수용체티로신인산화효소

Receptor tyrosine kinase
수용체단백질티로신인산화효소
VEGF receptors.png
식별자
EC 번호2.7.10.1
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 엔트리
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케그KEGG 엔트리
메타사이크대사 경로
프라이머리프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum
진 온톨로지AmiGO / QuickGO
식별자
기호.프키나제_티르
팜PF07714
OPM 슈퍼 패밀리186
OPM단백질2k1k
막질3

수용체 티로신 키나아제(RTK)는 많은 폴리펩타이드 성장인자, 사이토카인 및 호르몬에 대한 고친화성 세포 표면 수용체이다.인간 게놈에서 확인된 90개의 독특한 티로신 키나제 유전자 중 58개가 수용체 티로신 키나제 단백질을 [1]암호화한다.수용체 티로신 인산화효소는 정상적인 세포 과정의 주요 조절제일 뿐만 아니라 많은 종류의 [2]암의 발생과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.수용체 티로신 인산화효소의 돌연변이는 단백질 [3]발현에 수많은 영향을 미치는 일련의 신호 전달 캐스케이드의 활성화를 이끈다.수용체 티로신 인산화효소는 단백질 티로신 인산화효소의 더 큰 계열의 일부이며, 트랜스막 [4]도메인을 포함하지 않는 비수용체 티로신 인산화효소를 포함한다.

역사

최초로 발견된 RTK는 1960년대에 EGF와 NGF였지만,[5] 수용체 티로신 키나아제 분류는 1970년대에야 개발되었다.

반

약 20개의 다른 RTK 클래스가 [6]식별되었습니다.

  1. RTK 클래스 I(EGF 수용체 패밀리)(ErbB 패밀리)
  2. RTK 클래스 II(인슐린 수용체 패밀리)
  3. RTK 클래스 III(PDGF 수용체 패밀리)
  4. RTK 클래스 IV(VEGF 수용체 패밀리)
  5. RTK 클래스 V(FGF 수용체 패밀리)
  6. RTK 클래스 VI(CCK 수용체 패밀리)
  7. RTK 클래스 VII(NGF 수용체 패밀리)
  8. RTK 클래스 VII(HGF 수용체 패밀리)
  9. RTK 클래스 IX(Eph 수용체 패밀리)
  10. RTK 클래스 X(AXL 수용체 패밀리)
  11. RTK 클래스 XI(TI 리셉터 패밀리)
  12. RTK 클래스 XII(RYK 수용체 패밀리)
  13. RTK 클래스 XIII(DDR 수용체 패밀리)
  14. RTK 클래스 XIV(RET 수용체 패밀리)
  15. RTK 클래스 XV(ROS 수용체 패밀리)
  16. RTK 클래스 16(LTK 리셉터 패밀리)
  17. RTK클래스 XVII(ROR 수용체 패밀리)
  18. RTK 클래스 XVIII(MuSK 수용체 패밀리)
  19. RTK 클래스 XIX(LMR 수용체)
  20. RTK 클래스 XX(미정)

구조.

대부분의 RTK는 단일 서브유닛 수용체이지만 일부는 다량체 복합체, 예를 들어 호르몬([7]인슐린)의 존재 하에서 이황화물 결합 이합체를 형성하는 인슐린 수용체로 존재한다.각 단량체는 25~38개의 아미노산, 세포외 N말단 영역 및 세포내 C말단 [8]영역으로 이루어진 단일 소수성 막간 스패닝 도메인을 가진다.세포외 N 말단 영역은 면역글로불린(Ig) 유사 또는 표피성장인자(EGF) 유사 도메인, 피브로넥틴 타입 III 반복 또는 RTKs의 각 서브패밀리에 특징적인 시스테인이 풍부한 영역을 포함한 다양한 보존 요소를 나타낸다. 이러한 도메인은 주로 세포외 리드를 결합하는 리간드 결합 사이트를 포함한다.간드, 예를 들어 특정 성장인자 [2]또는 호르몬.세포 내 C 말단 부위는 가장 높은 수준의 보존을 나타내며, 이러한 수용체의 키나아제 활성을 담당하는 촉매 도메인으로 구성되어 수용체의 자가인산화와 RTK [2]기질의 티로신 인산화 작용을 촉매한다.

