자동분비 신호

Autocrine signaling

자분비 신호는 세포가 같은 세포의 자분비 수용체에 결합하는 호르몬이나 화학적 전달자(오토분비제라고 함)를 분비하여 세포의 변화를 유도하는 세포 신호의 일종이다.[1] 이것은 파라크린 신호, 인트라린 신호 또는 고전적인 내분비 신호와 대조될 수 있다.

예

자동분비제의 예로는 단세포에서 시토카인 인터루킨-1이 있다. 인터루킨-1이 외부 자극에 반응하여 생성되면, 그것을 생성했던 동일한 세포의 세포 표면 수용체와 결합할 수 있다.[citation needed]

또 다른 예는 활성 T 세포 림프구에서 발생한다. 즉, T 세포가 펩타이드에 결합하여 성숙하도록 유도될 때:전문 항원 표시 세포와 B7에 의한 MHC 복합체:CD28 비용 측정 신호. 활성화 시 "저선호도" IL-2 수용체는 α, β, γ 체인으로 구성된 "고선호도" IL-2 수용체로 대체된다. 그 후 세포는 자신의 새로운 IL-2 수용체에 결합하는 IL-2를 방출하여 자기 자극이 일어나 궁극적으로 T세포의 단핵군 집단을 일으킨다. 이 T 셀들은 이어서 대식세포 활성화, B세포 활성화, 세포 매개 세포독성 등의 이펙터 기능을 수행할 수 있다.[citation needed]

암

종양 발달은 세포 분열, 성장, 생존이 필요한 복잡한 과정이다. 종양이 성장과 생존을 조절하기 위해 사용하는 한 가지 접근법은 성장과 생존 인자의 자동분비 생산을 통해서이다. 자분비 신호는 암 활성화와 종양에 자생적인 성장 신호를 제공하는 데 중요한 역할을 한다.[citation needed]

Wnt 경로에서

일반적으로 Wnt 신호경로는 종양억제기 APC와 Axin을 포함한 단백질 복합체의 불활성화를 통해 β-카테닌의 안정화를 이끈다. 이 파괴 콤플렉스는 보통 β-카테닌 인산화를 유발하여 그 열화를 유도한다. APC와 Axin에서 돌연변이를 통한 자동분비 Wnt 신호 경로의 규제 해제는 다양한 종류의 인간 암의 활성화와 연관되어 있다.[2][3] 자분비 Wnt 경로의 조절을 해제하는 유전적 변화는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 다른 경로의 불활성화를 초래하고, 종양 세포의 증식에 기여한다. 예를 들어 대장암에서 APC, 액신 또는 β-카테닌의 돌연변이는 암 관련 단백질을 암호화하는 유전자의 전사와 β-카테닌 안정화를 촉진한다. 더욱이 인간의 유방암에서는 규제 해제된 Wnt 신호 경로에 대한 간섭이 암의 증식과 생존을 감소시킨다. 이러한 결과는 리간드 수용기 수준에서 Wnt 신호에 대한 간섭이 암 치료의 효과를 향상시킬 수 있음을 시사한다.[3]

IL-6

인터루킨 6(Acronom: IL-6)은 면역 반응, 세포 생존, 세포 사멸, 증식 등 세포 생물학의 많은 측면에서 중요한 사이토카인이다.[4] 여러 연구에서 폐암과 유방암에서 자동분비 IL-6 신호의 중요성에 대해 개략적으로 설명했다. 예를 들어, 한 그룹은 폐 아데노카르시노마 50%에서 발견된 지속 활성 Tyrosine-phosphorylated STAT3(pSTAT3)와 IL-6 사이에서 양의 상관관계를 발견했다. 추가 조사 결과 돌연변이 EGFR은 상향 조정된 IL-6 자동분비 신호를 통해 인공 STAT3 경로를 활성화할 수 있었다.[5]

마찬가지로 HER2 과다압박은 유방암의 약 4분의 1에서 발생하며 좋지 않은 예후와 관련이 있다. 최근 연구에서는 HER2 과다압박에 의해 유도된 IL-6 분비가 STAT3를 활성화시키고 유전자 발현을 변형시켜 IL-6/STAT3 발현의 자분비 루프를 발생시켰다는 것이 밝혀졌다. HER2 과다압박 유방암의 마우스와 인체 생체내 모델 모두 이 HER2–에 비판적으로 의존했다.IL-6–STAT3 신호 경로.[6] 또 다른 그룹은 높은 혈청 수치인 IL-6가 유방암 종양에서 나쁜 결과와 상관관계가 있다는 것을 발견했다. 그들의 연구는 자동분비 IL-6 신호가 유방을 표현하는 Natch-3의 악성 특징을 유발한다는 것을 보여주었다.[7]

