트립톨라이드

Triptolide
트립톨라이드
Triptolide.svg
이름
우선 IUPAC 이름
(3bS, 4aS, 5aS, 6R, 6aR, 7aS, 7bS, 8aS, 9bS)-6-히드록시-8b-메틸-6a-(프로판-2-yl)-3b, 4, 4a, 5a, 6a, 7a, 7a, 8b, 8a, 8bS, 8bS, 9bS
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐스파이더
ECHA 정보 카드 100.208.723 Edit this at Wikidata
케그
유니
  • InChI=1S/C20H24O6/c1-8(2)18-13)14-20(26-14)17(3)5-4-9-10(7-23-15(9)21)11(17)6-12-19(20,24-12)(16,1822H-11,822H,822H,14(3)
    키: DFBIRQKNDILPW-CIVMWXNOSA-N
  • CC(C)[C@@]12[C@H](O1)[C@H]3[C@@]4(O3)[C@]5(CC6=C([C@@H]5C[C@H]7)[C@]4([C@H]2O)O7)COC6=O)C
특성.
C20H24O6
몰 질량 360.406 g/120−1
0.017mg/mL[1]
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

트립톨라이드는 뇌신 덩굴인 트리페리지움 윌포드이에서 생성되는 디테르페노이드 에폭시드입니다.다낭포성 신장[2] 질환과 췌장암의 쥐 모델에 대해 체외 및 체내 활성을 가지지만 물리적 특성과[3] 심각한[4] 독성으로 인해 치료 잠재력이 제한된다.

이에 따라 합성 수용성 프로드러그인 미네라이드가 [3][5]임상적으로 연구되고 있다.

작용 메커니즘

폴리시스틴-2,[6] ADAM10,[7] DCTPP1,[8] TAB1,[9] XPB를 [10][11]포함한 몇몇 추정 표적 단백질이 보고되었다.XPB(ERCC3)와 그 파트너 단백질 GTF2H4에는 [12]복수의 트립톨라이드 내성 돌연변이가 존재한다.그러나 폴리시스틴-2, ADAM10, DCTPP1, TAB1에서는 트립톨라이드 내성 돌연변이가 발견되지 않았다.XPB의 Cys342는 트립톨라이드의 12,13-에폭시드 그룹에 의해 공유 변형을 겪는 잔류물로 확인되었으며, XPB-C342T 돌연변이는 T7115 세포주를 트립톨라이드에 [10]거의 완전히 내성을 갖게 하였다.C342T 돌연변이에 의해 부여되는 저항 수준은 이전에 [12]확인된 가장 트립톨라이드 내성 돌연변이보다 약 100배 높다.이들 결과는 모두 XPB가 트립톨라이드의 항증식 활성을 담당하는 표적임을 입증한다.슈퍼 인핸서 네트워크의 중단도 [13]액션 메커니즘으로 제안되고 있습니다.

수용성 프로드루그

민넬라이드는 생체 [3][14]내에서 트립톨라이드로 전환되는 트립톨라이드의 수용성 합성 프로드러그이다.췌장암의 전임상 마우스 모델에서, 그것은 "젬시타빈보다 더 효과적"이었다.2단계 임상시험은 2019년 [15]2월에 종료될 예정이다.

미니라이드

더 나은 용해성과 낮은 독성을 가진 트립톨라이드의 포도당 결합체인 글루티프톨라이드는 시험관내 XPB 활성을 억제하지 않았지만 생체내 종양 조절을 나타냈으며, 이는 [16]암세포 내에서 활성 트립톨라이드의 지속적인 단계적 방출에 기인할 수 있다.포도당 트랜스포터 [17]발현을 증가시킨 저산소 암세포를 대상으로 하는 2세대 글루트리폴리드가 최근 보고되었다.

