세 이하와 29세 이상의 아버지들은 아이큐가 낮은 아이를 갖는 경향이 있었다.[32] 또한 "최소한 6개의 다른 연구들이... 아버지 나이와 인간 지능 사이의 중요한 연관성을 증명했다.[32] 2009년에 나온 한 연구 8개월, 4살 7살 때 더 높은 아버지의 나이 더 가난한 점수에 거의 모든neurocognitive 시험에 사용되지만 더 높은 어머니의 나이는 같은 테스트에서 더 좋은 점수를과 관련이 있다고 관련된 것을 발견했다;그것은 모성의 농업을 발견한 2005년 검토에서 행해지는[33]이것은 역효과를 아이들을 조사했다.eb아버지 나이보다 어린 나이에 낮은 지능과 상관관계를 맺기 위해 egan,[32] 그러나 다른 두 개의 과거 연구는 2009년 연구 결과와 일치했다.[24] 2009년 논문에 첨부된 한 사설은 부계 연령과 지능에 대한 연구에서 사회경제적 지위를 위한 통제의 중요성을 강조했다.[34] 2010년 스페인의 한 연구는 또한 고도화된 부계 연령과 지적 장애 사이의 연관성을 발견했다.[24]

한편, 이후 연구는 이전에 보고된 부정적인 연관성은 특히 부모의 지능과 교육 등 교란 요인에 의해 설명될 수 있다고 결론지었다. 2009년 연구를 재분석한 결과, 모성교육과 형제자매 수에 맞게 조정함으로써 부성 연령 효과를 설명할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[35] 2012년 스코틀랜드의 한 연구는 부모 교육과 사회경제적 지위뿐만 아니라 형제자매의 수를 위해 처음에는 반U 연합이었던 것을 조정한 후, 부성 나이와 지능 사이에 유의미한 연관성을 발견하지 못했다.[36] 2013년 50만 명의 스웨덴 남성을 대상으로 한 연구는 형제를 비교함으로써 유전적 교란 요인에 적응시켰고 부성 나이와 자손 IQ 사이의 연관성을 찾지 못했다.[37] 2014년의 또 다른 연구는 부모의 아이큐에 적응할 때 사라졌던 부성 나이와 자손 아이큐 사이에 초기에는 긍정적인 연관성이 있다는 것을 발견했다.[38]

기대수명

2008년 한 논문은 아버지의 나이와 아이들의 전체 사망률(즉, 18세까지의 사망률) 사이의 U자형 연관성을 발견했다.[39] 상대적 사망률은 더 높았지만 유전적 이상 발생이 상대적으로 적어 절대 수치는 낮았다. 이 연구는 모성 건강에 적응하지 못해 아동 사망률에 큰 영향을 미칠 수 있다는 비판을 받아왔다.[40] 연구진은 또 부계 연령과 부계 사망 사이의 상관관계를 발견해 사회적, 행동적 교란 요인을 통제할 필요가 있음을 시사했다.[41]

2012년, 한 연구에 따르면 친자부의 나이가 많을수록 최대 2세대까지 자손의 말단소립 길이를 증가시키는 경향이 있다. 텔로미어 길이는 건강과 사망률에 영향을 미치기 때문에, 이것은 건강과 이 자손들의 노화 속도에 영향을 미칠 수 있다. 저자들은 이러한 효과가 인구들이 장수를 다른 사회와 생태학적 맥락에 적응시키는 데 있어 어느 정도 가소성을 갖는 메커니즘을 제공할 수 있을 것이라고 추측했다.[42]

아버지의 출산

2001년 한 리뷰는 나이든 남성들이 임신율을 줄이고, 임신 기간을 늘리며, 주어진 시점에 불임이 증가했음을 시사했다.[43] 여성 파트너의 나이를 조절할 때, 30세 미만의 남성과 50세 이상의 남성의 비교에서 상대적인 임신 비율이 23%에서 38%[43] 사이에서 감소한다.

관련 사회 및 유전적 특성

아버지의 나이 대 아버지의 사망 위험
(프랑스 인구 중)[44]
아버지 나이
출생했을 때에		 아버지의 사망 위험
18세 생일이 되기 전에
20 1.5%
25 2.2%
30 3.3%
35 5.4%
40 8.3%
45 12.1%

부모들은 무작위로 생식할 시기를 결정하지 않는다. 이것은 아버지의 연령 영향이 생식 시기에 대한 사회적, 유전적 예측 변수에 의해 혼동될 수 있음을 암시한다.

