TMEM211

TMEM211
LHFPL7
식별자
에일리어스LHFPL7, bA9F11.1, 막투과단백질 211, Q6ICI0, LHFPL 테트라스판 서브패밀리 7, TMEM211
외부 IDMGI: 2685700 HomoloGene: 52993 GenCard: LHFPL7
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

255349

333048

앙상블

ENSG00000206069

ENSMUSG000066964

유니프로트

Q6ICI0

Q3UUA0

RefSeq(mRNA)

NM_001001663
NM_001388199

NM_001033428

RefSeq(단백질)

NP_001001663

NP_001028600

장소(UCSC)Chr 22: 24.94 ~24.95 MbChr 5: 113.37 ~113.39 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집
인간 TMEM211[5]

트랜스막단백질 211(TMEM211, bA9F11.1, Q6ICI0, LHFLP7)은 LHFPL 서브패밀리 하의 테트라판막단백질이다.이것은 주로 소리의 지각에 역할을 하지만 인슐린 신호 전달에는 이차적인 역할을 할 수 있습니다.TMEM211 유전자에 의해 암호화되며 거의 모든 동물에서 발견된다.

표현과 현지화

인간의 TMEM211 RNA는 비교적 낮은 수준으로 발현되지만 뇌, 위, 폐, 가슴, 난소, 전립선,[6][7][8][9] 기관, 침샘 조직에 뚜렷한 스파이크가 나타난다.태아에서 TMEM211 RNA는 다시 뇌와 위에서 발현되지만 [10]장에서도 발현된다.TMEM211은 또한 피부에서 발현되는 것으로 알려져 있으며, 햇볕에 노출되지 않은 피부보다 햇볕에 노출되는 피부에서 현저하게 많이 발현되며, 삼중 음성 유방암에서 [11]과다 발현되는 것으로 알려져 있다.건강한 개 조직 요약에서 TMEM211은 췌장에서 가장 높은 발현을 보였다(그림 1).[12]췌장 내에서 TMEM211은 랑게르한스 섬에서 매우 편향된 풍부함을 나타내며 다른 췌장 조직에는 존재하지 않는다(그림2).[13]TMEM211은 4개의 [14]막간나선의 결과로 혈장막에 국재된다.

자궁, 난소 및 모유에 대한 단백질의 국소화에도 불구하고 폐경 여성에 대한 에스트라디올의 경구 투여는 TMEM211 발현 수준에 큰 변화를 일으키지 않는다.그러나 검체 간 TMEM211의 변동성은 유의하게 감소했으며, 이는 에스트로겐이 간접 메커니즘을 통해 TMEM211에 대한 조절 효과를 발휘함을 나타낸다(그림 [15]3).또한 TMEM211은 비만 개인에서 높은 수치로 발현되는 것으로 나타났다(그림 4).[15]이 결과는 비만, 특히 비당뇨병 비만이 랑게르한스 [16][17]섬의 부피와 수의 증가와 관련이 있다는 발견으로 설명될 수 있다.알츠하이머 환자는 마찬가지로 비알하이머 개인에 비해 TMEM211 발현도가 높았고, 남성과 비교했을 때 여성도 마찬가지였다(그림 5).[15]

  • Figure 1. TMEM211 RNA Compendium of normal tissues in Canis familiaris.

    그림 1. Canis에 있는 정상 조직의 TMEM211 RNA 개요.

  • Figure 2. Immunohistochemical staining of TMEM211 in human pancreas shows strong positivity in islets of Langerhans. Samples were probed using a TMEM211 Polyclonal Antibody (Product # PA5-64290).

    그림 2인간 췌장 내 TMEM211의 면역조직 화학적 염색은 랑게르한스 섬에서 강한 양성 반응을 보인다.샘플은 TMEM211 폴리클로널 항체(제품 번호 PA5-64290)를 사용하여 프로빙되었다.

  • Figure 3. Oral administration of estrogen caused an increase in the expression of TMEM211, but not significantly so (p=0.24). Estrogen reduced the variability in TMEM211 expression (p<0.01).

    그림 3에스트로겐의 경구 투여는 TMEM211의 발현 증가를 유발했지만 유의하게 증가하지는 않았다(p=0.24).에스트로겐은 TMEM211 발현 변동성을 감소시켰다(p < 0.01).

  • Figure 4. TMEM211 is expressed higher in those who are morbidly obese than those who are not (p=0.015).

    그림 4TMEM211은 비만이 아닌 사람보다 병적으로 비만인 사람에게 더 높게 발현된다(p=0.015).

  • Figure 5. Alzheimer’s patients express more TMEM211 than non-Alzheimer’s individuals (p=0.051).

    그림 5알츠하이머 환자는 비알하이머 개인보다 TMEM211을 더 많이 발현한다(p=0.051).

번역 및 호몰로그

그림 6인간 TMEM211의 개념적 번역 주석.녹색과 빨간색 하이라이트는 각각 시작 코돈과 중지 코돈을 나타냅니다.

그림 6은 TMEM211 인간 단백질 배열의 관심 영역을 선별하여 보여준다.가장 주목할 만한 것은 막 통과 영역과 엑손 경계의 위치와 존재를 보여준다.RNA 전사체는 4개의 엑손으로 구성되어 있지만, 이들 엑손 중 2개만이 코드 [18]배열을 포함하고 있다.특이하게도, 단백질은 두 개의 시작 코돈을 가지고 있는데, 두 코돈 모두 번역을 시작하고 단백질 생성물로 이어질 수 있습니다.이것이 TMEM211 isoforms의 주요 원인입니다.

