cAMP 종속 경로

cAMP-dependent pathway


분자생물학 분야에서 아데닐리엘 사이클라제 경로로도 알려진 cAMP 의존 경로(pathway)는 세포 통신에 사용되는 G단백질 결합 수용체 트리거 신호 캐스케이드다.[1]

디스커버리

cAMP는 서덜랜드 백작에 의해 발견되었고 테드 랄.[2] cAMP는 ca와2+ 함께 2차 메신저로 여겨진다.[3] 서덜랜드는 cAMP를 2차 메신저로 해야 하는 글리코겐톨리시스(glycogonolyis)에서 에피네프린 작용 메커니즘을 발견한 공로로 1971년 노벨상을 수상했다.[4]

메커니즘

G단백질결합수용체(GPCR)는 다양한 세포외 자극에 반응하는 적분막단백질의 대가족이다. 각각의 GPCR은 작은 분자 카테콜아민, 지질 또는 신경전달물질에서 큰 단백질 호르몬에 이르는 크기의 특정 리간드 자극에 의해 결합되고 활성화된다.[5] GPCR이 세포외 리간드에 의해 활성화되면 부착된 세포내 이단자 G단백질 복합체로 전달되는 수용체에 순응적 변화가 유도된다. 자극받은 G단백질 복합체의 Gs 알파 서브유닛은 GTP와 GDP를 교환하고, 콤플렉스에서 방출된다.[6]

cAMP 의존 경로에서 활성화된 Gs 알파 서브유닛은 아데닐시클라아제라는 효소와 결합하여 활성화하며, 이는 다시 ATP의 순환 아데노신 단인산염(cAMP)으로의 변환을 촉진한다.[7] 두 번째 메신저 cAMP의 집중도가 증가하면 활성화될 수 있다.

PKA 효소는 cAMP가 있어야 활성화되기 때문에 cAMP 의존 효소라고도 한다. 일단 PKA가 활성화되면,[12] 그것은 다음을 포함한 많은 다른 단백질들을 인지한다.

  • 글리코겐을 포도당으로 바꾸는 효소
  • 심장의 근육수축을 촉진시켜 심박수 증가를 유도하는 효소
  • 유전자 발현을 조절하는 전사 인자
  • 또한 인산염 AMPA 수용체[13]

cAMP 종속 경로를 통한 GPCR과 그것의 궁극적인 분자 목표 사이의 신호의 특수성은 GPCR, 아데닐 사이클라제 및 이펙터 단백질을 포함하는 다단백질 복합체의 형성을 통해 달성될 수 있다.[14]

중요도

주요기사 : cAMP 의존 단백질 키나제의 기능

인간에서 cAMP는 처음 발견된 몇 가지 키나제 중 하나인 단백질 키나제 A(PKA, cAMP 의존성 단백질 키나제)를 활성화하여 작용한다. 그것은 4개의 하위 유니트 2개의 촉매와 2개의 규제 cAMP를 가지고 있다. cAMP는 규제 하위 유니트에 결합한다.[15] 그것은 촉매 서브 유니트에서 그들을 분리하게 한다. 촉매 서브유닛은 핵으로 들어가 전사에 영향을 미친다. 추가 효과는 주로 cAMP 의존 단백질 키나아제에 의존하며, 세포 종류에 따라 달라진다.

cAMP 의존적 경로는 많은 생물과 생명 과정에 필요하다. 많은 다른 세포 반응은 cAMP에 의해 매개된다; 이것들은 심장 박동수의 증가, 코티솔 분비, 글리코겐과 지방의 파괴를 포함한다. cAMP는 뇌의 기억의 유지, 심장의 이완, 신장에 흡수된 물을 위해 필수적이다.[16] 이 길은 효소를 활성화하고 유전자 발현을 조절할 수 있다. 기존 효소의 활성화는 훨씬 빠른 과정인 반면 유전자 발현 조절은 훨씬 더 길고 몇 시간까지 걸릴 수 있다. cAMP 경로는 cAMP의 기능상실(금지)과 기능상실(증가)을 통해 연구된다.

cAMP 의존적인 경로를 제어하지 않으면 궁극적으로 초확산(hyper-prepation)으로 이어질 수 있으며, 이는 암의 발병 및/또는 진행에 기여할 수 있다.

