데스 도메인

Death domain
데스 도메인
PDB 1ddf EBI.jpg
FAS(APO-1/[1]CD95) 사망 영역의 구조
식별자
기호죽음
PfamPF00531
인터프로IPR000488
스마트죽음
프로사이트PDOC50017
SCOP21ddf / SCOPe / SUPFAM
CDDcd01670

사망영역(DD)은 6개의 알파헬리크로 구성된 단백질 상호작용 모듈이다.DD는 데스폴드라고 알려진 단백질 모티브의 하위 등급으로 데스이펙터 영역(DED)과 캐스파아제 모집 영역(CASPASE Mobiling Domain)과 시퀀스 및 구조적으로 연관되어 있으며, 유사한 경로에서 작동하며 유사한 상호작용 특성을 보인다.[2]DD는 과점자를 형성하면서 서로를 구속한다.포유류들은 많고 다양한 DD 함유 단백질을 가지고 있다.[3]이러한 단백질 내에서 DD 도메인은 CARD, DED, 앤키린 반복, 캐스파제 유사 접힘, 키나제 도메인, 류신 지퍼, 류신 리히 반복(LRR), TIR 도메인, ZU5 도메인을 포함한 다른 도메인과 결합하여 찾을 수 있다.[4]

일부 DD 함유 단백질은 캐스퍼스와 NF-164B의 활성화를 통해 세포사멸과 염증 조절에 관여하는데, 일반적으로 TNF(투무르 괴사 인자) 사이토카인 수용체와의 상호작용을 수반한다.[5][6]인간의 경우 30개 이상의 알려진 TNF 수용체 중 8개가 세포질 꼬리에 DD를 포함하고 있으며, 이러한 TNF 수용체 중 몇 개는 신호 메커니즘으로 캐스파아제 활성화를 사용한다.DD는 이러한 수용체들의 자기 연계를 중재하여 사멸을 초래하는 다운스트림 사건에 신호를 제공한다.Ankyrin, MyD88, pelle과 같은 다른 DD 함유 단백질은 아마도 세포사멸 신호 전달에 직접적으로 관여하지 않을 것이다.DD 함유 단백질은 또한 선천적인 면역성과 연계되어 있어 MyD88과 같은 초당적 어댑터 단백질을 통해 톨로이 유사 수용체와 의사소통한다.[7]

DD 슈퍼 패밀리는 가장 크고 가장 많이 연구된 도메인 슈퍼 패밀리 중 하나이다.현재 4개의 하위 패밀리, 즉 데스 도메인(DD) 하위 패밀리, 데스 이펙터 도메인(DED) 하위 패밀리, 캐스파이스 모집 도메인(CARD) 하위 패밀리, 피린 도메인(PYD) 하위 패밀리로 구성되어 있다.이 단백질들은 포유류, 드로소필라, 그리고 선충과 같은 많은 다세포 유기체에 진화적으로 보존되어 있다.[8]게놈 분석을 바탕으로 인간 게놈에는 DD 32개, DED 7개, CARD 28개, PYD 19개가 있다.[9]

사망영역 단백질인 슈퍼패밀리의 큰 크기 때문에, 일부 사망영역 단백질은 세포사멸을 유도하는 다운스트림 기능을 가진 DD-단백질의 여러 패밀리와 특정 유전자 변형을 통해 암과 많은 다른 감염에서 작용하는 역할을 할 수 있다.이러한 변화들 중 많은 것들이 세포사멸의 매개자 또는 괴사증의 매개자를 암호화하는 유전자에서 발생하며, 잠재적으로 암의 중요한 특징인 세포사멸에 대한 저항성 발달을 가능하게 한다.많은 암은 세포 표면의 주요 조직적합성 복합체(MHC)가 면역 세포에 항원을 표시하는 것을 억제하는 종양 유전자를 포함하고 있다.이러한 악성종류의 다수는 사망영역(FADD) 및 사멸 단백질 억제제(IAP)를 통한 FAS 관련 증폭 및 과다압박을 포함하여 내인성 또는 외인성 세포 사망 경로의 구성요소에 유전적 변화를 포함하는 사례의 일부와 캐스파이스 인코딩 유전자의 돌연변이를 가지고 있다.이것의 한 예는 머리와 목의 편평한 세포암에서 볼 수 있다. (HNSC) 머리와 목 편평한 세포암은 세포 사멸 경로 구성요소에 대한 유전자 부호화에서 규제완화 빈도가 가장 높은 암 중 하나이며, 모든 사례의 거의 절반이 그러한 유전적 변화를 나타낸다.[10]

암 외에도, 사망 수용체 단백질 신호 전달과 사망 영역 모집에 대한 규제 완화는 다른 많은 인간 질병에도 영향을 미치는 것으로 보인다.특히, 파스 데스 영역은 자가면역 림프종 증후군, 폐암, 편평한 세포암을 유발하는 돌연변이를 가질 수 있다.[11]FAS 신호의 결함은 사망 유도 신호 복합체(DISC)의 기능에 지장을 초래할 수 있다.