직교 공간

그림 7TMEM211용 Ortholog 공간

TMEM211은 대부분의 동물 종에 존재하지만 동물 밖에는 존재하지 않는다(그림 7).어디에서나 그 유전자가 발견되는 가장 오래된 생물군은 아네모네로,[19] 8억 2,400만 년 전에 인간으로부터 분리되었다.이 유전자는 9억3400만 년 전에 갈라진 유기체에서는 발견되지 않아 8억2400만 년에서 9억3400만 년 사이라는 것을 보여준다.진화에 이어, 그 유전자는 물고기, 양서류, 파충류, 조류, 그리고 포유류에서 발견된다.하지만, 다른 표현 패턴을 가진 절지동물이 있습니다.이 유전자는 갑각류에서 쉽게 발견되지만 다른 모든 [20]절지동물에서는 발견되지 않는다.알 수 없는 이유로 TMEM211 유전자는 해양절지동물이 유지하고 지상절지동물은 TMEM211 유전자를 잃어버렸다.

이에 대한 한가지 가능한 예외가 있는데 바로 하얀 나비 기생충이다.이 유전자는 인간 TMEM211을 찾을 때 BLAST에 의해 발견되며, 흰나비 기생충의 TMEM211 염기서열을 찾을 때 다른 기생 말벌들이 발견되어, 이것이 배열 오류나 오염 오류가 아닐 수 있음을 나타낸다.이 작은 분지군은 다른 육지 절지동물들이 잃어버린 상태에서 유전자를 보존했을지도 모른다.하지만, 이 분지 내에서 발견된 TMEM211 유전자들은 [21]인간으로부터 같은 조상 거리를 가진 다른 모든 유기체들보다 훨씬 덜 유사하다.유전자가 정형외과일 수도 있지만, 이 말벌 집단에 새로운 기능을 할 수도 있습니다. 그래서 다른 곤충들이 유전자를 잃었을 때 이 분지군이 유전자를 유지한 것입니다.이것은 또한 높은 비율의 차이를 설명할 것이다.비슷하게, 이 그룹은 유전자를 발현하지 않을 수 있는데, 이것은 어떤 진화력도 돌연변이에 대항하지 않는다는 것을 의미하고, 유전자가 기능성 단백질의 템플릿 역할을 해야 하는 유기체보다 더 빨리 변할 수 있게 한다.마지막으로, 이 말벌 집단이 잡아먹는 애벌레는 장내 병원성 방어 메커니즘을 사용한다는 것이 증명되었다.이 바이러스는 애벌레에게 질병을 일으키지는 않지만 말벌의 알과 말벌의 애벌레를 감염시켜 수평적인 유전자 [22]이식을 일으키는 것으로 나타났다.TMEM211 유전자가 이들 바이러스 중 하나에 의해 말벌의 서브셋에 주어졌다는 것은 쉽게 그럴듯하다.그 후 유전자에 인공적으로 만들어져 실제 목적을 달성하지 못하기 때문에 자유롭게 돌연변이를 일으켜 예상보다 높은 차이를 관찰할 수 있다.이 설명은 단백질의 두 반을 분리하는 인트론이 없다는 사실로 뒷받침된다.또는 BLAST 결과가 오해의 소지가 있어 TMEM211로 플래그가 붙은 것은 실제로는 말벌과 캐터필러 양쪽에서 발견되는 것으로 알려져 있으며 TMEM211 인트론을 [20]공유하지 않는 멤버를 포함하고 있습니다.

시퀀스 정렬

원거리 직교자의 MSA는 여러 보존 영역을 강조한다(그림 8).그러나 인간의 유전자는 이러한 보존의 대부분에 관여하지 않으며 다른 포유동물들도 관여하지 않는다.이것은 모유에서 단백질의 존재와 일치한다; 비유모종에는 모유가 없기 때문에, 포유동물과 비유모종에서는 단백질의 기능이 약간 다를 수 있다.일치하는 것으로 밝혀진 단백질의 많은 부분이 흩어져 보이지만, 가장 보존이 잘 되는 분명한 영역이 있습니다.인간의 경우, 이 영역은 아미노산 132-150에 걸쳐 있습니다.인간이 공유하는 보존도가 높은 다른 두 지역은 아미노산 59-71과 110-117에 걸쳐 있다.모든 종에 걸쳐 완벽하게 보존된 아미노산은 Cys27, Gly 65, Gln100, Pro115, Cys127, Cys138 등 6개뿐입니다.완전 보존 아미노산의 절반은 시스테인이므로 시스테인의 술피드릴기 및 디술피드 브리지 및 공유결합 형성능력이 단백질의 구조 및/[23]또는 기능에 중요할 수 있다.

전반적으로 인간 배열에 대해 보존률이 가장 높은 아미노산은 티로신(81%)과 트립토판(72%)이다.이 두 아미노산은 세포 내부 또는 외부의 소수성 막과 수성 환경과 상호작용할 수 있기 때문에 막 통과 단백질에 필수적이며, 따라서 이러한 아미노산이 고도로 보존되는 것이 논리적이다.포유류의 정렬을 보면 단백질의 대부분이 보존되어 있다(그림 9).사실, 전혀 관찰되지 않는 모든 단백질은 세포막 안에 내장되어 있으며, 이 세포막의 정확한 정체성은 단백질의 기능에 덜 중요한 것으로 보인다.이러한 패턴은 보존이 가장 적은 영역이 대부분 막 안에 있는 광범위한 MSA에서 여전히 사실이다.이 보존을 유지하면서 TMEM211은 그것을 운반하는 유기체와 함께 진화 및 변이되어 왔다.각 유기체 유전자의 분산은 정상적인 계통 발생을 따른다(그림 10).[24]

  • Figure 8. Multiple sequence alignment of TMEM211 orthologs.

