시클로펜테논프로스타글란딘

Cyclopentenone prostaglandins

시클로펜테논 프로스타글란딘은 프로스타글란딘(PG) 또는 프로스타노이드(eicosanoid#classic eicosanoids 및 eicosanoid#nonclassic eicosanoids 참조)의 서브셋으로 15-데옥시-δ12, 14-prostaglandin J2(15-D-δ12, 14-J2).- δ12, 14-PGJ2, δ12-PGJ2, PGJ2는 공통의 모노불포화 사이클로펜테논 구조와 염증 반응을 억제하는 능력, 성장, 특히 암 또는 신경학적 기원의 세포의 생존을 포함한 일련의 유사한 생물학적 활동을 공유한다.따라서 이들 3종의 사이클로펜테논-PG와 2종의 에폭시이소프로스타인은 새로운 항염증·항암제 개발 모델이 될 수 있다.시클로펜톤 프로스타글란딘은 구조 및 기능적으로 이소프로스탄의 서브셋, 2개의 시클로펜테논 이소프로스탄, 5,6-에폭시이소프로스탄 E2 및 5,6-에폭시이소프로스탄 A2와 관련이 있다.

생화학

세포에서 COX-1 및 COX-2는 아라키돈산을 PGH2로 대사하고, 이어서 PTGES, PTGES2, PTGES3 중 하나에 의해 PGD2로 변환되거나, 대체적으로 두 가지 효소 중 하나인 글루타티온 의존성 합성효소인 리포스타그란드에 의해 PGD2로 변환된다.H-PGDS 또는 PTGDS2. COX는 또한 디호모-감마-리놀렌산을 PGH1로 대사하고, 디호모-감마-리놀렌산은 PGH1로 3개의 PTGES 이성질 중 하나에 의해 PGE1로 대사된다(eicosanoid#Prostanid 경로 참조).PGE2, PGE1, PGD2는 각각 탈수반응 PGA2, PGA1, PGJ2를 한다.PGD2 변환은 가장 많이 연구된 사이클로펜테논 PG를 형성한다.이러한 변환은 다음과 같습니다.[1][2][3]

  • PGD2는 탄소 5,6과 13,14 사이의 이중결합을 가진 20개의 탄소아라키돈산 대사물이며, 탄소 8, 12 사이의 탄소-탄소 결합(그 사이클로펜타논 고리 확립), 탄소 9, 15에 부착된 수산기 잔류물 및 탄소 11PGD2에 부착된 케톨 잔류물(즉, 탄소에 이중결합된 산소)을 자연발생시킨다.E.non-enzymatic)탈수 작용(및 제거의 2개의 수소 원자와 한 산소 원자 경우에는 친척들H2O])은 9-hydroxyl-carbon 10지역을 가로질러가 되기 PGJ2 PGD2. 탄소의cyclopentanone 반지(포지티브 반지 더블 채권다)를 대체하고(포지티브 링은 한 이중 결합이 포함되어 있)cyclopentenone 반지를 소지하는 자는 새로운 9,10 이중 결합을 형성한다.이것에 의해, 친전자 중심으로서 화학적으로 반응한다.
  • PGJ2는 탄소13,14의 이중결합이 탄소12,13위치로 이행하여 탄소13에 제2의 친전자중심부위가 확립된 δ12-PGJ2가 되는 자연이성화반응을 한다.
  • δ12-PGJ2는 15-히드록실-탄소14영역에 걸쳐 자연탈수반응을 일으켜 탄소14, 15간에 새로운 이중결합을 형성함으로써 탄소9, 13에 친전자부위가 유지된 15-데옥시-δ12, 14-PGJ2가 된다.탄소9는 탄소13보다 친전자성이 높기 때문에 탄소9보다 다른 분자와 공유결합을 형성할 때 활성도가 높다.

PGE2 및 PGE1은 각각 아라키돈산 및 디호모-γ-리놀렌산 20개의 탄소대사물로 탄소13과 14의 이중결합, 탄소8과 12의 탄소-탄소결합(그들의 사이클로펜타논 구조를 확립), 탄소11과 15의 하이드록실잔기, 탄소9의 케톨잔기를 가진다.PGE2에는 탄소5와 탄소6 사이에 이중 결합이 없지만 PGE1에는 결여되어 있다는 점에서 다르다.두 PG는 모두 11-히드록실-탄소 10개 영역에 걸쳐 탈수반응을 일으켜 탄소 10, 11개 사이에 새로운 이중결합을 형성하여 각각 PGA2 및 PGA1이 되며, 시클로펜타온 고리 또는 그 전구체를 치환한 시클로펜타온 고리 및 탄소 11개 새로 확립된 친전자 부위가 된다.이 친전자성 부위는 아마도 δ12-PGJ2와 15-디옥시-δ12-PGJ2의[2] 탄소9 부위가 전자성이 덜할 것이다.

