인테그린

Integrin
인테그린αVbeta3 세포외 도메인
PDB 1jv2 EBI.jpg
인테그린 알파 Vbeta3 [1]세포외 세그먼트 구조.
식별자
기호.Integin_alphaVbeta3
팜PF08441
빠맘 클랜CL0159
인터프로IPR013649
SCOP21jv2 / SCOPe / SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리176
OPM단백질2knc
막질13
인테그린 알파 세포질 영역
PDB 1dpk EBI.jpg
샤페론 단백질 PAPD [2]구조
식별자
기호.Integin_alpha
팜PF00357
인터프로IPR000413
프로 사이트PDOC00215
SCOP21dpk/SCOPe/SUPFAM
인테그린, 베타 체인(vWA)
Integrinalpha.png
식별자
기호.Integrin_beta
팜PF00362
인터프로IPR002369
스마트SM00187
프로 사이트PDOC00216
SCOP21jv2 / SCOPe / SUPFAM
인테그린 베타 7 세포질 도메인: 필라민과의 복합체
PDB 2brq EBI.jpg
필라민의 결정구조는 인테그린 베타7 세포질 꼬리펩타이드와 복합된 반복21
식별자
기호.Integin_b_cyt
팜PF08725
인터프로IPR014836
SCOP21m8O/SCOPe/SUPFAM

인테그린은 세포-세포 및 세포-외기질(ECM) [3]유착을 촉진하는 막 통과 수용체이다.배위자 결합 시 인테그린은 세포 주기 조절, 세포 내 골격 조직, [4]세포막으로의 새로운 수용체 이동과 같은 세포 신호를 매개하는 신호 전달 경로를 활성화합니다.인테그린이 존재하면 세포 표면에서 일어나는 사건에 신속하고 유연하게 대응할 수 있다(예: 신호 혈소판이 응고 인자와의 상호작용을 개시한다).

여러 종류의 인테그린이 존재하며, 하나의 세포는 일반적으로 표면에 여러 가지 다른 유형을 가지고 있다.인테그린은 모든 동물에서 발견되는 반면 인테그린 유사 수용체는 식물 [3]세포에서 발견됩니다.

인테그린은 카데린, 면역글로불린 슈퍼패밀리 세포접착분자, 셀렉틴 및 신데칸과 같은 다른 단백질과 함께 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용을 매개한다.인테그린용 리간드는 피브로넥틴, 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌을 포함한다.

구조.

인테그린은 α 및 β 서브유닛으로 구성된 필수 헤테로디머이다.여러 유전자가 이러한 소단위들의 여러 등소형태를 코드화하며, 이것은 다양한 활성을 가진 독특한 인테그린의 배열을 발생시킨다.포유동물에서 인테그린은 18α 및 8β 서브유닛,[5] 드로소필라에서는 5α 및 2β 서브유닛,[6] 카에노하브디티스에서는 2α 서브유닛 및 1β 서브유닛으로 조립된다.α 및 β 서브유닛은 둘 다 클래스 I 트랜스막 단백질이므로 각각은 혈장막을 한 번 관통하고 여러 세포질 [7]도메인을 가질 수 있다.

알파(표준)
유전자 단백질 동의어
ITGA1 CD49a VLA1
ITGA2 CD49b VLA2
ITGA3 CD49c VLA3
ITGA4 CD49d VLA4
ITGA5 CD49e VLA5
ITGA6 CD49f VLA6
ITGA7 ITGA7 FLJ25220
ITGA8 ITGA8
ITGA9 ITGA9 RLC
ITGA10 ITGA10 PRO827
ITGA11 ITGA11 HsT18964
ITGAD CD11D FLJ39841
잇게 CD103 휴미나
ITGAL CD11a LFA1A
ITGAM CD11b MAC-1
ITGAV CD51 VNRA, MSK8
ITGA2B CD41 GPIB
ITGAX CD11c
베타(표준)
유전자 단백질 동의어
ITGB1 CD29 FNRB, MSK12, MDF2
ITGB2 CD18 LFA-1, MAC-1, MFI7
ITGB3 CD61 GP3A, GPIIa
ITGB4 CD104
ITGB5 ITGB5 FLJ26658
ITGB6 ITGB6
ITGB7 ITGB7
ITGB8 ITGB8

일부 서브유닛의 변종은 미분 RNA 스플라이싱에 의해 형성된다. 예를 들어, 4개의 변형 베타-1 서브유닛이 존재한다.α 및 β 서브유닛의 다른 조합을 통해 스플라이스 및 글리코실화 [8]변이를 제외한 24개의 고유한 포유동물 인테그린이 생성된다.