키나아제 활성

생화학에서 키나제(kinase)는 ATP(아래 참조)와 같은 고에너지 공여 분자에서 특정 표적 분자(하위층)로 인산기를 전달하는 효소의 한 종류이다. 이 과정을 인산화라고 한다.반대로, 표적에서 인산기를 제거하는 효소는 포스파타아제라고 알려져 있다.티로신 아미노산을 특이적으로 인산화시키는 키나제 효소를 티로신 키나제라고 한다.

성장인자가 RTK의 세포외 도메인에 결합할 때, 그 이량체는 다른 인접한 RTK와 함께 트리거된다.이합체화는 단백질의 세포질 키나아제 도메인의 빠른 활성화로 이어지며, 이러한 도메인의 첫 번째 기질은 수용체 그 자체이다.그 결과 활성화된 수용체는 여러 특정 세포 내 티로신 잔기에 대해 자동인산화된다.

신호 변환

다양한 수단을 통해 세포외 리간드 결합은 전형적으로 수용체 이량체를 유발하거나 안정화시킨다.이를 통해 각 수용체 모노머의 세포질 부분에 있는 티로신이 파트너 수용체에 의해 트랜스인산화되어 혈장막을 [9]통해 신호를 전파할 수 있습니다.활성화된 수용체 내에서 특정 티로신 잔기의 인산화는 Src 호몰로지 2(SH2) 도메인 및 포스포티로신 결합([10][11]PTB) 도메인 포함 단백질의 결합 부위를 형성한다.이러한 도메인을 포함하는 특이 단백질로는 Src 및 포스포리파아제 Cγ가 있다.수용체 결합에서 이 두 단백질의 인산화 및 활성화는 신호 전달 경로의 시작을 이끈다.활성화된 수용체와 상호작용하는 다른 단백질은 어댑터 단백질로 작용하며 고유의 고유한 효소 활성을 가지지 않는다.이러한 어댑터 단백질은 RTK 활성화를 MAP 키나제 신호 전달 [2]캐스케이드와 같은 다운스트림 신호 전달 경로에 연결한다.중요한 신호 전달 경로의 예로는 근생성 중에 이동하는 근아세포의 생존 및 증식에 필요한 티로신 키나아제 수용체 c-met을 포함한다.c-met의 부족은 2차 근생성을 방해하고 LBX1과 같이 사지근육의 형성을 방해한다.FGF(Fibroblast Growth Factors)와 RTK 수용체의 국소 작용은 파라크린 신호 전달로 분류된다.RTK 수용체는 여러 티로신 잔기를 인산화하므로 여러 신호 전달 경로를 활성화할 수 있다.

가족들

표피증식인자수용체패밀리

상세정보 : ErbB

ErbB 단백질 패밀리 또는 표피 성장인자 수용체(EGFR) 패밀리는 구조적으로 관련된 4개의 수용체 티로신 키나아제 패밀리이다.인간의 불충분한 ErbB 시그널링은 다발성 경화증이나 알츠하이머병과 [12]같은 신경변성 질환의 발병과 관련이 있다.생쥐에서, ErbB 패밀리의 어떤 구성원에 의한 신호 전달 상실은 폐, 피부, 심장, 그리고 뇌를 포함한 장기에 결함이 있는 태아의 치사율을 초래한다.과도한 ErbB 시그널링은 다양한 종류의 고형 종양의 발생과 관련이 있다.ErbB-1과 ErbB-2는 많은 인간 암에서 발견되며, 이들의 과도한 시그널링은 이러한 [13]종양의 발생과 악성종양에 중요한 요인이 될 수 있다.