활성화

활성화된 GPCR은 부착된 G 단백질 복합체에 순응적 변화를 일으키며, G 알파s 서브유닛이 GTP와 GDP를 교환하고 베타 및 감마 서브유닛과의 분리를 초래한다. Gs 알파 서브 유닛은 차례로 아데닐 사이클라아제를 활성화하여 ATP를 cAMP로 빠르게 변환시킨다. 이는 cAMP 의존 경로의 활성화로 이어진다. 이 통로는 아데닐 사이클라제 또는 PKA를 직접 활성화하여 하류로 활성화할 수도 있다.

cAMP 경로를 활성화하는 분자는 다음과 같다.

  • 콜레라 독소 - cAMP 수준 증가
  • forskolin - 아데닐 시클라아제를 활성화하는 디테르펜 천연 제품
  • 카페인과 테오필린은 cAMP를 저하시키는 cAMP 인산염화효소를 억제하여 다른 방법보다 더 높은 cAMP를 가능하게 한다.
  • bucladesine(dibutyryl cAMP, db cAMP) - 또한 인산염 테라제 억제제
  • Pertusis 독소, Gi의 GDP(비활성) 형태를 억제하여 cAMP 수치를 증가시킨다. 이는 아데닐시클라아제 활성의 증가로 이어져 cAMP 수치가 높아져 인슐린이 증가해 저혈당증을 유발할 수 있다.

비활성화

Gs 알파 서브유닛은 GTP의 GDP에 대한 가수분해를 서서히 촉매하여 G 단백질을s 비활성화시켜 cAMP 경로를 차단한다. 또한 PKA에 의해 인산염화된 단백질을 직접 억제하거나 인산염을 제거하여 하류로 진입로를 비활성화할 수 있다.

cAMP 경로를 방해하는 분자는 다음과 같다.

  • cAMP 인산염 테라제는 인산염 결합을 깨뜨려 cAMP를 AMP로 변환시켜 cAMP 레벨을 감소시킨다.
  • G단백질i, 즉 아데닐시클라아제를 억제해 cAMP 수치를 떨어뜨리는 G단백질이다.

[17]