인테그린 서브유닛은 세포막에 걸쳐 있으며 40~70개의 아미노산의 짧은 세포질 도메인을 가지고 있다.예외적으로 베타-4 서브유닛은 모든 막 단백질 중 가장 큰 1,088개의 아미노산의 세포질 도메인을 가지고 있다.세포막 바깥쪽에 α 및 β 사슬은 약 23nm의 길이를 따라 서로 가까이 놓여 있으며, 각 사슬의 마지막 5nm N-termini는 ECM의 리간드 결합 영역을 형성합니다.그들은 바닷가재 발톱과 비교되어 왔습니다, 비록 실제로 그들의 배위자를 "집게"하지는 않지만, 그들은 그들의 "집게"의 "끝" 안쪽에서 화학적으로 그것과 상호작용합니다.

인테그린 서브유닛의 분자량은 90kDa에서 160kDa까지 다양합니다.베타 서브유닛은 4개의 시스테인이 풍부한 반복 배열을 가지고 있다.α 및 β 서브유닛은 모두 여러 개의 2가 양이온과 결합한다.α 서브유닛에서 2가 양이온의 역할은 알려지지 않았지만 단백질의 주름을 안정시킬 수 있다.β 서브유닛의 양이온은 인테그린이 결합하는 적어도 일부 리간드의 배위에 직접적으로 관여한다.

인테그린은 여러 가지 방법으로 분류할 수 있습니다.예를 들어, 일부 α 사슬은 N 말단, 알파-A 도메인을 향해 삽입된 추가적인 구조 요소(또는 "도메인")를 가지고 있다(단백질 폰 윌브랜드 인자에서 발견되는 A 도메인과 유사한 구조를 가지고 있기 때문에 그렇게 불린다). 또한 α-I 도메인으로도 불린다.이 도메인을 운반하는 인테그린은 콜라겐(예를 들어 인테그린 α1 β1, α2 β1)에 결합하거나 세포-세포 접착 분자(β2 계열의 인테그린)로 작용한다.이 α-I 도메인은 그러한 인테그린의 리간드에 대한 결합 부위이다.이 삽입 도메인을 가지지 않는 인테그린도 리간드 결합 부위에 A 도메인을 가지고 있지만, 이 A 도메인은 β 서브유닛에서 발견된다.

두 경우 모두 A 도메인은 최대 3개의 2가 양이온 결합 사이트를 전송합니다.하나는 생리적으로 2가의 양이온 농도에 영구적으로 존재하며, 1.4mM(칼슘)과 0.8mM(마그네슘)의 중간 농도로 혈액에서 주요 2가의 양이온인 칼슘 또는 마그네슘 이온을 운반한다.다른 두 부위는 리간드가 결합할 때 양이온에 의해 점유되며, 적어도 상호작용 부위의 산성 아미노산과 관련된 리간드의 경우이다.예를 들어 아미노산 배열 아르기닌-글리신-아스파르트산("RGD")의 일부로서 많은 ECM 단백질의 인테그린 상호작용 부위에서 산성 아미노산을 특징으로 한다.

구조.

여러 해 동안의 노력에도 불구하고, 막 단백질은 고전적으로 정화하기 어렵고 인테그린은 크고 복잡하며 많은 설탕 나무와 연결되어 있기 때문에 인테그린의 고해상도 구조를 발견하는 것은 어려운 것으로 판명되었다.온전한 인테그린 GPIIb 세제 추출물의 저해상도 이미지전자현미경을 사용하여 얻은 IIIa와 심지어 초원심응집과 광산란을 사용하여 인테그린의 용액 특성을 조사하는 간접 기술로부터 얻은 데이터는 단일 또는 쌍으로 구성된 단일 인테그린 사슬의 도메인에서 단편적인 고해상도 결정학 또는 NMR 데이터와 결합되어 가정된 분자 모델r 나머지 체인.

