유비퀴틴리가아제

Ubiquitin ligase
유비퀴틴-단백질리가수분해효소
4a4c.png
E2(시안) 및 기질펩타이드(녹색)와 복합체인 E3 유비퀴틴 리가아제 Cbl(파란색).PDB 엔트리 4a4c[1]
식별자
EC 번호2.3.2.27
CAS 번호74812-49-0
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유비퀴틴리가아제
식별자
기호.유비퀴틴리가아제
OPM 슈퍼 패밀리471
OPM단백질4v6p
막질240

유비퀴틴 리가아제(E3 유비퀴틴 리가아제라고도 함)는 유비퀴틴이 적재된 E2 유비퀴틴 결합 효소를 모집하여 단백질 기질을 인식하고 E2에서 단백질 기질로 유비퀴틴의 전달을 보조 또는 직접 촉매하는 단백질이다.단순하고 일반적인 용어로, 리가아제는 유비퀴틴 캐리어에서 다른 것(기질)으로의 유비퀴틴 이동을 어떤 메커니즘에 의해 가능하게 한다.유비퀴틴은 목적지에 도달하면 결국 이소펩티드 결합에 의해 표적 [2]단백질의 일부인 리신 잔기에 부착된다.E3 결합효소는 표적 단백질 및 E2 효소와 상호작용하여 E2에 기질 특이성을 부여한다.일반적으로 E3s는 프로테아솜에 의해 파괴되는 기질을 목표로 유비퀴틴의 Lys48 연결 사슬을 통해 기질을 폴리유비퀴틴화한다.하지만, 많은 다른 종류의 결합이 가능하며 단백질의 활동, 상호작용 또는 국소화를 변화시킨다.E3 연결효소에 의한 유비퀴티네이션은 세포 밀매, DNA 복구, 신호 전달과 같은 다양한 영역을 조절하고 세포 생물학에서 매우 중요하다.E3 연결효소는 또한 세포 주기 제어의 핵심 주체이며, 사이클린 의존성 키나아제 억제 [3]단백질뿐만 아니라 사이클린의 분해를 매개한다.인간 게놈은 600개 이상의 추정 E3 결합 효소를 암호화하여 [4]기질에 엄청난 다양성을 허용한다.

유비쿼티네이션 시스템

유비쿼티플레이션 시스템의 개략도.

유비퀴틴 연결효소는 E3로 언급되며, E1 유비퀴틴 활성화 효소 및 E2 유비퀴틴 결합 효소와 함께 작동한다.결합을 위해 유비퀴틴을 활성화하고 그것을 E2 효소로 옮기는 ATP를 사용하는 모든 유비퀴틴 연결 효소에 의해 공유되는 하나의 주요 E1 효소가 있습니다.E2 효소는 특정 E3 파트너와 상호작용하여 유비퀴틴을 표적 단백질로 전달합니다.다단백질 복합체일 수 있는 E3는 일반적으로 특정 기질 [citation needed]단백질에 대한 유비퀴티네이션 표적을 담당한다.

유비퀴틸화 반응은 E3 유비퀴틴 연결효소의 작용 메커니즘에 따라 서너 단계로 진행된다.보존된 제1공정에서는 E1시스테인 잔기가 ATP활성화 C말단 글리신을 유비퀴틴에 공격하여 티오에스테르 Ub-S-E1복합체를 생성한다.ATP와 이인산염 가수분해에서 나오는 에너지는 이 반응성 티오에스터의 형성을 촉진하며, 이후 단계는 열중성자(thermoneutral이다.다음으로, E2 시스테인 잔기가 공격하여 E1.HEC 도메인형 E3 연결효소를 대체하는 트랜스티오레이션 반응이 일어나지만, 훨씬 더 일반적인 RING 핑거 도메인형 연결효소는 E2에서 [5]기질로 직접 유비퀴틴을 전달하기 위한 트랜스티오레이션 반응이 하나 더 있을 것이다.첫 번째 유비퀴틸화 현상의 마지막 단계는 표적 단백질 리신 아민 그룹의 공격이며, 시스테인을 제거하고 안정적인 이소펩타이드 [6]결합을 형성합니다.이에 대한 한 가지 주목할 만한 예외는 p21 단백질로, P21 단백질은 N-말단 아민을 사용하여 [7]유비퀴틴과 펩타이드 결합을 형성한다.