    그림 8TMEM211의 복수 시퀀스 얼라인먼트

  • Figure 9. Multiple sequence alignment of mammalian TMEM211 protein sequences.

    그림 9.포유동물 TMEM211 단백질 배열의 다중 배열.

  • Figure 10. Unrooted phylogenetic tree based on TMEM211 orthologs.

    그림 10.TMEM211 정형어에 기초한 뿌리 없는 계통수.

보존 지역

트랜스막 세그먼트가 단백질의 다른 세그먼트보다 덜 보존된다는 증거가 있는데, 이러한 개념은 이러한 영역 내에서 작은 무극성 아미노산의 빈번한 교환에 의해 뒷받침된다.이 가설을 테스트하기 위해 단백질 내의 각 위치에 대해 섀넌 가변성 비트를 계산했다(그림 11).[25]이러한 상관관계가 실제로 관찰되기는 하지만, 그 관계는 결정적일 정도로 크지 않다.그림 12는 섀넌 비트를 사용하여 주석 처리된 개념적 변환을 3차원 공간에서 보존 영역과 아미노산의 근접성을 더 잘 강조하는 주석 처리된 표현으로 변환한다.첫 번째 및 세 번째 보존 영역은 단백질의 세포외 쪽에 서로 인접해 있어 활성 부위를 형성할 수 있다.또한 막 통과 도메인의 배향은 여러 시스테인을 근접하게 하여 디술피드 [23]브릿지를 형성할 수 있게 합니다.

그림 11TMEM211 맞춤법에 대한 섀넌 가변성.막 통과 도메인은 다른 세그먼트에 대한 1.70 평균 변동과 비교하여 1.80 평균 변동성을 나타내며, 이는 유의하지 않다. (p=0.19)
그림 12.인간 TMEM211의 표현

패럴로그

그림 13.인간 TMEM211과 인간 LHFPL3 이소폼2의 글로벌 얼라인먼트.TMEM211의 막 통과 영역은 파란색으로 강조 표시됩니다.
그림 14.TMEM211, 피브리노겐 알파 및 시토크롬 C에 대한 인간과의 거리 대 수정 비율 발산.

인간 게놈 내의 인간 TMEM211 배열에 대한 BLAST 쿼리는 결과를 반환하지 않습니다.이것은 인간에게는 마비현상이 없다는 것을 나타내는 것처럼 보일 것이다.단, 비맘마리안 TMEM211 배열을 쿼리로 제출하면 호모 사피엔스 리포마 고이동성군 IC 단백질 융합 파트너형 테트라스판 서브패밀리 멤버 3단백질 이소폼2(LHFPL3)가 반환된다.또한, 이들 유기체의 게놈 내에서 탐색하는 비유사 TMEM211 배열에 대한 BLAST 쿼리는 LHFPL [20]제품군 내에서 수많은 결과를 반환합니다.이 단백질은 테트라스판막 단백질이라는 점에서 TMEM211과 유사하다.이 네 개의 막 통과 영역이 높은 유사성의 원인인지 여부를 평가하기 위해 인간 TMEM211과 인간 LHFPL3 사이의 전역 정렬을 작성했다(그림 13).유사성은 막 통과 영역에 국한되지 않으며, 이는 이 두 단백질이 평행할 수 있음을 나타낸다.또한 TMEM211 오르솔로그에 완전히 보존된 6개의 아미노산 중 4개가 TMEM211과 LHFPL3 사이에 배열되어 있어 이들 단백질이 패럴로그라는 증거가 더욱 확실해진다(p<.01).[20]

LHFPL 패밀리는 알려진 기능을 가지고 있으며, 패밀리의 구성원은 뇌의 단백질 결합을 돕고 [26][27]소리의 지각에 필수적입니다.이러한 가족 구성원에 대한 녹아웃 또는 기능 돌연변이는 인간과 생쥐에서 완전 또는 부분적인 난청을 유발하며, 이는 상염색체 열성 [28]패턴으로 유전된다.LHFPL에 대한 다른 돌연변이는 종양, 자폐증, 알츠하이머, 그리고 다른 신경 [29][30]질환과 연관되어 있다.TMEM211의 보존된 시스테인 잔기는 TMEM211에도 가능한 기능일 수 있음을 나타낸다.3차원 공간에 정렬된 보존 영역은 보존된 시스테인 잔기를 사용하여 기질을 인식하고 결합하는 결합 부위를 형성할 수 있다.TMEM211과 마찬가지로 LHFPL 계열은 뇌와 [31]침샘에서 편향된 발현을 보인다.LHFPL은 췌장에서 발현되지 않는 것으로 나타났지만, 앞서 언급한 논의에 따르면 췌장 샘플에서 랑게르한스 섬을 제외하면 이러한 결과가 나올 것이다.TMEM211과 같이 LHFPL RNA는 GI관, 신장, 전립선, 갑상선, 성 장기에 낮은 수준으로 존재했다.LHFPL 가족 구성원들은 TMEM211보다 더 많이 연구되었고, 단백질 풍부도 데이터는 LHFPL2를 제외한 각 가족 구성원들이 [32]뇌의 건강한 조직에서 가장 높은 풍부도를 보인다는 것을 보여준다.LHFPL2는 여전히 다른 뇌 단백질의 대부분보다 높은 농도의 뇌 조직에서 발견되지만, [32]혈소판 단백질의 상위 10%에서 60배 더 큰 혈소판에는 풍부하게 나타난다.각 가족 구성원은 [32]TMEM211과 마찬가지로 폐암 세포주에서도 높은 농도를 보였다.모유에서도 LHFPL 계열이 여러 개 발견됐지만 TMEM211보다 [32]훨씬 적은 양이었다.청각 및 소리 인식과의 연관성에도 불구하고, TMEM211이나 LHFPL 패밀리 모두 시상, 측두엽 또는 청각 [33][34]피질에 편향된 국소화 패턴을 보이지 않는다.