하나의 인테그린인 αvβ3의 [1]완전한 세포외 영역에 대해 얻어진 X선 결정 구조는 잠재적으로 리간드 결합 부위를 세포막에 가깝게 하는 역V자 모양으로 접히는 분자를 보여준다.아마도 더 중요한 것은 RGD 서열을 포함하는 작은 배위자, 약물 실렌지티드에 [9]결합된 동일한 인테그린에 대해서도 결정 구조를 얻었다.위에서 상술한 바와 같이, 이것은 (A 도메인에서) 2가의 양이온이 인테그린에 대한 RGD 리간드 결합에 중요한 이유를 마침내 밝혀냈다.이러한 시퀀스와 인테그린의 상호작용은 ECM이 셀 동작에 영향을 미치는 주요 스위치로 간주됩니다.

이 구조는 특히 리간드 결합과 신호 전달과 관련하여 많은 의문을 제기합니다.리간드 결합 부위는 세포막에서 분자가 나타나는 영역인 인테그린의 C 말단을 향한다.특히 인테그린 리간드는 일반적으로 ECM의 거대하고 잘 가교된 구성 요소이기 때문에 막에서 직교하는 경우 리간드 결합 부위가 차단될 수 있습니다.사실 막 단백질이 막의 평면에 접하는 각도에 대해서는 거의 알려져 있지 않다; 이것은 이용 가능한 기술로는 다루기 어려운 문제이다.기본 가정은 그것들이 작은 막대사탕처럼 생긴다는 것이지만, 이 달콤한 추측의 증거는 그것의 부재로 인해 눈에 띈다.인테그린 구조는 막 단백질이 작동하는 방식에 일반적인 영향을 미칠 수 있는 이 문제에 관심을 끌었다.인테그린 막 통과 나선형이 기울어져 있는 것으로 보입니다(아래의 "활성화" 참조). 이는 세포 외 사슬도 막 표면에 대해 직교하지 않을 수 있음을 암시합니다.

결정구조는 실렝기타이드 결합 후 놀라울 정도로 거의 변화하지 않았지만, 현재의 가설은 인테그린 기능이 리간드 결합 부위를 세포 표면에서 더 접근하기 쉬운 위치로 이동시키는 형상변화를 포함하며, 이 형상변화는 세포 내 신호전달도 유발한다는 것이다.이러한 관점을 뒷받침하는 세포-생물학적 및 생화학 문헌이 광범위하게 존재한다.아마도 가장 설득력 있는 증거는 인테그린이 배위자에 결합되어 있거나 활성화되었을 때만 인테그린을 인식하는 항체의 사용을 포함한다.항체가 결합 표적에 만드는 '발자국'은 대략 직경 3nm 정도의 원형이기 때문에 분해능이 낮다.그럼에도 불구하고, 이러한 소위 LIBS(Ligand-Delated-Binding-Sites) 항체는 인테그린 형상의 극적인 변화가 일상적으로 일어난다는 것을 명백하게 보여준다.그러나 항체로 검출된 변화가 구조에서 어떻게 보이는지는 아직 알려지지 않았다.