유비퀴틴리가수분해효소족

인간은 E1과 E2에 [8]기질 특이성을 부여하는 약 500-1000개의 E3 연결효소를 가지고 있다.E3 연결효소는 4가지 계열로 분류된다: HEC, RING-핑거, U-box, PHD-핑거.[8]링 핑거 E3 연결효소는 가장 큰 계열이며 아나베이스 촉진 복합체(APC) 및 SCF 복합체(Skp1-Culin-F-box 단백질 복합체)와 같은 연결효소를 포함한다.SCF 복합체는 Rbx1, Cul1, Skp1의 4가지 단백질로 구성되어 있으며, 이는 SCF 복합체 간에 불변하며 F-box 단백질은 서로 다르다.약 70개의 인간 F박스 단백질이 확인되었다.[9]F박스 단백질은 SCF 복합체의 나머지 부분을 결합하는 F박스와 E3에 기질 [8]특이성을 부여하는 기질 결합 도메인을 포함한다.

단일 및 다중 유비퀴틸화

리신 잔류물(빨간색), N-말단 메티오닌(파란색), C-말단 글리신([10]노란색)이 포함된 유비퀴틴.

유비퀴틴 시그널링은 메시지의 특수성을 위해 유비퀴틴 태그의 다양성에 의존합니다.단백질은 단일 유비퀴틴 분자(모노비퀴틸화) 또는 다양한 유비퀴틴 분자 사슬(폴리유비퀴틸화)[11]로 태그될 수 있다.E3 유비퀴틴 결합효소는 단일 유비퀴틸화 메커니즘과 거의 동일한 방식으로 폴리유비퀴티네이션 이벤트를 촉매하고 대신 새로운 유비퀴틴 [6][11]분자의 C 말단을 공격하기 위해 현재 기질 단백질에 부착된 유비퀴틴 분자의 리신 잔기를 사용한다.예를 들어 위치 48(K48)에서 리신을 통해 연결된 공통 4-유비퀴틴 태그는 태그가 부착된 단백질을 프로테아솜에 공급하고 그 후 [11]분해한다.단, 7개의 유비퀴틴 리신 잔기(K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63)와 N말단 메티오닌은 모두 [11]체내 사슬에서 사용된다.

모노비퀴티네이션은 막 단백질 엔도사이토시스 경로와 연관되어 있다.예를 들어 표피성장인자수용체(EGFR)의 위치 1045에서 티로신을 인산화하면 SH2 도메인을 통해 RING 타입 E3 리가아제 c-Cbl을 모집할 수 있다.C-Cbl monoubiquitelates EGFR, 내부화 및 [12]리소좀으로의 트랜스포트 신호를 보냅니다.

모노비퀴티네이션은 또한 세포단백질 국재화를 조절할 수 있다.예를 들어 E3 리가아제 MDM2 유비퀴틸레이트 p53은 분해(K48 폴리유비퀴틴 사슬) 또는 핵수출(모노비퀴틸화)에 사용된다.이러한 현상은 농도 의존적인 방식으로 발생하며, 이는 E3 리가아제 농도를 조절하는 것이 단백질 항상성 및 [13]국소화를 제어하기 위한 세포 조절 전략임을 시사한다.

기판 인식

유비퀴틴 결합효소는 단백질의 [14]유비퀴티네이션에서 기질 특이성의 최종적이고 잠재적으로 가장 중요한 결정 요인이다.연결효소는 세포 내의 수천 개의 다른 단백질 및 동일한 단백질의 다른 (유비퀴티네이션 불활성) 형태와 단백질 기질을 동시에 구별해야 합니다.이것은 다양한 메커니즘에 의해 달성될 수 있으며, 대부분의 메커니즘은 특정 짧은 아미노산 배열 또는 [15]기질상의 화학적 모티브와 같은 디게론의 인식을 포함한다.

N-디그론

단백질 분해 분해는 단백질의 N 말단에서 잔류물의 노출을 초래할 수 있다.N말단규칙에 따르면 서로 다른 N말단 아미노산(또는 N-데그론)은 적절한 유비퀴틴 리가아제(N-인식인)에 의해 서로 다른 정도로 인식되어 [16]단백질의 반감기에 영향을 준다.예를 들어, 양전하(Arg, Lys, His) 및 부피가 큰 소수성 아미노산(Phe, Trp, Tyr, Leu, Ile)이 우선적으로 인식되며,[17] 단백질의 빠른 분해를 가능하게 하기 때문에 불안정성 저하로 간주된다.

포스포데그론

인산염(빨간색)의 산소원자와 SCFubiquitinFBW7 ligase(파란색)의 측쇄 사이의 수소결합(노란색)에 의해 인산화 디게론(녹색)이 안정화된다.유비퀴틴 연결효소의 관련 부분은 회색으로 표시되어 있다.PDB 엔트리 2ovr[18]

디게론은 티로신, 세린 또는 트레오닌 [20]잔기의 인산화 등의 번역 후 수식에[19] 의해 활성 형태로 변환될 수 있다.이 때 유비퀴틴 리가아제는 결합부위 내의 안정화에 의해 기질의 인산화 버전을 배타적으로 인식한다.예를 들어 SCFubiquitinFBW7 리가아제의 F박스 기판인식단위인 FBW7은 오른쪽 그림과 같이 아르기닌 잔기를 인산염에 수소결합시킴으로써 인산화기판을 안정화시킨다.인산염이 없을 경우 FBW7의 잔류물이 [18]기질을 밀어낸다.