피브리노겐 알파는 빠르게 진화하는 단백질로 이해되며, 시토크롬 C는 느리게 진화하는 단백질의 모델이다.TMEM211의 보정된 확산에 대한 선형 추세선은 시토크롬 C의 선형 추세선보다 피브리노겐 알파 사슬에 가깝다(그림 14).데이터 자체를 보면 TMEM211과 피브리노겐 알파 사슬은 지난 4억 년 동안 거의 정확히 같은 속도로 분리되었습니다.따라서 TMEM211도 빠르게 변화하는 단백질이다.이것은 이전에 관찰된 패턴 때문일 수 있으며, 막 안에 있는 단백질의 세그먼트가 자유롭게 변화할 수 있습니다.모유 속 단백질의 존재는 다른 기능을 나타낸다고 가정하면 2억 년 전 최초의 포유동물의 출현과 함께 발산이 가속되었을 가능성도 있다.마지막으로, 인간 LHFPL3 유전자는 인간 TMEM211과 17.8%의 동일성을 공유하며, 이는 173%[21]의 보정된 확산에 해당한다.이 차이는 만약 두 유전자가 같은 조상 유전자에서 태어난 패럴로그라면 예상할 수 있는 TMEM211 유전자를 공유하는 가장 먼 인류의 조상인 아네모네의 그것과 일치한다.추세선을 사용하여 LHFPL의 발산 날짜를 예측할 경우 추정치는 634-903mya(95% 신뢰 구간)입니다.이는 8억2400만-9억3400만 년 전 TMEM211 유전자의 출현 추정 범위와 겹치는 것으로, 두 유전자가 [20]평행체라는 개념을 뒷받침한다.

문자 변환

주최자

Figure 15. TMEM211 is under the GXP_6044388 promoter.
그림 16.Human GXP_6044388 섹션과 맞춤법의 MSA.빨간색 하이라이트는 인간 전사의 시작을 나타냅니다.녹색 하이라이트는 보존율이 높은 영역을 표시합니다.

TMEM211은 GXP_6044388 프로모터의 관리 하에 있는 것으로 이해된다(그림 15).[35]GXP_6044388 프로모터는 여러 종에 걸쳐 널리 발견되며, 뚜렷한 보존 영역을 유지한다(그림 16).사람의 경우, 이 프로모터와 TMEM211 RNA 전사체의 첫 번째 엑손 사이에는 40개의 염기쌍이 중복되지만, 이 엑손은 결과적인 단백질 배열에 직접적으로 기여하지는 않는다.프로모터는 TMEM211 [36]이외의 발현에 영향을 미칠 만큼 다른 유전자에 충분히 가까이 나타나지 않는다.이 프로모터 배열을 위한 오르솔로는 다수의 [35]종에서 TMEM211 오르솔로보다 먼저 발견된다.염색체 5, 6, 7, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 및 Y에서 발견된 GXP_6044388 프로모터 배열과 높은 공유 정체성을 가진 배열이 있지만, 이러한 배열의 대부분은 다른 유전자 근처에 위치하지 않으며 [20][36]발현되지 않을 수 있다.흥미롭게도 GXP_6044388은 LHFPL 패밀리 6명의 프로모터와 평균 43.83%의 ID를 공유하고 있습니다.이러한 공통의 정체성은 이러한 프로모터가 [37]동질적이라고 결론지을 만큼 높다.

전사 계수

TMEM211 유전자 발현을 제어하는 가장 유력한 후보는 FEZF1.02와 VDR_RXR.03이다.FEZF1.02는 TMEM211이 다른 [35]발현 부위에 비해 다량으로 발현되는 것으로 알려진 뇌 특이적으로 확인된 유일한 가능한 전사인자였기 때문에 유력한 후보로 선택되었다.FEZF1.02는 전사를 증가시켜 VDR_RXR.03과 반대로 결합합니다.VDR_RXR.03은 칼시트리올에 [38]의존하는 헤테로다이머 전사 코액티베이터입니다.칼시트리올은 햇빛에 반응하여 부분적으로 피부에서 생성되는 비타민 D의 한 형태이며, 이것은 햇빛이 노출되지 않은 피부보다 햇빛이 노출되는 피부에서 TMEM211의 높은 발현을 설명할 수 있다.또한 칼시트리올의 주요 생산 부위는 갑상선에 신호를 보내는 호르몬으로 사용되는 신장이며, 이 두 부위는 모두 TMEM211 발현에서 가장 높은 영역 중 하나였다.칼시트리올은 모유에서 수유하는 엄마에게서도 전염된다.또한 에스트로겐의 경구 투여는 소비된 칼시트리올의 생물학적 가용성을 증가시키고 순환 [39]중인 칼시트리올의 높은 수치를 초래하는 것으로 나타났다.따라서 VDR_RXR.03은 TMEM211 발현에 대한 경구 에스트로겐 투여의 영향을 설명할 수 있다.칼시트리올은 또한 적절한 [40]기능을 위해 폐에 의해 의존하는 분자이다.마지막으로 TMEM211은 췌장 조직에서 랑게르한스 섬에 대한 극단적인 국재 패턴을 보였다.췌장 베타 세포는 칼시트리올 신호에 관여하는 것으로 알려져 있으며, [41][42]랑게르한스 섬에서 인슐린 분비가 증가하고 세포 스트레스에 대한 저항성이 높아집니다.전체적으로 VDR_RXR.03은 TMEM211 표현과 현지화의 대부분을 단독으로 설명할 수 있습니다.칼시트리올 처리가 LHFPL [43]RNA의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다는 사실도 흥미롭다.

mRNA

그림 17.TMEM211 5'UTR의 정렬.노란색은 보존 영역을 강조 표시합니다.