PGA2, PGA1, PGJ2, 1212-PGJ2, 15-d-1212,14-PGJ2의 사이클로펜테논 구조는 α,β-불포화 카르보닐기를 가지고 있으며, 이러한 카르보닐기는 높은 수준의 화학반응을 일으킨다.이러한 탄소는 다양한 단백질에서 노출된 친핵성 부위, 특히 티올 잔류물과 공유 결합을 형성하기 위해 Michael 반응에서 수용체 역할을 함으로써 쉽게 공유 결합을 형성하는 전자 친화체이다.이 반응은 기능적으로 중요한 다양한 표적 단백질의 활성을 비활성화하거나 감소시키며, 사이클로펜테논 PG가 세포 [1][2][4]기능에 영향을 미치는 하나의 메커니즘이다.

상기 인용된 PG에 의해 발생하는 모든 반응은 수용성 매체에서 자발적으로 일어난다(즉 효소 비의존적).이 생화학은 시클로펜테논 PG의 연구에 매우 중요한 한계를 설정하며, PGE2, PGE1, PGD2의 검출은 덜하지만, a) 조직에서 시클로펜테논 PG의 형성을 반영할 수 있다. b) 조직에서 PGE2, PGD1, PGD의 검출은 종종 반영될 수 있다.c) 시험관내 또는 생체내 연구된 PGJ2의 활동은 δ12-PGJ2 또는 15-deoxy-δ12,14-PGJ2로의 전환을 반영할 수 있으며, δ12-PGJ2의 활동은 15-DE로의 전환을 반영할 수 있다.다른 Michael 반응에서와 유사한 이러한 화합물의 ment는 가역적이기 때문에 [1][2]연구에서 과소평가되거나 검출되지 않을 수 있다.

동작 메커니즘

G단백질결합수용체

사이클로펜테논 PG의 PGJ2 시리즈는 G 단백질 결합 수용체인 프로스타글란딘 DP2 수용체와 결합 및 활성화되며, 15-deoxy-Ω12,14-PGJ2 및 PDJ2는 PGD2(즉, Ki 평형상수 ~20~45나노몰)에 필적하는 효력을 나타낸다.이러한 PGJ2는 또한 두 번째 G 단백질 결합 수용체인 프로스타글란딘 DP1 수용체와 결합 및 활성화되지만, 그러기 위해서는 고농도를 필요로 한다. 이 활성화는 [6]생리학적 활성화로 간주되지 않는다.DP2와 DP1은 G 단백질 결합 수용체로, DP2 수용체는 세포 cAMP 수준의 Gi 알파 서브유닛 의존성 저하에 결합되어 신경 조직 배양에서 증강 세포 손상을 유발하며, DP1 수용체는 세포 cAMP 수준의 Gs 알파 서브유닛 의존성 증가와 결합되어 신경에서 세포 손상을 억제한다.조직 [6]배양

페르옥시좀증식제활성화수용체 감마

PGD2, PGJ2, j12-PGJ2, 15-deoxy--12,14-PGJ2는 4개의 PGS [7]중 가장 강력한 15-deoxy-δ12,14-PGJ2로 전사인자 PPAR,를 활성화한다.따라서 15-디옥시-δ12, 14-PGJ2에 대한 추가 연구가 집중되었다.이 PG는 PPAR thereby와 직접 결합하여 활성화함으로써 PPAR response 응답 요소를 포함하는 유전자의 전사를 유도한다.이 작용의 결과 15-deoxy-δ12,14-PGJ2는 세포들이 플라즈마 막의 블리징, 핵결로 및 단편화보다는 세포막의 팽창 및 미토콘드리아의 팽창을 수반하는 세포자멸의 형태인 파라포토시스라고 불리는 프로그래밍된 세포사 경로와 관련되게 한다.5-디옥시--12,14-PGG2의 PPAR and 활성화와 부갑상선 유도는 배양된 인간 유방,[2][4] 대장, 전립선 및 기타 암세포주의 성장을 억제하는 역할을 한다.연구에 따르면 시클로펜톤 프로스타글란딘의 항염증 작용은 PPAR- 활성화 [8]용량에 전혀 의존하지 않거나 거의 의존하지 않는 것으로 나타났다.