참조

  1. ^ Bruce Alberts; Alexander Johnson; Julian Lewis; Martin Raff; Dennis Bray; Karen Hopkin; Keith Roberts; Peter Walter (2004). Essential cell biology (2nd ed.). New York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3480-4.
  2. ^ Hofer, Aldebaran M.; Lefkimmiatis, Konstantinos (1 October 2007). "Extracellular Calcium and cAMP: Second Messengers as "Third Messengers"?". Physiology. 22 (5): 320–327. doi:10.1152/physiol.00019.2007. ISSN 1548-9213. PMID 17928545.
  3. ^ Hofer, Aldebaran M.; Lefkimmiatis, Konstantinos (1 October 2007). "Extracellular Calcium and cAMP: Second Messengers as "Third Messengers"?". Physiology. 22 (5): 320–327. doi:10.1152/physiol.00019.2007. ISSN 1548-9213. PMID 17928545.
  4. ^ Hofer, Aldebaran M.; Lefkimmiatis, Konstantinos (1 October 2007). "Extracellular Calcium and cAMP: Second Messengers as "Third Messengers"?". Physiology. 22 (5): 320–327. doi:10.1152/physiol.00019.2007. ISSN 1548-9213. PMID 17928545.
  5. ^ Willoughby, Debbie; Cooper, Dermot M. F. (1 July 2007). "Organization and Ca2+ Regulation of Adenylyl Cyclases in cAMP Microdomains". Physiological Reviews. 87 (3): 965–1010. doi:10.1152/physrev.00049.2006. ISSN 0031-9333. PMID 17615394.
  6. ^ Willoughby, Debbie; Cooper, Dermot M. F. (1 July 2007). "Organization and Ca2+ Regulation of Adenylyl Cyclases in cAMP Microdomains". Physiological Reviews. 87 (3): 965–1010. doi:10.1152/physrev.00049.2006. ISSN 0031-9333. PMID 17615394.
  7. ^ Hanoune J, Defer N (2001). "Regulation and role of adenylyl cyclase isoforms". Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41: 145–74. doi:10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145. PMID 11264454.
  8. ^ Kaupp UB, Seifert R (July 2002). "Cyclic nucleotide-gated ion channels". Physiol. Rev. 82 (3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608. doi:10.1152/physrev.00008.2002. PMID 12087135.
  9. ^ Bos JL (December 2006). "Epac proteins: multi-purpose cAMP targets". Trends Biochem. Sci. 31 (12): 680–6. doi:10.1016/j.tibs.2006.10.002. PMID 17084085.
  10. ^ Simrick S (April 2013). "Popeye domain-containing proteins and stress-mediated modulation of cardiac pacemaking". Trends Cardiovasc. Med. 23 (7): 257–63. doi:10.1016/j.tcm.2013.02.002. PMC 4916994. PMID 23562093.
  11. ^ Meinkoth JL, Alberts AS, Went W, Fantozzi D, Taylor SS, Hagiwara M, Montminy M, Feramisco JR (November 1993). "Signal transduction through the cAMP-dependent protein kinase". Mol. Cell. Biochem. 127–128: 179–86. doi:10.1007/BF01076769. PMID 7935349. S2CID 24755283.
  12. ^ Walsh DA, Van Patten SM (December 1994). "Multiple pathway signal transduction by the cAMP-dependent protein kinase". FASEB J. 8 (15): 1227–36. doi:10.1096/fasebj.8.15.8001734. PMID 8001734. S2CID 45750089.
  13. ^ Man, Heng-Ye; Sekine-Aizawa, Yoko; Huganir, Richard L. (27 February 2007). "Regulation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor trafficking through PKA phosphorylation of the Glu receptor 1 subunit". Proceedings of the National Academy of Sciences. 104 (9): 3579–3584. Bibcode:2007PNAS..104.3579M. doi:10.1073/pnas.0611698104. ISSN 0027-8424. PMC 1805611. PMID 17360685.
  14. ^ Davare MA, Avdonin V, Hall DD, Peden EM, Burette A, Weinberg RJ, Horne MC, Hoshi T, Hell JW (July 2001). "A β2 adrenergic receptor signaling complex assembled with the Ca2+ channel Cav1.2". Science. 293 (5527): 98–101. doi:10.1126/science.293.5527.98. PMID 11441182.
  15. ^ Cheng, Xiaodong; Ji, Zhenyu; Tsalkova, Tamara; Mei, Fang (8 November 2016). "Epac and PKA: a tale of two intracellular cAMP receptors". Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 40 (7): 651–662. doi:10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN 1672-9145. PMC 2630796. PMID 18604457.
  16. ^ Cheng, Xiaodong; Ji, Zhenyu; Tsalkova, Tamara; Mei, Fang (8 November 2016). "Epac and PKA: a tale of two intracellular cAMP receptors". Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 40 (7): 651–662. doi:10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. ISSN 1672-9145. PMC 2630796. PMID 18604457.
  17. ^ Kamenetsky, Margarita; Middelhaufe, Sabine; Bank, Erin M.; Levin, Lonny R.; Buck, Jochen; Steegborn, Clemens (September 2006). "Molecular Details of cAMP Generation in Mammalian Cells: A Tale of Two Systems". Journal of Molecular Biology. 362 (4): 623–639. doi:10.1016/j.jmb.2006.07.045. PMC 3662476. PMID 16934836.