BARD1

BARD1
BARD1
Protein BARD1 PDB 1jm7.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭BARD1, BRCA1 관련 RING 도메인 1
외부 IDOMIM: 601593 MGI: 1328361 호몰로진: 400 GeneCard: BARD1
직교체
종인간마우스
엔트레스

580

12021

앙상블

ENSG00000138376

ENSMUSG00000026196

유니프로트

Q99728

O70445

RefSeq(mRNA)

NM_000465
NM_001282543
NM_001282545
NM_001282548
NM_001282549

NM_007525

RefSeq(단백질)

NP_031551

위치(UCSC)Chr 2: 214.73 – 214.81MbCr 1: 71.07 – 71.14Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

BRCA1 관련 RING 도메인 단백질 1은 인간에서 BARD1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7]인간 BARD1 단백질은 777개의 아미노산으로 RING 핑거 도메인(리소스 46-90), 4개의 앙키린 반복측정(리소스 420-555) 및 2개의 탠덤 BRCT 도메인(리소스 568-777)을 포함하고 있다.[8]

함수

전부는 아니더라도 대부분 BRCA1은 체내 BARD1로 이질화한다.[9]BARD1과 BRCA1은 그들의 N-단어 RING 핑거 도메인을 통해 이질감을 형성한다.BARD1-BRCA1 상호작용은 체외 및 체외에서 관찰되며 BRCA1 안정성을 위해 필수적이다.BARD1은 N-terminal RING 모티브와 C-terminal BRCT 도메인인 BRCA1의 가장 보존된 두 영역과 동질학을 공유한다.RING 모티브는 종양 억제기 유전자와 지배적인 원생균의 산물 등 세포 성장을 조절하는 다양한 단백질에서 발견되는 시스테인이 풍부한 염기서열이며, 유전자의 폴리콤 그룹과 같이 발달적으로 중요한 유전자를 가지고 있다.BARD1 단백질은 또한 3개의 탠덤 앤키린 반복을 함유하고 있다.[10][11]

BARD1/BRCA1 상호작용은 BRCA1의 종양유전 아미노산 대체에 의해 중단되며, 이러한 단백질들 사이의 안정적 복합체 형성이 BRCA1 종양 억제의 필수적인 측면이 될 수 있음을 암시한다.BARD1은 유방암이나 난소암에서 발작적인 돌연변이의 표적이 될 수 있다.[10]구조에 영향을 미치는 BARD1 단백질의 돌연변이는 많은 유방암, 난소암, 자궁암에서 나타나는데, 그 돌연변이가 BARD1의 종양 억제 기능을 무력화시킨다는 것을 암시한다.[8]각각 BARD1의 BRCT 영역에 영향을 미치는 세 가지 오감 돌연변이가 암에 연루된 것으로 알려져 있는데, C645R은 유방암과 난소암, V695L는 유방암과 연관되어 있으며, S761N은 유방암과 자궁암과 연관되어 있다.[8]BARD1 표현은 유전독성 스트레스에 의해 조절되며 BRCA1과 독립적으로 p53을 결합하고 안정화함으로써 세포사멸에 관여한다.[12]

BARD1은 BRCA1을 DNA 손상 부위로 신속하게 이전하는 데 필수적이다.[13]BARD1 tandem BRCA1 C-terminus(BRCT) 모티브는 키 리신 잔여물(K619)[13]이 있는 바인딩 포켓으로 접혀져 있으며, BRCA1/BARD1 헤테로디메이터를 손상된 DNA 부위로 표적으로 하는 폴리(ADP-리보스)에 바인딩된다.DNA 트리거 폴리(ADPribose) 폴리머아제 1(PARP1)의 이중 좌초파단(DSB)으로 PAR(Poly(ADPribose) 폴리머아제 1(PAR)의 형성을 촉매하여 PAR이 BRCA1/BARD1 헤테로디머를 포함한 일련의 DNA 반응 단백질에 결합하여 DNA 손상 부위를 대상으로 한다.[14]BRCA1/BARD1 헤테로디머를 손상된 DNA 부위로 이송하면 E3 유비쿼시틴 리게아제 역할을 한다.[9]BRCA1/BARD1 헤테로디메르는 RNA 중합효소 II를 편재하여 손상된 DNA의 전사를 방지하고 유전적 안정성을 회복한다.[15]

DNA 수리

BRCA1-BARD1은 RAD51 단백질을 DNA 이중 스트랜드에 채용하는 데 중요한 기능을 가지고 있는 것으로 보이며, 이는 이러한 균열의 동음이의 재조합 수리에 있어 중요한 초기 단계다.[16]BRCA1-BARD1은 2개의 다른 종양 억제제 단백질 BRCA2와 PALB2와 함께 고차량의 "호모재조합 중재자 콤플렉스"의 일부로서 기능할 가능성이 있다.[16]

상호작용

BARD1은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

암 치료의 시사점

만약 암세포의 DNA 손상 복구 능력이 무력화되었다면, 암 치료는 더 효과적일 것이다.암세포의 BRCA1/BARD1 헤테로디메이터가 DNA 손상 부위로 이동하는 것을 억제하면 회복보다는 종양세포 사망을 유도할 수 있다.한 가지 억제 가능성은 BARD1 BRCT 키 리신 잔류물(K619)이다.이 리신 잔여물이 폴리(ADP-리보스)를 결합하는 기능을 억제하면 BRCA1/BARD1 헤테로디메이터가 DNA 손상 부위로 국소화되는 것을 방지하고 이후 DNA 손상 수리를 방지할 수 있다.이것은 화학요법과 방사선 치료와 같은 암 치료법을 훨씬 더 효과적으로 만들 것이다.[49]

참조

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