IL-7

T-세포 급성 림프성 백혈병(T-ALL)에 의해 매개된 IL-7 사이토카인의 자동분비 생산이 T-ALL의 인공발달에 어떻게 관여할 수 있는지, T-ALL 확산에 대한 참신한 통찰력을 제공하는 연구결과가 나왔다. [8]

VEGF

자분비 암 신호에 관여하는 또 다른 요인은 혈관 내피성장인자(VEGF)이다. 발암세포가 생성하는 VEGF는 내피세포의 파라신 신호와 발암세포의 자분비 신호를 통해 작용한다.[9] 자분비 VEGF가 침습성 암의 두 가지 주요 측면인 생존과 이동에 관여한다는 증거가 있다. 더욱이 종양 진행은 VEGF 의존 세포에 대해 선택한다는 것이 밝혀져, 암에서 VEGF의 역할이 혈관신생에 한정되어 있다는 믿음에 도전한다. 대신 이 연구는 VEGF 수용체 대상 치료제가 혈관신생뿐만 아니라 암 생존과 침투를 손상시킬 수 있음을 시사한다.[9][10]

전이 촉진

전이(metastasis)는 암 사망의 주요 원인이며, 침투를 예방하거나 중단하는 전략이 부족하다. 한 연구는 자가분비 PDGFR 신호는 체외 전이(EMT) 유지에 필수적인 역할을 한다는 것을 보여주었는데, 이는 체내 전이(Metastasis)와 잘 상관관계가 있다고 알려져 있다. 저자들은 인공유방 상피세포의 전이성 전위에는 자가분비 PDGF/PDGFR 신호 루프가 필요하며, 자가분비 PDGFR 신호와 온케닉 신호의 협력은 EMT 동안 생존을 위해 필요함을 보여주었다. 자동분비 PDGFR 신호는 STAT1과 Oth의 활성화를 통해서도 EMT의 유지에 기여한다.뚜렷한 경로를 개척하다 또한 인간 유방암에서 침습적 행동과 상관관계가 있는 PDGFRα 및 -β의 표현.[11] 이것은 자분비 신호가 종양의 전이 과정을 조절할 수 있는 수많은 경로를 나타낸다.

치료 대상 개발

암 진행에서 자분비 신호의 메커니즘 이면에 있는 지식의 증가는 치료 치료를 위한 새로운 접근법을 밝혀냈다. 예를 들어, 자동분비 Wnt 신호는 Wnt 길의 리간드-수용체 상호작용을 방해하는 Wnt 길항제나 다른 분자를 이용하여 치료적 개입의 새로운 대상을 제공할 수 있다.[2][3] 게다가, 유방 암 세포의 표면에서 VEGF-A 생산과VEGFR-2 활성화. 매력적인 치료 목표의 이 오토 크라인 루프는 또 다른 예는 인산화와 VEGFR-2의 작동으로 그들 자신의 성장과 생존을 촉진하기 위해 유방 암 세포는 고유한 autocrine 신호 루프 상태를 나타낸다.[9]

HER2 과다압박 유방암에서 HER2–IL-6–STAT3 신호 관계는 새로운 치료 전략을 개발하기 위한 대상이 될 수 있다.[6] 라파티닙과 같은 HER2 키나제 억제제는 NRG1(Neuregulin-1) 매개 자동분비 루프를 교란시켜 HER2 과다압박 유방암에서도 임상 효능을 입증했다.[12]

PDGFR 신호 전달의 경우, 우성 음성의 PDGFR의 과다압박이나 암 치료제 STI571의 적용은 모두 생쥐의 전이와의 치료적 간섭을 위한 접근법이다.[11]

또한, 암세포에서 그렇지 않으면 발생하지 않는 자분비 신호를 활성화시키는 약도 개발될 수 있다. 예를 들어, 세포사멸 억제에 대항하는 Smac/Diablo의 작은 분자 모사법은 자분비 분비 종양 괴사 인자 알파(TNFα)를 통해 화학 요법 약물들에 의한 세포사멸을 강화하는 것으로 나타났다. 자분비 TNFα 신호에 대응하여 스맥 모미티틱은 RIPK1 의존성 카스파제-8 활성화 콤플렉스의 형성을 촉진하여 사멸을 초래한다.[13]

약물 내성 역할

최근 연구에서는 이전에 방치되었던 자분비 루프로부터 미생성 신호를 획득하여 종양 재발을 유발하는 약물에 내성이 있는 암세포의 능력이 보고되고 있다.