레퍼런스

  1. ^ Patil, Satish; Lis, Lev G.; Schumacher, Robert J.; Norris, Beverly J.; Morgan, Monique L.; Cuellar, Rebecca A. D.; Blazar, Bruce R.; Suryanarayanan, Raj; Gurvich, Vadim J.; Georg, Gunda I. (10 December 2015). "Phosphonooxymethyl Prodrug of Triptolide: Synthesis, Physicochemical Characterization, and Efficacy in Human Colon Adenocarcinoma and Ovarian Cancer Xenografts". Journal of Medicinal Chemistry. 58 (23): 9334–9344. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01329. PMC 4678411. PMID 26596892.
  2. ^ Leuenroth, Stephanie (2007). "Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease". PNAS. 104 (11): 4389–4394. doi:10.1073/pnas.0700499104. PMC 1838612. PMID 17360534.
  3. ^ a b c Chugh, Rohit (2012). "A Preclinical Evaluation of Minnelide as a Therapeutic Agent Against Pancreatic Cancer". Science Translational Medicine. 4 (156): 156ra139. doi:10.1126/scitranslmed.3004334. PMC 3656604. PMID 23076356.
  4. ^ Liu Q. (2011). "Triptolide and its expanding multiple pharmacological functions". International Immunopharmacology. 11 (3): 377–383. doi:10.1016/j.intimp.2011.01.012. PMID 21255694.
  5. ^ "Study of Minnelide in Patients With Advanced GI Tumors". Retrieved 6 October 2016.
  6. ^ S. J. 루엔로스, D.오쿠하라, J.D.쇼트웰, G.S. 마코위츠, Z.Yu, S. Somlo, C. M. Crews, Triptolide는 다낭포성 신장병의 전통적인 한약 유래 억제제입니다.Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104, 4389-4394;
  7. ^ R. Soundarajan, R. Sayat, G. S. Robertson, P. A. Marignani, Triptolide:암세포에서의 분해 및 금속단백질가수분해효소10(ADAM10)의 억제제.암 생물 2009, 8, 2054-2062;
  8. ^ T. W. Corson, H. Cavga, N. Averle, C. M. Crews, 트립톨라이드는 dCTP 파이로포스파타아제를 직접 억제한다.Chem Bio Chem 2011, 12, 1767-1773;
  9. ^ Y. 루, Y. 장, L. 리, X.펑, S. 딩, W. 정, J. 리, P. 심,Tab1: 대식세포의 트립톨라이드의 타겟.화학. 바이오.2014, 21, 246 – 256.
  10. ^ a b Q. L. He, D. V. Titov, J. Li, M. Tan, Z.Ye, Y. Zhao, D.로모, 그리고 J.O. 류.전사억제제 트립톨라이드의 단일 에폭시드 분열을 통한 일반 전사인자 TFIIH의 XPB 서브유닛의 시스테인 잔기의 공유가수식.앵귀, 화학. 2015년 9월 54, 1859년-1863년
  11. ^ D. V. 티토프, B.길만, Q. L.He, S. Bhat, W. K. Low, Y. Dang, M.TFIIH의 서브유닛인 Smeaton, A. L. Demain, P. S. Miller, J. F. Kugel, J. A. Goodrich, J. O. Liu, XPB는 천연물 트립톨라이드의 타겟이다.냇. 화학. Biol. 2011, 7, 182 – 188.
  12. ^ a b Y. Smurny, M. Cai, H. Wu, E. McWhinnie, J. A.탈라리코 YYang, Y.Feng, DNA 배열 분석 및 포유류 세포에서 표적 검증을 위한 CRISPR-Cas9 유전자 편집.냇. 화학. Biol. 2014, 10, 623 – 625
  13. ^ Noel, Pawan; Hussein, Shaimaa; Ng, Serina; Antal, Corina E.; Lin, Wei; Rodela, Emily; Delgado, Priscilla; Naveed, Sanna; Downes, Michael; Lin, Yin; Evans, Ronald M.; Von Hoff, Daniel D.; Han, Haiyong (9 November 2020). "Triptolide targets super-enhancer networks in pancreatic cancer cells and cancer-associated fibroblasts". Oncogenesis. 9 (11): 100. doi:10.1038/s41389-020-00285-9. PMC 7653036. PMID 33168807.
  14. ^ Thunder God Vine 약물이 췌장암을 잠식한다.GenEng. 2012
  15. ^ "A Phase II, International Open Label Trial of Minnelide in Patients With Refractory Pancreatic Cancer". ClinicalTrials.gov. Retrieved 13 March 2018.
  16. ^ He, Qing-Li; Minn, Il; Wang, Qiaoling; Xu, Peng; Head, Sarah A; Datan, Emmanuel; Yu, Biao; Pomper, Martin G; Liu, Jun O (2016). "Targeted Delivery and Sustained Antitumor Activity of Triptolide through Glucose Conjugation". Angewandte Chemie. 128 (39): 12214. doi:10.1002/ange.201606121.
  17. ^ Datan E, Minn I, Peng X, He QL, Ahn H, Yu B, Pomper MG, Liu JO (2020). "A Glucose-Triptolide Conjugate Selectively Targets Cancer Cells under Hypoxia". iScience. 23 (9): 101536. doi:10.1016/j.isci.2020.101536. PMC 7509213. PMID 33083765.