구체적으로는 알프스에서는 투과성 단백질인 CD95 경로를 통해 발생하는 세포사멸이 활성 림프구의 증식을 조절하고 림프구 동종전증을 조절하는데 중요한 것으로 파악된다.특히 A1009G, E256G 사이트에서 발생하는 2점 돌연변이는 알프스(ALPS, 1999년)를 가진 사람과 함께 세포외 경로에 결함을 일으킬 수 있다.대부분의 알프스 환자들은 파스 유전자에 돌연변이를 가지고 있으며 70개 이상의 돌연변이가 세포내 DD에 매핑되었다.[9]

참고 항목

참조

  1. ^ Huang B, Eberstadt M, Olejniczak ET, Meadows RP, Fesik SW (1996). "NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain". Nature. 384 (6610): 638–41. Bibcode:1996Natur.384..638H. doi:10.1038/384638a0. PMID 8967952. S2CID 2492303.
  2. ^ Weber CH, Vincenz C (August 2001). "The death domain superfamily: a tale of two interfaces?". Trends Biochem. Sci. 26 (8): 475–81. doi:10.1016/S0968-0004(01)01905-3. PMID 11504623.
  3. ^ Feinstein E, Kimchi A, Wallach D, Boldin M, Varfolomeev E (September 1995). "The death domain: a module shared by proteins with diverse cellular functions". Trends Biochem. Sci. 20 (9): 342–4. doi:10.1016/S0968-0004(00)89070-2. PMID 7482697.
  4. ^ Reed JC, Doctor KS, Godzik A (June 2004). "The domains of apoptosis: a genomics perspective". Sci. STKE. 2004 (239): re9. doi:10.1126/stke.2392004re9. PMID 15226512. S2CID 40047696.
  5. ^ Wajant H (2003). "Death receptors". Essays Biochem. 39: 53–71. doi:10.1042/bse0390053. PMID 14585074.
  6. ^ Bhardwaj A, Aggarwal BB (September 2003). "Receptor-mediated choreography of life and death". J. Clin. Immunol. 23 (5): 317–32. doi:10.1023/A:1025319031417. PMID 14601641. S2CID 9856850.
  7. ^ O'Neill LA, Dunne A, Edjeback M, Gray P, Jefferies C, Wietek C (2003). "Mal and MyD88: adapter proteins involved in signal transduction by Toll-like receptors". J. Endotoxin Res. 9 (1): 55–9. doi:10.1179/096805103125001351. PMID 12691620.
  8. ^ Georgel P, Naitza S, Kappler C, Ferrandon D, et al. (2001). "Drosophila Immune Deficiency (IMD) Is a Death Domain Protein that Activates Antibacterial Defense and Can Promote Apoptosis". Developmental Cell. 1 (4): 503–514. doi:10.1016/S1534-5807(01)00059-4. ISSN 1534-5807. PMID 11703941.
  9. ^ a b Park HH, Lo YC, Lin SC, Wang L, Yang JK, Wu H (2007). "The death domain superfamily in intracellular signaling of apoptosis and inflammation". Annual Review of Immunology. 25: 561–86. doi:10.1146/annurev.immunol.25.022106.141656. PMC 2904440. PMID 17201679.
  10. ^ Derakhshan A, Chen Z, Van Waes C (2017). "Therapeutic Small Molecules Target Inhibitor of Apoptosis Proteins in Cancers with Deregulation of Extrinsic and Intrinsic Cell Death Pathways". Clinical Cancer Research. 23 (6): 1379–1387. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-2172. PMC 5354945. PMID 28039268.
  11. ^ "Disease summary". Death Domain.org. Retrieved 30 May 2017.
이 글에는 공용 도메인 Pfam과 InterPro의 텍스트가 포함되어 있다: IPR000488