단백질의 공유 변성

시클로펜테논 PGs의 사이클로펜테논 고리에 있는 친전자성 중심은 노출된 친핵성 중심, 주로 시스테인 잔류물의 티올 잔류물에 있는 황 원자와 공유 결합을 형성한다.프로테오믹스 분석에서는 15-데옥시-δ12,14-PGJ2에 의해 공유적으로 변형되는 368개의 단백질을 검출했다. 여기에는 수많은 혈장막, 세포신호전달, 당분해효소, 세포골격계 및 샤페론(단백질)[9]이 포함된다.이는 Michael 부가 반응에 의해 단백질에 PG를 첨가하고 세포에서 주요 기능을 가진 표적 단백질의 활성에 중요한 변화를 일으킨다. 15-Deoxy-δ12,14-PGJ2는 가장 큰 반응성을 나타내며 이러한 연구의 초점이 되어 왔다.프로테오믹 연구에 따르면 PGJ는 358개 이상의 [9]단백질로 부가물을 형성한다.이러한 부가물 형성은 다음과 같은 여러 기능적 및/또는 임상적으로 중요한 단백질과 함께 연구되었다.

  • IbB 키나제의 IKK-β 서브유닛:IκB는 세포질하여 핵으로 들어가고 전사 인자(키나아제 IkB 보)로 많은 염증 반응 조절에 기여한 유전자의 전사를 유도하기 위한 역할을 하고 그것을 억제함에 NFκB을 유지하기 위해 사용한다.IκB 인산화 효소의 IKK-β 소단위로[1]15-deoxy-Δ12,14-PGJ2 형태 부가물이 k. 억제이나아제 활성은 NFκB의 핵으로의 진입을 촉진하고 염증 반응을 조절하는 15O 이상의 단백질의 전사를 자극한다.이 억제의 순효과는 [1][10][11]염증을 억제하거나 참조하는 것이다.
  • KEAP1: 세포질 KEAP1은 프로테아솜에 의한 Nrf2의 분해를 촉진함으로써 이 전사 인자가 핵으로 들어가는 것을 억제하고, 일산화탄소 형성 및 항염증성 단백질을 코드하는 HMOX1과 같은 다양한 항산화 단백질에 대해 HO-1과 같은 수많은 유전자의 전사를 자극한다(탄소 모노옥스 참조).ide #화학 및 일산화탄소#생리학).15-디옥시-δ12, 14-PGJ2는 KEAP1 시스테인 273, 288과 부가물을 형성함으로써 Nrf2의 항산화 [1][11]단백질 유도 활성화를 억제하는 능력을 차단한다.Nrf2 의존 유전자의 전사를 촉진하는 시클로펜테논 프로스타글란딘의 능력은 그들의 항염증 [8]작용에 매우 중요한 것으로 보인다.
  • eIF4A:eIF4A는 단백질 번역에 필수적인 RNA 헬리케이스이며, 15-디옥시-δ12,14-PGJ2는 eIF4A에서 시스테인 264와 부가물을 형성하여 단백질 번역을 억제하고, 친염성 TKN의 세포 자극 작용에 필요한 세포내 시그널링 단백질인 TRF2를 일으킨다.단백질 번역의 억제는 프로그램된 세포사 반응을 촉발할 수 있는 반면, TRAF2의 격리는 염증 반응을 억제할 수 있다.PGA1은 단백질 번역 및 TRAF2 분리에는 유사하지만 덜 강력한 영향을 미치므로 eIF4a와 [1][12]부가물을 형성하여 비활성화할 수 있습니다.
  • UCHL1: PGA1, δ12-PGJ2, 15-deoxy-δ12,14-PGJ2는 파킨슨병과 관련된 병리조직 및 기타 신경질환에 응집되어 있는 단백질인 UCHL1(Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1)과 부가물을 형성한다.추가 연구에서 15-데옥시-δ12,14-PGJ2는 Uch-L1 골재 형성을 트리거하는 것으로 밝혀졌으며, 이 반응이 이러한 [9][13]질병의 발생 및/또는 진행에 기여할 수 있음을 시사했다.
  • H-Ras: 15-데옥시-δ12, 14-PGJ2는 H-Ras 상에서 시스테인 184와 공유결합을 형성함으로써 이 시그널링 단백질을 활성화하고 세포의 [14]증식을 촉진한다.
  • 에폭시드 가수분해효소: 15-데옥시-δ12,14-PGJ2는 촉매시스테인(Cys521) 잔기로 부가물을 형성함으로써 용해성 에폭시드 가수분해효소2를 억제한다.이러한 효과는 에폭시이코사트리엔산(EET), 특히 14,15-EET를 비활성화하는 가수분해효소의 능력을 차단한다.EET는 심장을 포함한 동맥의 혈관 확장을 일으킨다.14,15-ETE 및 적어도 이론적으로 다른 혈관확장 ETE, 에폭시도코사펜타엔산 및/또는 에폭시도코사펜타엔산의 생성을 차단함으로써 15-디옥시도코사펜타엔산12,14-PGJ2가 관상동맥의 확장을 유발하고 이에 따라 심장허혈에 대해 보호하는 [15]것으로 보인다.