TMEM211의 5'UTR은 부호화 시퀀스보다 낮은 수준으로 보존된다(그림 17).3'UTR은 BLAST가 다른 직교 [20]시퀀스를 찾을 수 없을 정도로 전혀 보존되지 않습니다.이것은 3'이 원인일 수 있습니다.UTR은 열역학적으로 유리하지 않으며 각 [44]종에 많은 가능한 구조를 가지고 있습니다.따라서 주목해야 할 유일한 구조적 요소는 5'에 있다.UTR. mRNA에는 안정적이고 고도로 보존된 스템 루프가 존재하며, 번역 시작 부근에 위치하여 변환을 방해하거나 반대로 시작 인자 또는 운반 단백질에 의해 인식될 수 있다(그림 18, 왼쪽).순서와 구조 모두에서 직교체에 걸쳐 보존되는 구조 요소는 인접하고 매우 안정적인 한 쌍의 스템 루프(그림 18, 중간)이다.이 구조는 선형 서열을 따라 다른 부위에서 멀리 떨어져 있지만, 운반 단백질 또는 신호 경로에 의해 인식될 수 있다.마지막으로, 5'UTR의 5' 끝에는 덜 안정적인 스템 루프가 존재합니다 (그림 18, 오른쪽).이 스템 루프는 다른 구조 요소보다 덜 안정적이지만, 루프 자체의 순서와 구조는 스템에서 튀어나온 시토신을 포함한 직교체를 통해 완전히 보존됩니다.이것은 이 구조가 일부 단백질에 의해 인식되고 결합된다는 것을 암시합니다. 그러면 줄기를 따라 낮은 수준의 염기쌍이 구조를 쉽게 풀 수 있고 mRNA가 단백질에 결합되어 있도록 할 것입니다.실제로 보존되고 노출된 루프는 신경관 발달과 신경 [45][46]분화에 관여하는 호메오박스 단백질인 MEIS1.[35]01에 의해 결합 부위로 인식된다.또한 MEIS1 결핍은 생쥐의 난청을 유발하며, 이는 LHFPL의 기능 [47]상실이 관찰된 결과이기도 하다.

그림 18.mfold로 [44]예측되는 TMEM211 mRNA 구조 요소를 선택합니다.구조는 바람직한 열역학 특성 및 정형외과 전반의 보존에 기초하여 선택되었습니다.3'의 끝은 번역이 시작되는 곳입니다.

구조.

내부 리피트

그림 19.인간 TMEM211의 도트 매트릭스.빨간색 동그라미는 긍정 점수를 가진 내부 반복 항목만 강조 표시합니다.가장 높은 점수를 받은 국소 정렬은 단백질에서 37번째와 83번째 위치 사이에서 발견되며, 이 위치는 6점을 받았습니다. [48]Dotlet을 사용하여 생성되었습니다.

TMEM211 내에는 긍정적인 점수를 생성하는 두 개의 국소 정렬만 있습니다(그림 19).[48]이 두 선형 모두 인상적으로 유사하지 않으며 랜덤 확률의 결과일 수 있습니다.이러한 해고는 이러한 반복실험이 다른 동물들에 걸쳐 보존되지 않는다는 사실에 의해 뒷받침된다.

구성.

그림 20.인간 TMEM211의 구성 분석.평균적인 인간 단백질 구성으로부터 유의미한 편차는 없다.

인간의 TMEM211은 분자량이 20.4KD이고 등전점이 9.64이다.이 MW는 평균 인간 단백질보다 작은 반면, pI는 인간 단백질의 평균 pI(6.5)[49]보다 훨씬 높지만 여전히 막 통과 단백질의 [50]정상 범위 내에 있다.이 높은 pI에도 불구하고 전하 집단은 없습니다.단백질 배열은 아미노산 성분에서 평균 인간 단백질에서 유의하게 벗어나지 않는다(그림 20).[21]

인간의 TMEM211 단백질 배열은 구조 요소, 도메인 및 위치 정보를 찾기 위해 많은 소프트웨어에 의해 분석되었습니다.4개의 막 통과 도메인의 존재는 PSORT II, Equolotic Linear Motif 및 Interpro에 [51][21][52]의해 확인되었다.이 소프트웨어들은 또한 막 내 단백질의 방향과 그 위치 파악을 확인하였다.또한 POSORT II와 PROSITE는 위치 [53]56에서 시작하는 류신 지퍼 패턴을 식별했다.특히 MyHits Motif Scan은 LHFPL 패밀리 스패닝 위치 100-157과 [54]공유되는 도메인을 식별했습니다.마찬가지로 MotifFinder는 TMEM211과 LHFPL 패밀리 간에 공유되는 도메인을 보고했지만 이 공유 영역을 53-158까지 [55]확장했습니다.이 확장에는 이전에 식별된 류신 지퍼 패턴이 포함됩니다.