섬유아세포증식인자수용체(FGFR) 패밀리

상세정보 : 섬유아세포증식인자수용체

섬유아세포 성장인자는 23개의 [14]구성원으로 가장 큰 성장인자 배위자를 구성한다.4개의 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR) 유전자의 자연스러운 대체 스플라이싱은 48개 이상의 다른 동질 FGFR을 [15]생성한다.이러한 아이소폼은 리간드 결합 특성과 키나아제 도메인에서 다양하지만, 모두 3개의 면역글로불린(Ig) 유사 도메인(D1-D3)으로 구성된 공통 세포외 영역을 공유하므로 면역글로불린 슈퍼패밀리에 [16]속한다.FGF와의 상호작용은 FGFR 도메인 D2 및 D3을 통해 이루어집니다.각 수용체는 여러 FGF에 의해 활성화될 수 있습니다.많은 경우 FGF 자체는 둘 이상의 수용체를 활성화할 수 있습니다.그러나 FGFR2b만 [15]활성화 할 수 있는 FGF-7은 그렇지 않다. 다섯 번째 FGFR 단백질인 FGFR5의 유전자도 확인되었다.FGFRs 1~4와는 대조적으로 세포질 티로신인산화효소 도메인이 결여되어 있으며, 하나의 이소폼인 FGFR5γ는 세포외 도메인 D1 및 [17]D2만을 포함하고 있다.

혈관내피성장인자수용체(VEGFR) 패밀리

상세 정보:혈관내피증식인자

혈관내피성장인자(VEGF)는 내피세포 증식과 혈관의 투과성의 주요 유도인자 중 하나이다.VEGFR-1(Flt-1)과 VEGFR-2(KDR/Flk-1)[18]의 2개의 RTK가 셀 표면에서 VEGF에 바인드됩니다.

VEGF 수용체는 7개의 Ig-like 도메인으로 구성된 세포외 부분을 가지므로 FGFR과 마찬가지로 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속한다.또한 단일 막간 스패닝 영역과 분할된 티로신-키나아제 도메인을 포함하는 세포 내 부분을 포함한다.VEGF-A는 VEGFR-1(Flt-1) 및 VEGFR-2(KDR/Flk-1)에 바인드 됩니다.VEGFR-2는 VEGF에 대한 기존의 거의 모든 셀룰러 응답을 매개하는 것으로 보입니다.VEGFR-1은 VEGFR-2 시그널링을 변조하는 것으로 생각되지만 VEGFR-1의 기능은 정의되어 있지 않습니다.VEGFR-1의 또 다른 기능은 더미/디코이 수용체로서 작용하여 VEGF를 VEGFR-2 결합으로부터 격리하는 것일 수 있다(이는 배아의 혈관 형성 중에 특히 중요한 것으로 보인다).세 번째 수용체가 발견되었다(VEGFR-3). 그러나 VEGF-A는 이 수용체에 대한 배위자가 아니다.VEGFR-3은 VEGF-C 및 VEGF-D에 반응하여 림프관 형성을 매개한다.

RET수용체패밀리

상세정보: RET 프로토톤 동종

RET 유전자의 자연스러운 대체 결합은 단백질 RET51, RET43, RET9의 3가지 다른 동질 형태를 생성하게 됩니다. 각각 [19]C 말단 꼬리에 51, 43 및 9개의 아미노산을 포함합니다.이소형식 RET51과 RET9의 생물학적 역할은 RET가 발생하는 가장 일반적인 이소형식이기 때문에 생체 내에서 가장 잘 연구된다.

RET는 세포외 신호전달 분자 또는 리간드(GFL)[20]의 글루알 세포주 유래 신경영양인자(GDNF) 패밀리의 구성원에 대한 수용체이다.

RET를 활성화하기 위해 첫 번째 GFL은 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 앵커 부착 공동 수용체와 복합체를 형성해야 한다.공동수용체 자체는 GDNF 수용체-α(GFRα) 단백질 패밀리의 구성원으로 분류됩니다.GFRα 제품군(GFRα1-GFRα4)의 다른 구성원은 특정 GFL에 [21]대해 특정한 결합 활성을 보입니다.GFL-GFRα 복합체가 형성될 때, 복합체는 두 개의 RET 분자를 결합하여 각 RET 분자의 티로신 키나아제 도메인 내에서 특정 티로신 잔기의 트랜스-인산화를 유발한다.이러한 티로신의 인산화 작용은 세포 내 신호 전달 [22]과정을 개시한다.

Ep수용체족

상세 정보:Ep_수용체

에프린과 에프 수용체는 RTKs의 가장 큰 아족이다.

디스코이딘 도메인 수용체(DDR) 패밀리

상세정보 : DDR1

DDR은 용해성 성장 [23]인자가 아닌 콜라겐에 결합한다는 점에서 독특한 RTK입니다.