한 시뮬레이션 연구는 역학 문헌에서 정신 질환에 대한 부계 연령의 영향이 너무 커서 돌연변이로만 설명하기 어렵다는 결론을 내렸다. 그들은 정신질환에 대한 유전적 책임이 있는 부모들이 나중에 번식하는 경향이 있는 모델이 문헌을 더 잘 설명한다고 결론짓는다.[9]

부모로서의 늦은 나이는 또한 나이든 부모들이 이혼하거나 파트너를 바꿀 가능성이 적기 때문에 더 안정적인 가정 환경과 관련이 있다.[44] 나이든 부모들은 또한 더 높은 사회 경제적 위치를 차지하고 그들의 자녀들에게 더 헌신적이고 그들의 가족에 만족한다고 보고하는 경향이 있다.[44] 반면 아이가 성인이 되기 전에 아버지가 사망할 위험은 부계연령과 함께 높아진다.[44]

유전적 책임을 조정하기 위해, 일부 연구는 형제자매를 비교한다. 또한, 또는 대안 연구에서는 이러한 교란 요인의 일부 또는 전체에 대해 통계적으로 조정한다. 형제자매 비교를 이용하거나 공변량을 더 많이 조정하면 부계 연령 영향의 방향이나 크기가 자주 바뀐다. 예를 들어, 핀란드 인구조사 자료에 대한 한 연구 도면은 부계 연령에 따른 자손 사망률 증가는 부모의 손실에 의해 완전히 설명될 수 있다고 결론지었다.[45] 반면, 인구 기반 코호트 연구는 스웨덴의 260만 개의 기록을 바탕으로 한 연구에서 주의력 결핍 과잉행동 장애의 위험은 형제자매를 비교할 때 부계 연령과 긍정적인 연관성이 있다는 것을 발견했다.[46]

메커니즘

몇 가지 가설의 인과관계가 존재하며, 이로 인해 부계 연령이 증가하면 건강에 영향을 미칠 수 있다.[16][47] 게놈 돌연변이의 종류에는 다른 돌연변이 메커니즘이 있다.

  • 세포 복사 오류로 인한 반복 DNA 길이 돌연변이(예: 텔로미어 및 마이크로위성)
  • 세포 복사 오류와 방사선과 같은 화학적, 물리적 모욕에 의해 야기된 DNA 포인트 돌연변이
  • 염색체 분열과 재배열, 이것은 휴식 세포에서 일어날 수 있다.
  • 후생유전학적 변화, 즉 DNA의 메틸화(methylation)는 특정 유전자를 활성화하거나 잠재울 수 있으며, 부모에서 자녀로 전승되는 경우도 있다.

텔로미어 길이

텔로미어는 염색체의 구조를 보호하는 각 염색체의 양쪽 끝에 있는 반복적인 유전자 배열이다.[48] 남성이 나이가 들면서 대부분의 말단소립은 짧아지지만 정자 말단소립은 길이가 늘어난다.[16] 나이든 아버지의 자손은 정자와 백혈구 모두에서 더 긴 말단소립을 가지고 있다.[16][48] 한 대규모 연구는 긍정적인 부성애를 보여주었지만, 말단소립 길이에 대한 독립적인 모성 연령 효과는 보여주지 않았다. 이 연구는 쌍둥이를 사용했기 때문에 부계 연령에 불협화음이 있는 형제자매를 비교할 수 없었다. 그것은 텔로미어의 길이가 70% 상속 가능한 것으로 밝혀졌다.[49]

DNA 포인트 돌연변이

난생과 대조적으로, 정자 세포의 생산은 평생의 과정이다.[16] 사춘기 이후 매년 정조세포(정자세포의 전구체)는 나를 약 23번씩 격분시킨다.[47] 40세가 되면 정조세포는 약 660개의 분열을 겪게 되는데, 20세가 되면 200개의 분열을 겪게 된다.[47] 복사 오류는 때때로 이러한 세포 분열 이전의 DNA 복제 중에 발생할 수 있으며, 이것은 정자 DNA에 새로운 (de novo) 돌연변이를 초래할 수 있다.[14]

이기적인 정조세포 선택 가설은 특정 돌연변이를 가진 세포가 다른 세포에 비해 선택적 우위를 가지기 때문에 노년층의 정조세포 돌연변이의 영향이 더욱 강화된다는 것을 제안한다.[47][50] 그러한 이점은 돌연변이 세포들이 클론 확장을 통해 수를 증가시킬 수 있게 할 것이다.[47][50] 특히 정조세포 증식을 규제하는 RAS 경로에 영향을 미치는 돌연변이는 정조세포에 경쟁우위를 제공하는 동시에 부계연령과 관련된 질병으로 이어지는 것으로 보인다.[50]

후생적 변화

DNA 메틸화

정자 세포의 생산은 유전자의 발현을 조절하는 후생유전학 과정인 DNA 메틸화를 포함한다.[47] 이 과정에서 부적절한 유전체 각인 및 기타 오류가 발생하는 경우가 있는데, 이는 특정 장애와 관련된 유전자의 발현에 영향을 미쳐 자손의 민감성을 높일 수 있다. 이러한 오류의 빈도는 나이가 들수록 증가하는 것으로 보인다. 이것은 부계 연령과 정신분열증 사이의 연관성을 설명할 수 있다.[51] 부계 연령은 후생유전적 메커니즘을 통해 전사적 억제기 REST를 통해 자손의 행동에 영향을 미친다.[52]