산소 및 소분자 의존성 저하

산소나 다른 작은 분자의 존재는 디고온 [18]인식에 영향을 미칠 수 있다.예를 들어 von Hippel-Lindau(VHL) 단백질(특정 E3 연결효소의 기질 인식 부분)은 프롤린이 히드록실화될 때 정상적인 산소 조건에서만 저산소 유도 인자 알파(HIF-α)를 인식합니다.한편 저산소증 하에서 HIF-a는 히드록실화되지 않고 유비퀴티네이션(유비퀴티네이션)을 회피하여 세포 내에서 고농도로 동작하므로 저산소증에 [21]대한 전사반응을 개시할 수 있다.단백질 분해의 소분자 제어의 또 다른 예는 [22]식물의 피토호르몬 옥신이다.옥신은 TIR1(SCFubiquitinTIR1 ligase의 기판 인식 도메인)에 결합해, 그 기판에 대한 TIR1의 친화력을 증가시켜(전사 억제제: Aux/IAA) 그 분해를 촉진한다.

잘못 접혀 설탕이 분해됨

유비퀴틴 연결효소는 아미노산을 인식하는 것 외에도 파괴의 [14]신호 역할을 하는 기질에서 특이한 특징을 발견할 수 있습니다.예를 들어 효모 중의 핵단백질 품질관리인 San1(Sir adganist 1)은 무질서한 기질결합 도메인을 가지며, 이를 통해 잘못 접힌 단백질의 [14]소수성 도메인에 결합할 수 있다.한편, E3 연결효소 SCFFbs1 및Fbs2 SCF의 [23]포유류 F박스 단백질인 Fbs1, Fbs2에 의해 잘못 접히거나 과도한 미조립 당단백질이 인식된다.이러한 인식 도메인은 글리칸을 포함한 고만노스와 결합할 수 있도록 작은 소수성 주머니를 가지고 있다.

구조 모티브

E3 연결효소는 선형 디게론 외에도 경우에 따라 [14]기판상의 구조적 모티브를 인식할 수 있다.이 경우, 3D 모티브는 기질이 생화학적 기능을 유비퀴티네이션과 직접 관련시킬 수 있다.이러한 관계는 TRF1 단백질(인간 텔로미어 길이 조절기)로 입증될 수 있으며, 이는 분자간 베타 시트 상호작용을 통해 대응하는 E3 리가아제(FBXO4)에 의해 인식된다.Telomere 결합 중에는 TRF1을 유비쿼터스화할 수 없습니다.이는 E3 연결효소에 [14]결합하는 TRF1 도메인이 Telomere에도 결합하기 때문일 수 있습니다.

질병 관련성

E3 유비퀴틴 결합효소는 항상성, 세포주기 및 DNA 복구경로를 조절하고, 그 결과 이들 단백질의 많은 수가 유명한 MDM2, BRCA1, 폰 히펠-린다우 종양억제제를 [24]포함한 다양한 암에 관여한다.예를 들어, MDM2의 변종 같은 위 cancer,[25]신장 세포 carcinoma,[26]과 간 cancer[27]( 다른 사람들 사이에서), MDM2의 증가 전사를 일으키고 mRNA.[25]몇몇proteomics-based 실험 방식들을availab는 Sp1전사 인자의 발기인 친화성 증가시킴으로써 MDM2 농도 규제를 철폐할에서 발견되었다.확인을 위해는ing E3 유비퀴틴 리가아제-기질쌍([28]예: 근접의존성 비오틴 동정)ID), 유비퀴틴 리가아제-기질 포집 및 탠덤 유비퀴틴 결합 엔티티(TUBEs).

예

  • RING(Really Interesting New Gene) 도메인은 E2 결합효소를 결합시키고 E2-E3[29] 복합체에서 효소 활성을 매개하는 것으로 밝혀질 수 있다.
  • F박스 도메인(SCF 착체와 같이)은 유비퀴티드 기판을 결합한다.(예를 들어 표적 단백질 Sic1을 결합하는 Cdc 4; Cln을 [30]결합하는 Grr1).
  • E2에서 기질로의 유비퀴틴 전달에 관여하는 HEC 도메인.

개별 E3 유비퀴틴 연결효소

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레퍼런스

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