규정

수용체 티로신인산화효소(RTK) 경로는 다양한 양성 및 음성 피드백 [24]루프에 의해 신중하게 조절됩니다.RTK는 세포의 증식과 분화와 같은 광범위한 세포 기능을 조정하기 때문에 암과 섬유화와 [25]같은 세포 기능의 심각한 이상을 방지하기 위해 조절되어야 한다.

단백질티로신인산가수분해효소

단백질 티로신 포스파타아제(PTPs)는 포스포티로신 특이적 포스포히드로라아제 활성을 가진 촉매 도메인을 가진 효소 그룹이다.PTP는 수용체 티로신 키나아제 활성을 양성과 음성의 [26]양성으로 수정할 수 있다.PTP는 RTKs에서[27] 활성화된 인산화 티로신 잔기를 탈인산시켜 사실상 신호의 종료를 초래할 수 있다.세포주기 및 사이토카인 수용체 시그널링 조절에 관여하는 널리 알려진 PTP1B에 관한 연구는 표피 성장인자[28] 수용체와 인슐린 [29]수용체를 탈인산화하는 것으로 나타났다.반면에, 일부 PTP는 세포 신호 증식에 긍정적인 역할을 하는 세포 표면 수용체이다.세포 표면 당단백질인 Cd45는 Src [30]경로를 저해하는 특정 포스포티로신의 항원 자극 탈인화에 중요한 역할을 한다.

헤스타틴

허스타틴은 ErbB [31]계열의 자가억제제로서, RTKs에 결합하고 수용체 이량체화와 티로신 [27]인산화 작용을 차단한다.헤르스타틴에 감염된 CHO 세포는 EGF에 [32]반응하여 수용체 올리고머화, 클론 성장 및 수용체 티로신 인산화 감소를 초래했다.

수용체내구증

활성화된 RTK는 세포내이식증을 겪을 수 있으며, 결과적으로 수용체의 하향 조절과 신호 캐스케이드([3]signaling cascade)를 초래할 수 있다.분자 메커니즘은 클로트린 매개 엔도사이토시스에 의해 RTK가 흡수되어 세포 내 [3]분해를 일으킨다.

약물 요법

RTK는 암, 퇴행성 질환, 심혈관 질환과 같은 다양한 세포 이상에 영향을 미치기 때문에 약물 치료의 매력적인 대상이 되었다.미국 식품의약국(FDA)은 활성화된 RTK에 의해 야기되는 몇 가지 항암제를 승인했다.약물은 세포외 도메인 또는 촉매 도메인을 대상으로 개발되어 리간드 결합, 수용체 올리고머화를 [33]억제한다.RTKs의 세포외 도메인에 결합할 수 있는 모노클로널 항체인 Herceptin은 [34]유방암에서 HER2 과발현을 치료하기 위해 사용되어 왔다.

암[3] 치료용 RTKs에 대한 소분자 억제제 및 모노클로널 항체(미국 식품의약국 승인)
소분자 대상 질병 승인 연도
Imatinib (글리벡) PDGFR, KIT, Abl, Arg CML, GIST 2001
게피티닙(이레사) EGFR 식도암, 교종 2003
에를로티니브(타르체바) EGFR 식도암, 교종 2004
Sorafenib (Nexavar) Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KIT 신장세포암 2005
Sunitinib(수액) 키트, VEGFR, PDGFR, Flt3 신장세포암, GIST, 내분비췌장암 2006
Dasatinib(스프라이셀) Abl, Arg, KIT, PDGFR, Src 이마티닙 내성 CML 2007
Nilotinib(타시냐) Abl, Arg, KIT, PDGFR 이마티닙 내성 CML 2007
Lapatinib(타이커브) EGFR, ErbB2 유선암 2007
트라스투주맙(허셉틴) ErbB2 유선암 1998
Cetuximab (ERbitux) EGFR 대장암, 두경부암 2004
베바시주맙(아바스틴) VEGF 폐암, 대장암 2004
파니투맵(벡티빅스) EGFR 대장암 2006

+ Lemmon and Schlessinger's, 2010년 "수용체-티로신 키나제에 의한 세포 신호 전달"에서 수정된 표.셀, 141, 페이지 1117–1134.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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