액티베이션

세포막으로 방출될 때, 새롭게 합성된 인테그린 이합체는 위에서 설명한 구조 연구에 의해 밝혀진 것과 동일한 "굴곡" 형태에서 발견되는 것으로 추측된다.한 학파는 비록 구부러진 형태가 ECM 리간드에 결합된 인테그린의 고해상도 전자파 구조에서 우세할 수 있지만, 이러한 구부러진 형태가 리간드와 상호작용하는 것을 방해한다고 주장합니다.따라서 적어도 생화학 실험에서는 인테그린 이합체를 프라이밍하고 ECM에 결합하기 위해 '굴절'해서는 안 됩니다.세포에서 프라이밍은 인테그린 이합체의 β 꼬리에 결합하고 구조를 [10][11]바꾸는 단백질 탈린에 의해 이루어진다.α 및 β 인테그린 사슬은 둘 다 클래스 I의 막 통과 단백질이다. α 및 β 인테그린 사슬은 단일 막 통과 알파 헬리크로 혈장 막을 통과한다.불행히도, 나선형이 너무 길고, 최근의 연구에 따르면, 통합 gp에 대해IIbIIa는 서로에 대해 그리고 막의 평면에 대해 기울어져 있습니다.탈린 결합은 모델 시스템에서 β3 사슬 막 통과 나선의 기울기 각도를 변경하며, 이는 인테그린을 [12]프라임하는 내부 신호 전달 과정의 단계를 반영할 수 있다.또한 탈린 단백질은 이합체를[13] 형성할 수 있으며, 따라서 초점 접착의 형성을 이끄는 인테그린 이합체의 집단에 개입하는 것으로 생각된다.최근에는 킨들린-1 및 킨들린-2 단백질도 인테그린과 상호작용하여 [14]활성화시키는 것으로 밝혀졌다.

기능.

인테그린은 ECM에 셀을 부착하는 기능과 ECM에서 [15]셀로의 신호 변환이라는 두 가지 주요 기능이 있습니다.그들은 또한 외부세균, 세포간 접착, 세포 이동, 그리고 아데노바이러스, 에코바이러스, 한타바이러스, 구제역, 소아마비 바이러스 및 다른 바이러스와 같은 특정 바이러스의 수용체로서 광범위한 다른 생물학적 활동에 관여한다.최근에는 자가면역 장애의 진행에서 인테그린의 중요성도 과학자들의 주목을 받고 있다.이러한 기계적 수용체들은 내피 세포층에 대한 면역 세포 유착을 제어하기 위해 다양한 세포 내 경로를 지시하고 그 후에 그들의 전달을 통해 자가 면역성을 조절하는 것으로 보인다.이 과정은 서로 다른 [16]인테그린의 세포 외 부분이 직면하는 순수한 힘에 의존할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.

인테그린의 두드러진 기능은 혈전 내 섬유소에 대한 부착을 담당하는 혈소판(혈소판) 표면의 인테그린인 분자 GpIb/IIa에서 볼 수 있다.이 분자는 상처 부위의 노출된 콜라겐과 혈소판의 결합을 통해 섬유소/피브리노겐에 대한 결합 친화력을 극적으로 증가시킨다.혈소판이 콜라겐과 결합하면 GPIIb/IIa는 모양이 바뀌어 섬유소 및 기타 혈액 성분과 결합하여 응고 매트릭스를 형성하고 출혈을 멈춥니다.

ECM에 셀 부착

인테그린은 세포 외부의 세포-외기질(ECM)을 세포 내부의 세포골격(특히 마이크로필라멘트)에 결합시킨다.ECM에서 인테그린이 결합할 수 있는 배위자는 α 및 β가 인테그린을 구성하는 서브유닛으로 정의됩니다.인테그린 배위자 중에는 피브로넥틴, 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌이 있다.셀과 ECM 사이의 연결은 셀이 ECM에서 분리되지 않고 당기는 힘을 견딜 수 있도록 도와줍니다.이런 종류의 결합을 만드는 세포의 능력 또한 개체 발생에서 매우 중요하다.