예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)에서 표피성장인자 수용체(EGFR)와 EGF 계열 리간드의 광범위한 표현에도 불구하고, 게피티닙과 같은 EGFR 고유의 타이로신키나제 억제제는 제한된 치료적 성공을 보여 왔다. 이 저항은 EGFR과 구별되는 자분비 성장 신호 경로가 NSCLC 셀에서 활성화되기 때문에 제안된다. 유전자 표현 프로파일링은 NSCLC 셀 라인에서 특정 섬유질 성장 인자(FGFs)와 FGF 수용체의 유행을 밝혀냈고, FGF2, FGF9 및 그 수용체는 Geitinib 내성 NSCLC 셀 라인의 서브셋에서 활성하는 성장 인자 자분비 루프를 포괄한다는 것을 발견했다.[14]

유방암에서는 타목시펜 내성 획득이 또 다른 주요 치료 문제다. 인간 유방암 세포에서 타목시펜에 반응하여 STAT3와 RANTES 표현의 인산화 효과가 증가하는 것으로 나타났다. 최근 한 연구에서, 한 그룹은 STAT3와 RANTES가 항중독성 신호를 상향 조절하고 카스파제 갈라짐을 억제함으로써 약물 내성 유지에 기여한다는 것을 보여주었다. STAT3-RANTES 자동분비 신호의 이러한 메커니즘은 타목시펜 내성 종양 환자의 관리를 위한 새로운 전략을 제시한다.[15]