정액

2001년 남성 연령별 정액 질과 생식능력의 변화에 대한 리뷰는 나이든 남성들이 정액 부피가 낮고 정자의 운동성이 낮으며 정상 정자의 비율이 감소했다는 결론을 내렸다.[43]

2014년 한 리뷰에 따르면 남성 연령의 증가는 정액 용적과 운동성 백분율을 포함한 많은 정액 특성들의 감소와 관련이 있다고 한다. 그러나 이 리뷰는 또한 남성의 나이가 증가함에 따라 정자 농도가 감소하지 않는다는 것을 알아냈다.[53]

X연계효과

어떤 이들은 부계 연령 효과를 두 가지 다른 유형 중 하나로 분류한다. 한 가지 효과는 자손의 고도화된 부성 나이와 자기 돌연변이와 직접적으로 관련이 있다. 또 다른 영향은 X염색체에 대한 돌연변이와 관련된 간접적인 효과로, X염색체에 대한 아들을 가질 위험이 있는 딸들에게 전달된다.[54]

역사

선천적 결함은 고대의 나이든 남녀의 자녀에게도 인정되었다. 플라톤 공화국 제6권에서는 소크라테스가 여자에서는 20세, 남자에서는 30세라고 되어 있는 "인생의 프라임"에서는 남자와 여자가 아이를 가져야 한다고 기술하고 있다. 그는 자신이 제안한 사회에서 남성들은 50대의 자녀들에게 금지되어야 하며 그러한 조합의 자식은 "어둠과 이상한 욕망의 자손"으로 간주되어야 한다고 말한다. 그는 범인과 그 자손에게 적절한 처벌을 가할 것을 제안한다.[55][56]

1912년 독일의 의사인 빌헬름 와인버그는 무연고증 환자가 같은 부모에게서 더 일찍 태어난 아이들보다 마지막 태어난 아이들에게 더 흔할 수 있다는 가설을 세운 첫 번째 사람이다.[57] 와인버그는 자신의 가설에서 "부성 나이, 산모 나이, 출생 순서 등을 구별하지 않았다"고 말했다. 1953년, Krooth는 무연고증이라는 맥락에서 "연령 효과"라는 용어를 사용했지만, 그 조건이 모성 연령 효과를 나타낸다고 잘못 생각했다.[57][58]: 375 1955년 리오넬 펜로즈가 무연장증에 대한 부성 연령 효과를 설명하였다. DNA 수준에서 부계 연령 효과는 1998년 일상적인 부계 검사에서 처음 보고되었다.[59]

부계 연령 효과에 대한 과학적 관심은 영국,[60] 호주[61], 독일과 같은 국가에서 평균 부계 연령이 증가했고,[62] 미국에서는 1980년에서 2006년 사이에 30~54세의 아버지의 출산율이 증가했기 때문에 관련이 있다.[63] 평균 부계연령이 증가하는 이유로는 기대수명 증가와 이혼 및 재혼율 증가 등이 있다.[62] 그러나 최근 평균 아버지 연령이 증가했음에도 불구하고 의학 문헌에 기록된 가장 큰 아버지는 1840년에 태어났다: 조지 아이작 휴즈는 그의 두 번째 아내에 의해 아들이 태어났을 때 94세였다, 1935년 미국 의학 협회 저널에 그의 출산은 "분명하고 인정받았다"고 쓰여 있다.그는 1936년 96세의 나이로 딸을 낳았다.[62][64][65] 2012년 인도 출신인 96세의 나누 람 조기와 람지트 라그하브라는 두 남자가 그 해에 아이를 낳았다고 주장했다.[66]

의학적 평가

미국 의학유전학대학은 태아의 발달을 평가하기 위해 부계연령이 고도화된 경우 임신 18~20주에 산부인과 초음파검사를 권고하지만, 이 절차는 "관심조건의 많은 부분을 검출할 것 같지 않다"는 점에 주목한다. 그들은 또한 고도 부계 연령에 대한 표준적 정의가 없다는 점에 주목한다;[11] 일반적으로 40세 이상으로 정의되지만, 그 효과는 특정 연령에 나타나기보다는 부계 연령에 따라 선형적으로 증가한다.[67] 2006년 한 리뷰에 따르면, 고도 부성년의 어떤 부작용도 "경력적으로 진보했을 가능성이 더 높고 재정적인 안정을 달성했을 가능성이 더 높은 나이든 아버지에게서 태어난 아이들의 잠재적인 사회적 이익에 무게를 두어야 한다"[60]고 한다.

유전학자 제임스 F. 까마귀는 아이의 건강에 직접적인 가시적 영향을 미치는 돌연변이와 아이의 건강에 잠재적으로 또는 사소한 가시적 영향을 미칠 수 있는 돌연변이를 묘사했다. 그러한 사소한 돌연변이나 잠재된 많은 돌연변이는 아이가 번식을 할 수 있게 해주지만, 손자, 증손자, 후대에게 더 심각한 문제를 일으킨다.[6]

참고 항목

참조

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외부 링크