ECM에 대한 세포 부착은 다세포 유기체를 만들기 위한 기본 요건입니다.인테그린은 단순한 후크가 아니라 주변 환경의 특성에 대한 중요한 신호를 세포에 제공합니다.VEGF, EGF 및 많은 다른 수용성 성장 인자에 대한 수용체에서 발생하는 신호와 함께, 그것들은 부착, 움직임, 죽음 또는 분화에 대해 어떤 생물학적 작용을 취해야 하는지에 대한 세포 결정을 강요한다.따라서 인테그린은 많은 세포 생물학적 과정의 중심에 있습니다.세포의 부착은 인테그린과 탈린, 빈슐린, 팍실린, 알파-액티닌과 같은 많은 세포질 단백질로 구성된 세포 접착 복합체의 형성을 통해 이루어진다.이것들은 p130CAS와 같은 기질을 인산화함으로써 CRK와 같은 신호 어댑터를 모집하기 위해 FAK와 Src 키나아제 패밀리와 같은 키나제를 조절함으로써 작용한다.이러한 접착 복합체는 액틴 세포 골격에 부착됩니다.따라서 인테그린은 혈장막을 가로질러 세포 외 ECM과 세포 내 액틴 필라멘트 시스템이라는 두 개의 네트워크를 연결하는 역할을 합니다.인테그린 α6β4는 예외로 상피세포에서 [17]케라틴 중간 필라멘트 시스템과 연결된다.

국소 접착은 ECM과 인테그린의 상호작용 후 생성되는 대규모 분자 복합체이며, 그 다음에는 클러스터링이 이루어집니다.클러스터는 세포막의 세포질 쪽에 안정적인 신호 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 세포 내 결합 부위를 제공할 수 있다.초점 접착에는 인테그린 배위자, 인테그린 분자, 그리고 플라크 단백질이 포함되어 있습니다.결합은 자유 [18]에너지의 변화에 의해 추진된다.앞에서 설명한 바와 같이 이들 복합체는 세포외 기질을 액틴 다발에 연결한다.극저온 전자 단층 촬영 결과 접착력이 직경 25 +/- 5 nm의 세포막 입자를 포함하며 약 45 [19]nm 간격으로 나타납니다.Rho-kinase 억제제 Y-27632로 처리하면 입자의 크기가 작아져 매우 기계적으로 [20]민감하다.

조직 배양에서 세포에 대한 인테그린의 중요한 기능 중 하나는 세포 이동에서 그들의 역할이다.세포는 인테그린을 통해 기질에 달라붙는다.이동 중에 셀은 전면에 있는 기판에 새로운 부착물을 부착하는 동시에 후면에 있는 부착물을 방출합니다.기질에서 방출될 때, 인테그린 분자는 세포내 증식에 의해 세포로 다시 옮겨지고, 세포내 순환에 의해 세포를 통해 세포 전면으로 운반되어 표면으로 다시 추가됩니다.이러한 방식으로 셀은 재사용을 위해 사이클링되어 선두 [21]전면에 새로운 부착물을 만들 수 있습니다.세포 표면으로의 인테그린 엔도사이토시스 및 재활용의 순환은 세포를 이동시키지 않는 것과 동물 [22]발달 중에 중요하다.

신호 변환

인테그린은 수용체 티로신 키나아제(RTK)와 같은 막간 단백질 키나제의 세포 신호 전달 경로를 조절함으로써 세포 신호 전달에 중요한 역할을 한다.인테그린과 수용체 티로신 키나아제 사이의 상호작용은 원래 단방향적이고 지지적인 것으로 생각되었지만, 최근의 연구는 인테그린이 세포 신호 전달에서 추가적인 다면적인 역할을 한다는 것을 보여준다.인테그린은 혈장막에 특정 어댑터를 모집함으로써 수용체 티로신 키나제 시그널링을 조절할 수 있다.예를 들어 β1c 인테그린은 Gab1/Shp2를 모집하여 IGF1R에 Shp2를 제시함으로써 수용체의 [23]탈인화를 일으킨다.반대로 수용체 티로신인산화효소가 활성화되면 인테그린은 수용체 티로신인산화효소 및 그 관련 시그널링 분자와 국소 접착으로 공존한다.

특정 세포에서 발현되는 인테그린의 레퍼토리는 인테그린에 대한 ECM 리간드의 차이적 결합 친화성으로 인해 시그널링 경로를 지정할 수 있다.조직의 강성과 매트릭스 구성은 세포 동작을 조절하는 특정 신호 경로를 시작할 수 있습니다.인테그린/액틴 복합체의 클러스터링 및 활성화는 국소 접착 상호작용을 강화하고 접착제 [24]조립을 통한 세포 시그널링을 위한 프레임워크를 개시한다.