시클로펜테논 프로스타글란딘 중 하나 이상이 다른 세포 신호 경로도 조절하지만 이면의 정확한 메커니즘은 항상 명확하지는 않다.(이들은) 세포내 염증반응을 차단하기 위한 STAT3-Janus 키나아제 경로를 억제하는 것, b) 세포내 염증성 사이토카인의 작용을 억제하기 위한 사이토카인 시그널링 1의 자극적 억제제, 사이토카인 시그널링 3의 억제제 및 Src 호몰로지 2의 도메인 함유 단백질 포스파타아제 2의 경로를 통해 시그널링을 조절한다.ERK1, ERK2, Akt 및 p38 마이토겐 활성화 단백질 키나아제 경로를 활성화하여 소염성 사이토카인의 작용 및/또는 소염성 수지상 세포로의 전구세포 분화를 억제한다.d) p21, cFos, erg-1 또는 cmyc를 자극하여 세포주기와 증식을 조절한다.dk4, 인슐린 유사 성장인자 1 및 e) 이상 단백질 [1][2]분해에 기여하는 HSP70, GPR78, Gad153, 유비퀴틴 B 및 유비퀴틴 C와 같은 조절제.

임상 전 연구

세포 연구

전 절에서 인용된 시그널링 경로를 억제 또는 자극함으로써 작용함으로써 사이클로펜테논 프로스타글란딘, 주로 15-디옥시-δ12,14-PGJ2, PGJ2 및 PGJ2 및 PGA1은 소수의 연구에서 다양한 신경학적 염증 및/또는 생존을 억제하는 것으로 나타났다.3개의 PGJ2 사이클로펜테논 프로스타글란딘은 포스포이노시티드 3-키나아제 시그널링 경로를 억제하는 메커니즘에 의해 설치류 배양 뉴런 세포에서 아포토시스를 유도한다. 이러한 억제는 PPAR or 또는 프로스타글란딘 DP2 [9][16]수용체를 활성화하는 능력과는 무관하다.

동물 연구

15-디옥시-,12,14-PGJ2, δ12-PGJ2, PGJ2 및 소수의 연구에서 PGA2 및 PGA1은 실험적으로 유도된 췌장염, 사구체신염, 관절염, 척수, 뇌, 신장 손상, 심장, 내장에 발생하는 염증 반응 및 조직 손상을 억제한다.엄마.[2]

랫드 대뇌피질 뉴런과 인간 신경아세포종 SH-SY5Y 세포는 15-d-Ω12,14-PGJ2의 마이크로몰 수치로 처리되면 아포토시스가 된다.이 효과는 15-DΩ12,15-PGJ2가 [16][17]신호전달 세포의 포스포이노시티드 3-키나아제 경로를 억제할 수 있기 때문에 나타난다.해마에 15-d-Ω12,14-PGJ2를 직접 주입한 결과, 랫드에서 맥락 기억 회복이 저해되는 것으로 입증되었으며, 다시 포스포이노시티드 3-키나아제 [16]경로를 억제함으로써 작용한 것으로 보인다.이러한 연구 및 기타 연구에 기초하여, 뇌에 의한 사이클로펜테논 프로스타글란딘의 과잉생산은 신경변성 질환의 다양한 설치류 모델에서 관찰된 뉴런 손상에 기여하며, 따라서 알제이와 같은 인간 질병에서 발생하는 뉴런 손상의 발달 및/또는 진행과 관련이 있을 수 있다.메르병과 [9]파킨슨병입니다

인간학

15d-Ω12,14-PGJ2와 그 PGD2 전구체는 생쥐와 인간 난포성 익스포턴트 배양 모델의 연구에서 모발 성장을 억제하는 것으로 입증되었다. 생쥐와 인간의 정상 및 탈모 조직에서 이들 두 프로스타글라닌의 함량을 검사하는 추가 연구는 PGD2와 훨씬 더 적은 범위인 15DΩ12,14JPG2를 포함시켰다.남성형 [18]대머리의 경우죠

레퍼런스

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