참고 항목

참조

  1. ^ Pandit, Nikita K. (2007). Introduction To The Pharmaceutical Sciences. p. 238. ISBN 978-0-7817-4478-2.
  2. ^ a b Bafico, Anna; Liu, Guizhong; Goldin, Luba; Harris, Violaine; Aaronson, Stuart A. (2004). "An autocrine mechanism for constitutive Wnt pathway activation in human cancer cells". Cancer Cell. 6 (5): 497–506. doi:10.1016/j.ccr.2004.09.032. PMID 15542433.
  3. ^ a b c Schlange, Thomas; Matsuda, Yutaka; Lienhard, Susanne; Huber, Alexandre; Hynes, Nancy E (2007). "Autocrine WNT signaling contributes to breast cancer cell proliferation via the canonical WNT pathway and EGFR transactivation". Breast Cancer Research. 9 (5): R63. doi:10.1186/bcr1769. PMC 2242658. PMID 17897439.
  4. ^ Grivennikov, Sergei; Karin, Michael (2008). "Autocrine IL-6 Signaling: A Key Event in Tumorigenesis?". Cancer Cell. 13 (1): 7–9. doi:10.1016/j.ccr.2007.12.020. PMID 18167335.
  5. ^ Gao, Sizhi Paul; Mark, Kevin G.; Leslie, Kenneth; Pao, William; Motoi, Noriko; Gerald, William L.; Travis, William D.; Bornmann, William; Veach, Darren; Clarkson, Bayard; Bromberg, Jacqueline F. (2007). "Mutations in the EGFR kinase domain mediate STAT3 activation via IL-6 production in human lung adenocarcinomas". Journal of Clinical Investigation. 117 (12): 3846–56. doi:10.1172/JCI31871. PMC 2096430. PMID 18060032.
  6. ^ a b Hartman, Zachary C.; Yang, Xiao-Yi; Glass, Oliver; Lei, Gangjun; Osada, Takuya; Dave, Sandeep S.; Morse, Michael A.; Clay, Timothy M.; Lyerly, Herbert Kim (2011). "HER2 Overexpression Elicits a Proinflammatory IL-6 Autocrine Signaling Loop That is Critical for Tumorigenesis". Cancer Research. 71 (13): 4380–91. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0308. PMC 3129398. PMID 21518778.
  7. ^ Sansone, Pasquale; Storci, Gianluca; Tavolari, Simona; Guarnieri, Tiziana; Giovannini, Catia; Taffurelli, Mario; Ceccarelli, Claudio; Santini, Donatella; Paterini, Paola; Marcu, Kenneth B.; Chieco, Pasquale; Bonafè, Massimiliano (2007). "IL-6 triggers malignant features in mammospheres from human ductal breast carcinoma and normal mammary gland". Journal of Clinical Investigation. 117 (12): 3988–4002. doi:10.1172/JCI32533. PMC 2096439. PMID 18060036.
  8. ^ Buffière A, Uzan B, Aucagne R, Hermetet F, Mas M, Nassurdine S, Aznague A, Carmignac V, Tournier B, Bouchot O, Ballerini P, Barata JT, Bastie JN, Delva L, Pflumio F, Quéré R (November 2019). "T-cell acute lymphoblastic leukemia displays autocrine production of Interleukin-7". Oncogene. 38 (1): 7357–7365. doi:10.1038/s41388-019-0921-4. PMID 31417180.
  9. ^ a b c Weigand, Melanie; Hantel, Pia; Kreienberg, Rolf; Waltenberger, Johannes (2005). "Autocrine vascular endothelial growth factor signaling in breast cancer. Evidence from cell lines and primary breast cancer cultures in vitro". Angiogenesis. 8 (3): 197–204. doi:10.1007/s10456-005-9010-0. PMID 16328160.
  10. ^ Mercurio, Arthur M; Bachelder, Robin E; Bates, Richard C; Chung, Jun (2004). "Autocrine signaling in carcinoma: VEGF and the α6β4 integrin". Seminars in Cancer Biology. 14 (2): 115–22. doi:10.1016/j.semcancer.2003.09.016. PMID 15018895.
  11. ^ a b Jechlinger, M.; Sommer, A; Moriggl, R; Seither, P; Kraut, N; Capodiecci, P; Donovan, M; Cordon-Cardo, C; Beug, H; Grünert, S (2006). "Autocrine PDGFR signaling promotes mammary cancer metastasis". Journal of Clinical Investigation. 116 (6): 1561–70. doi:10.1172/JCI24652. PMC 1469776. PMID 16741576.
  12. ^ Wilson, Timothy R.; Lee, Diana Y.; Berry, Leanne; Shames, David S.; Settleman, Jeff (2011). "Neuregulin-1-Mediated Autocrine Signaling Underlies Sensitivity to HER2 Kinase Inhibitors in a Subset of Human Cancers". Cancer Cell. 20 (2): 158–72. doi:10.1016/j.ccr.2011.07.011. PMID 21840482.
  13. ^ Petersen, Sean L.; Wang, Lai; Yalcin-Chin, Asligul; Li, Lin; Peyton, Michael; Minna, John; Harran, Patrick; Wang, Xiaodong (2007). "Autocrine TNFα Signaling Renders Human Cancer Cells Susceptible to Smac-Mimetic-Induced Apoptosis". Cancer Cell. 12 (5): 445–56. doi:10.1016/j.ccr.2007.08.029. PMC 3431210. PMID 17996648.
  14. ^ Marek, Lindsay; Ware, Kathryn E.; Fritzsche, Alexa; Hercule, Paula; Helton, Wallace R.; Smith, Jennifer E.; McDermott, Lee A.; Coldren, Christopher D.; Nemenoff, Raphael A.; Merrick, D. T.; Helfrich, B. A.; Bunn Jr, P. A.; Heasley, L. E. (2008). "Fibroblast Growth Factor (FGF) and FGF Receptor-Mediated Autocrine Signaling in Non-Small-Cell Lung Cancer Cells". Molecular Pharmacology. 75 (1): 196–207. doi:10.1124/mol.108.049544. PMC 2669785. PMID 18849352.
  15. ^ Yi, Eun Hee; Lee, Chang Seok; Lee, Jin-Ku; Lee, Young Ju; Shin, Min Kyung; Cho, Chung-Hyun; Kang, Keon Wook; Lee, Jung Weon; Han, Wonshik; Noh, D.-Y.; Kim, Y.-N.; Cho, I.-H.; Ye, S.-k. (2012). "STAT3-RANTES Autocrine Signaling is Essential for Tamoxifen Resistance in Human Breast Cancer Cells". Molecular Cancer Research. 11 (1): 31–42. doi:10.1158/1541-7786.MCR-12-0217. PMID 23074171.

외부 링크