특정 수용체 티로신 키나제에 대한 인테그린의 조절 영향에 따라 세포는 다음을 경험할 수 있습니다.

인테그린과 수용체 티로신인산화효소 사이의 관계에 대한 지식은 암 치료에 대한 새로운 접근법의 기초를 마련했다.구체적으로는 RTK와 관련된 인테그린을 대상으로 하는 것이 혈관신생을 [26]억제하기 위한 새로운 접근법이다.

인테그린은 재생 [27]뉴런의 성장 원추에서 국소화된다.

인테그린 및 신경 복구

인테그린은 말초신경계(PNS)[27] 손상 후 신경회생에 중요한 기능을 한다.인테그린은 손상된 PNS 뉴런의 성장 원추에 존재하며 축삭 재생을 촉진하기 위해 ECM의 리간드에 부착됩니다.인테그린이 성인 중추신경계에서 축삭 재생을 촉진할 수 있을지는 불분명하다.CNS에서 인테그린 매개 재생을 막는 두 가지 장애물이 있다. 1) 인테그린은 대부분의 성인 CNS 뉴런 축삭에서 국소화되지 않으며 2) 손상 [27]후 흉터 조직의 분자에 의해 비활성화된다.

척추동물 인테그린

다음은 척추동물에서 발견된 24개까지의 인테그린 중 16개입니다.

이름. 동의어 분배 리간드
α1β1 VLA-1 많이 콜라겐, 라미닌[28]
α2β1 VLA-2 많이 콜라겐, 라미닌[28]
α3β1 VLA-3 많이 라미닌-5
α4β1 VLA-4[28] 조혈세포 피브로넥틴, VCAM-1[28]
α5β1 VLA-5;피브로넥틴수용체 널리 퍼진 피브로넥틴[28] 및 단백질분해효소
α6β1 VLA-6, 라미닌수용체 널리 퍼진 라미닌
α7β1 근육, 교종 라미닌
αLβ2 LFA-1[28] T림프구 ICAM-1, ICAM-2[28]
αMβ2 Mac-1, CR3[28] 호중구 및 단구 혈청단백질, ICAM-1[28]
αIIbβ3 피브리노겐 수용체, gpIIbIIa[29] 혈소판[28] 피브리노겐, 피브로넥틴[28]
αVβ1 신경 종양 비트로넥틴, 오스테오폰틴,[30] 피브리노겐
αVβ3 비트로넥틴수용체[31] 활성화된 내피세포, 흑색종, 교아세포종 비트로넥틴,[31] 피브로넥틴, 피브리노겐, 오스테오폰틴,[30] Cyr61, 티록신,[32] TETRAC
αVβ5 광범한, 특히 섬유아세포, 상피세포 비트로넥틴, 오스테오폰틴 [30]및 아데노바이러스
αVβ6 증식하는 상피, 특히 폐와 유선 피브로넥틴(TGFβ1+3)
αVβ8 말초 신경 피브로넥틴(TGFβ1+3)
α6β4 상피세포[28] 라미닌[28]

베타-1 인테그린은 많은 알파 인테그린 체인과 상호작용합니다.생쥐에서 인테그린의 유전자 녹아웃이 항상 치명적인 것은 아니며, 이것은 배아 발달 동안, 생존을 위해 한 인테그린이 다른 인테그린의 기능을 대체할 수 있다는 것을 암시한다.일부 인테그린은 세포 표면에 비활성 상태로 있으며 사이토카인에 의해 신속하게 프라이밍되거나 리간드를 결합할 수 있는 상태로 만들 수 있다.인테그린은 여러 가지 잘 정의된 모양 또는 "구성 상태"를 가정할 수 있습니다.일단 준비되면, 배위자 결합을 자극하기 위해 구조 상태가 변화하고, 그 후 형태 변화를 유도함으로써 수용체를 활성화하여 외부 신호 전달을 트리거합니다.

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레퍼런스

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외부 링크

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