번역 후 수정

인간 TMEM211 단백질 배열은 번역 후 수정 부위를 찾기 위해 여러 소프트웨어로 분석되었다.첫째, 진핵생물 선형 모티브 도구는 통계적으로 유의한 여러 인산화 부위와 글리코사미노글리칸 부착 부위를 확인했지만, 모두 아미노산 배열이 이러한 [21]인자에 노출되지 않는 막 통과 도메인 내에 포함되어 있었다.게다가, 이 장소들은 다른 포유동물들에서도조차 맞춤법에 의해 보존되지 않습니다.음성 결과는 [56]Marcoil, Sulfinator,[57] PhospoSitePlus,[58] GPS-SUMO,[59] NetNGLYc [60][61]및 NetOGLYc에서도 비슷하게 나왔다.

NetPhos는 S93이 인산화 [62]될 것이라고 매우 강하게 예측하지만, 이 세린은 영장류 이외의 정형어류에는 존재하지 않는다.그러나 이것은 포유류 고유의 기능의 일부일 가능성이 있다.이 세린은 가정된 활성 부위와 막의 반대쪽에 있으므로 단백질 활성을 조절하는 것 같지는 않습니다.이 인산화 부위는 단백질이 [63]전도하는 신호 경로의 일부가 될 수 있습니다.

DiANNA는 또한 C127과 C138 [64]사이의 이황화 결합의 가능한 형성을 강조하는 결과를 찾아낸다.세포막을 가로지르는 결합을 포함한 다른 결과는 무시되었다.예측된 결합의 시스테인은 MSA의 모든 유기체에 걸쳐 완전히 보존되며, 따라서 이 결합은 TMEM211의 구조와 결과 기능에 매우 중요할 수 있다.

주석 구조

그림 21관심 영역과 보존 영역에 주석을 단 인간 TMEM211의 표현.

확인된 관심 영역이 인간 TMEM211의 이전 모델에 추가되었다(그림 21).류신 지퍼 패턴은 단백질의 고도로 보존된 부분에 걸쳐 발생하며, 두 가지 모두 LHFPL 패밀리와 공유되는 확장된 영역에 포함됩니다.이 확장된 영역은 모든 종에 걸쳐 잘 보존되어 있는 것으로 예상되는 활성 사이트 전체를 포함합니다.보다 짧은 공유 도메인은 알기 쉽게 표시되지만, 이 짧은 도메인도 대부분의 활성 사이트에 중복되어 보존성이 높습니다.류신 지퍼는 세포 내 기능에 관해 더 잘 이해되지만, 세포 외 류신 지퍼는 단백질 결합을 돕고 신호 [65][66][67]수용체의 기능 성분인 것으로 나타났다.이것들은 모두 LHFPL 패밀리에서 식별된 기능이며 TMEM211의 기능일 수 있습니다.

트랜스막 도메인은 대부분 소수성 잔류물의 구성 외에 단백질의 배열, 변형 또는 2차 구조에 의해 각각 제자리에 고정된다.첫 번째 막 통과 도메인은 양전하를 띤 아르기닌 잔기에 의해 세포 내 쪽에 고정되며, 이는 도메인이 막 안으로 미끄러지는 것을 막는다.트랜스막 도메인 1, 2는 그 [5]사이에 베타시트가 형성됨으로써 세포외측에서 모두 안정화된다.이 구조물은 막을 통과할 수 없을 것이다.세포내측에서는 하전 아르기닌 잔기 및 극성 세린 잔기에 의해 막간 도메인 2가 이동하는 것을 방지한다.이러한 잔류물은 또한 예측된 인산화 부위이며, 이는 막 통과 도메인의 이동을 더욱 억제할 것이다.트랜스막 도메인 3은 앞에 있는 7개의 아미노산 배열이 완전히 소수성이기 때문에 세포외 공간을 향해 더 이동할 수 있다.얼마 지나지 않아 트레오닌 잔기와 글루타민 잔기가 완전히 보존되면 이 배열이 막 안으로 더 이상 이동하지 못하게 된다.완전 보존된 트랜스막 도메인 3의 다른 쪽 C127이 막 밖으로 이동해 c138과 예측된 디술피드 결합을 형성하기 위해서도 7개의 위치가 필요하다.일단 이 결합이 형성되면 도메인이 원래 위치로 미끄러지는 것을 방지할 수 있습니다.트랜스막 도메인 4는 그 위치에 관계없이 어느 정도의 하전 또는 극성 잔류물을 막 안으로 밀어 넣기 때문에 보다 자유롭게 이동할 수 있다.극성 아미노산과 하전 아미노산의 수가 막에 가장 적기 때문에 c138의 디술피드 결합에 도달할 때까지 미끄러질 수 있습니다.소수성 막 안에 있는 극성 및 전하 잔류물의 이 영역은 단백질의 보존이 가장 적은 영역 중 하나이며, 이는 아마도 활성 부위에서 불안정하고 떨어져 있기 때문일 것이다.

3차 구조

TMEM211의 구조는 매우 높은 신뢰도로 예측할 수 있다(그림 22).[5]신뢰도가 낮은 유일한 영역은 C-terminus 앞의 영역입니다.C-terminus는 매우 비저장적이고 불안정합니다.이것은 또한 다른 종에 따라 다른 단백질 구조의 유일한 주요 부분이에요.표시된 것처럼 4개의 막 통과 도메인은 함께 클러스터되지만 공간 채우기 모델은 통과 가능한 [68]채널을 형성하지 않음을 명확하게 보여줍니다.

그림 22.인간 [5]TMEM211신뢰도는 매우 높음(파란색, 90% 이상)에서 매우 낮음(주황색, 70% 미만)까지 다양합니다.

선형 TMEM211 시퀀스에서 전하 클러스터가 검출되지 않았지만 결합 부위 내부에 양전하 클러스터와 음전하 클러스터가 있습니다(그림 23).[68]이것은 TMEM211 활성 부위가 그 배위자와 이온적으로 상호작용할 수 있게 할 뿐만 아니라 단백질에게 구조보다 더 많은 기질 특이성을 부여할 것이다.중요한 것은 TMEM211의 예상 결합 부위는 나머지 단백질보다 더 용매에 접근할 수 있다는 것이다(그림 23).[68]이 접근성은 리간드가 단백질로 들어가 상호작용할 수 있게 할 것이다.전하, 구조 및 보존된 시스테인 잔기의 조합은 모두 TMEM211이 배위자에 결합하는 것을 도울 수 있다.LHFPL 패밀리의 결합 부위는 다른 단백질과 결합하지만 TMEM211에 대해서는 기능성 단백질-단백질 상호작용이 발견되지 않았다.관찰된 유일한 상호작용은 [21]간염 델타 TMEM211과 P2996 사이의 상호작용이다.그러나 P29996은 다양한 유형의 156개의 다른 인간 단백질과 상호작용하는 것으로 알려져 있으며, TMEM211은 이 난잡함에 사로잡혀 특정 기능적 역할을 목표로 하지 않을 가능성이 있다.

그림 23.충전된 잔류물이 있는 인간 TMEM211.양전하는 파란색이고 음전하는 빨간색입니다.
그림 24.TMEM211의 활성 부위를 들여다보는 세포 외 시각.잔류물은 용제 접근 가능 표면적의 비율을 기준으로 색상이 지정되며, 파란색 색상은 접근성 45% 미만, 빨간색은 접근성 45% 이상을 나타냅니다.단백질의 결합 포켓은 가장 용매 접근하기 쉬운 영역입니다.

변화

그림 25.관심 영역, 보존 영역 및 알려진 SNP로 주석을 단 인간 TMEM211 표현.

무성 돌연변이를 제외하고 [69][21]TMEM211 유전자의 인간 집단에서 헤테로 접합과 함께 발생하는 것으로 알려진 7개의 SNP가 있다.이러한 돌연변이는 TMEM211의 표현에 추가되었다(그림 25).돌연변이 W67R은 50%의 헤테로 [69]접합성을 나타내며, 이 돌연변이가 단백질 기능에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않음을 나타냅니다.그러나 몇몇 다른 변이들은 [21]표현형과 유의한 상관관계를 가지고 있다.G140에 대한 변이가 R 또는 A가 되는 것은 BMI의 패턴과 관련되어 있으며, 이러한 변화가 랑게르한스 섬에 존재하는 것으로 알려진 단백질의 기능에 영향을 미친다면 분비되는 인슐린의 수치 변화를 통해 BMI에 영향을 미칠 수 있다.변형 M145I는 Alzheimers의 위험 증가와 관련이 있으며, 이는 알츠하이머 위험을 증가시키는 LHFPL에 대한 알려진 변형 M145I는 알츠하이머 위험도 증가시킨다.가장 주목할 만한 것은 변이 C127W가 난청 및 청력 손실과 관련이 있다는 것이다.C127은 결합 포켓 내에 위치하고 있으며 C138과 디술피드 결합을 형성할 것으로 예상된다.트립토판은 디술피드 결합에 관여할 수 없으며 결합 부위의 기능적 기능을 변경할 수 있습니다.C127W는 기능 돌연변이의 상실일 가능성이 높으며, 이는 LHFPL 가족 구성원의 기능 돌연변이의 결과로 알려진 난청 및 청력 손실을 정확하게 반영한다.또한 이 한 쌍의 시스테인은 LHFPL [20][21]제품군에 걸쳐 완전히 보존됩니다.

가능한 전사 인자의 결합 부위 내 또는 mRNA 구조 요소 내에서는 돌연변이가 발생하지 않았지만,[69] 이러한 시퀀스의 보존이 필요하기 때문이라고 결론을 내릴 수 있는 충분한 데이터가 없었다.

기능.

현재 TMEM211의 기존 기능은 없습니다.유익한 실험은 생쥐를 대상으로 한 녹아웃 실험으로, TMEM211 유전자는 CRISPR을 사용하여 제거되거나 대체된다.단백질이 어떤 기능을 한다고 가정하면, 쥐는 어떤 면에서 결핍될 것이다.이는 LHFPL 패밀리를 대상으로 한 녹아웃 실험의 결과이기 때문에 생쥐의 소리 지각에 특히 주의를 기울여야 한다.이 실험은 TMEM211의 특정 기능을 입증하지 못할 가능성이 높지만, 향후 실험에서 초점을 맞출 영역이나 경로를 식별할 수 있다.이것은 췌장, 유방, 뇌, 그리고 성기관 [70]조직에서 단백질의 풍부함으로 인해 가능한 기능의 영역을 좁힐 것이다.

인슐린은 세포 포도당 흡수에 필수적인 요소이며, 인체 대부분의 세포에 필요합니다.그것은 높은 혈당치에 반응하여 방출된다.항체염색에 따르면 TMEM211은 [13]췌장조직에서 인슐린 분비섬 랑게르한스에 대한 국재화에 대해 극단적인 편향을 보이는 것으로 나타났으며, TMEM211과 LHFPL 패밀리의 권장 기능은 신호 릴레이이다.따라서 TMEM211 세포외 결합 부위의 가능한 기능은 포도당에 결합하고 혈류에 포도당이 존재한다는 신호를 전달하는 것일 수 있다.이것은 아데노신 삼인산 감수성 K+ 채널의 알려진 기능이지만, 신호 경로는 종종 중복되며,[71] 인체에 생명에 필수적인 과정에 중복성이 생기는 것이 논리적이다.이 가설을 테스트하기 위해서는 안정화 TMEM211과 포도당 [72]용액을 사용하여 표면 플라스몬 공명 실험을 수행해야 한다.이 실험 방법은 작은 리간드와 막 [73][74]단백질 사이의 결합을 평가하는 데 효과적이다.결정된 결합 속도가 0이 아니면 포도당이 활성 부위에 결합할 가능성이 높습니다.결합률이 0인 경우 인슐린 분비에 영향을 미치는 비포도당 영양소, 즉 유리 지방산과 유리 아미노산으로 실험을 반복하고 멜라토닌, 에스트로겐, 렙틴, 성장호르몬 및 [75]펩타이드-1과 같은 글루카곤을 포함한 인슐린 분비에 영향을 미치는 호르몬으로 실험을 반복해야 한다.이들 중 하나가 0이 아닌 결합률을 초래하는 경우, 그 상호작용이 인슐린 방출의 시그널링을 담당하는지를 결정하기 위한 실험이 수행될 수 있다.또한 포도당 경로와는 달리 TMEM211의 결합과 결과 신호가 인슐린 방출을 억제할 수 있다.그런 다음 이 실험 결과를 다른 곳에 적용할 수 있습니다.TMEM211을 가진 많은 다른 세포와 조직도 포도당 또는 호르몬에 반응하며, 신호가 각 세포 유형에서 다른 반응을 일으킬 수 있지만, 세포 외 결합 부위는 조직 유형에 관계없이 리간드에 대한 특이성을 유지해야 한다.예를 들어 침샘은 포도당의 존재 하에서 여분의 타액을 생성하며 TMEM211의 [76]발현도가 높다.췌장 실험 결과 TMEM211이 포도당 수치를 검출하고 신호를 보내는 것으로 나타난다면 TMEM211이 침샘에서 타액 생성을 조절하고 있다는 가설을 세울 수 있다.

마지막으로, TMEM211이나 LHFPL 가족 모두 청각 처리와 관련된 뇌의 부분에 대해 편향된 풍부함을 보여주지 않았지만, 돌연변이는 유기체의 [33][34]청각 능력에 영향을 미친다.단, 5'는TMEM211 mRNA의 UTR은 고도로 보존되며 신경 [35]분화에 관여하는 배아 단백질인 MEIS1.01에 의해 결합된다.이러한 유전자에 대한 돌연변이가 소리의 지각 경로를 파괴함으로써 난청이나 청력 상실을 일으키는 것이 아니라 청각 신호를 처리하는 데 필요한 구조의 적절한 발달을 방해함으로써 발생할 수 있다.돌연변이는 청각 경로의 일부 측면이 발달하는 동안 올바르게 결합되거나 구별되는 것을 방해할 수 있다.이것은 다른 내이경막단백질에 대한 돌연변이가 [77]난청을 일으키는 메커니즘이다.이러한 돌연변이는 생쥐에서 유도될 수 있으며, TMEM211 돌연변이를 가진 생쥐, LHFPL 돌연변이를 가진 생쥐 및 제어 생쥐 사이의 구조와 소리 처리에 대한 차이를 조사할 수 있다. fMRI는 연구자들이 청각 처리 경로에서 결함이 발생하는 위치를 관찰할 수 있게 해준다.이러한 메커니즘을 분리하기 위해 실험용 쥐는 돌연변이에 이형 접합된 생쥐 세대를 만들기 위해 야생형 생쥐와 함께 번식해야 한다.이 쥐들은 여전히 청각 처리의 일부 측면을 보여줄 것이며, 돌연변이에 의해 야기되는 경로의 특정 파괴에 대해 연구자들을 지시할 수 있다.이 연구에는 내이의 신체 검사가 포함되어야 한다.

청각 경로의 기능은 또한 유기체가 유전자를 소유하는 것으로 관찰되는 패턴을 설명한다.Cnidaria는 그들의 몸을 감싸고 있는 액체의 진동을 감지할 수 있는 최초의 동물이었다.아네모네는 인간의 내이를 닮은 털 같은 구조도 사용했는데, 이는 현대의 [78]귀를 탄생시켰을 것으로 보인다.척추동물과 절지동물은 귀라고 불리는 것을 가진 유일한 동물이지만, 많은 무척추동물들은 여전히 아네모네와 비슷한 구조를 사용한다.이것은 유전자가 빠르게 변화하기 시작하는 발산 그래프에서 육지 [19]동물의 출현과 정확히 일치하는 점을 설명한다.이 유전자는 유기체가 물 대신 공기 중의 소리 지각에 적응하기 시작하면서 더 빨리 변하기 시작했다.이것은 또한 왜 양서류가 인간 TMEM211에서 발산일에 근거해 예상된 것보다 훨씬 낮은 정체성을 보이는지를 설명한다; 그들의 단백질은 수생 환경에 남아 있는 만큼 변할 필요가 없었다.지상절지동물은 귀를 [20]가지고 있지만 TMEM211을 가지고 있지 않다.그러나 육생 척추동물과 육생 절지동물은 육생 [19]조상을 공유하지 않는다.척추동물은 TMEM211 유전자를 개조해 공기 중에 소리를 처리할 수 있도록 하는 네발동물로서 육지에 서식하도록 진화했다.육지 절지동물은 해양 절지동물에서 유래했고, 비록 그들이 귀라는 꼬리표를 붙인 것을 발달시켰지만, 그것은 공통 조상이 아닌 수렴 진화의 산물이다.절지동물의 귀 진화는 TMEM211 유전자의 사용을 멈출 수 있었다. 왜냐하면 그들은 공기 중의 소리를 인지하는 대체 경로를 발견했기 때문이다.

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