프로테오믹스

Proteomics
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검체담체에 MALDI 질량분석 시료의 로봇 제작

프로테오믹스는 [1][2]단백질에 대한 대규모 연구이다.단백질은 근육조직의 구조섬유의 형성, 음식의 효소적 소화, 또는 DNA의 합성과 복제와 같은 많은 기능을 가진 살아있는 유기체의 중요한 부분이다.또한, 다른 종류의 단백질에는 감염으로부터 유기체를 보호하는 항체와 신체 전체에 중요한 신호를 보내는 호르몬이 포함되어 있다.

프로테옴은 유기체나 시스템에 의해 생산되거나 변형된 단백질의 전체 세트이다.프로테오믹스는 계속 증가하는 단백질의 식별을 가능하게 한다.이것은 세포나 유기체가 [3]겪는 시간과 뚜렷한 요구 사항 또는 스트레스에 따라 달라집니다.

프로테오믹스는 인간 게놈 [4]프로젝트를 포함한 다양한 게놈 프로젝트의 유전 정보로부터 큰 이익을 얻고 있는 학제간 영역이다.그것은 단백질 구성, 구조, 활성의 전반적인 수준에서 프로테옴의 탐사를 포함하며, 기능적 유전체학의 중요한 구성요소이다.

프로테오믹스는 일반적으로 단백질과 프로테옴의 대규모 실험 분석을 의미하지만, 종종 특히 단백질 정제 및 질량 분석과 관련이 있다.

역사와 어원

프로테오믹스로 간주될 수 있는 단백질에 대한 첫 연구는 2차원 겔의 도입과 대장균의 단백질 매핑 이후인 1975년에 시작되었다.

프로테옴은 "단백질"과 "게놈"의 합성어이다.그것은 1994년 당시 Ph에 의해 만들어졌다.1995년 [6][7]최초의 프로테오믹스 전용 연구실을 설립한 맥쿼리 대학의 [5]D학생 마크 윌킨스.

문제의 복잡성

유전체학, 전사체학 다음으로 프로테오믹스는 생물학적 시스템 연구의 다음 단계이다.그것은 유기체의 게놈이 다소 일정하기 때문에 유전체학보다 더 복잡하다. 반면 프로테옴은 세포마다 그리고 때때로 다르다.구별되는 유전자들은 다른 세포 유형으로 발현되는데, 이것은 세포에서 생산되는 단백질의 기본 세트도 식별되어야 한다는 것을 의미한다.

과거에는 단백질 [8][9]함량과의 상관관계가 결여된 RNA 분석을 통해 이 현상을 평가하였다.현재 mRNA가 [10]항상 단백질로 변환되는 것은 아니며, 주어진 양의 mRNA에 대해 생성되는 단백질의 양은 mRNA가 전사되는 유전자와 세포의 생리 상태에 따라 달라집니다.프로테오믹스는 단백질의 존재를 확인하고 그 양을 직접 측정합니다.

번역 후 수정

주요 기사:번역 후 수정

mRNA로부터의 번역은 차이를 일으킬 뿐만 아니라, 많은 단백질은 번역 후 매우 다양한 화학적 변형을 받는다.가장 흔하고 널리 연구된 번역 후 변형에는 인산화와 글리코실화가 포함된다.이러한 번역 후 수정의 대부분은 단백질의 기능에 매우 중요합니다.

인산화

그러한 변형 중 하나는 세포 신호 전달 과정에서 많은 효소와 구조 단백질에 일어나는 인산화이다.특정 아미노산(가장 일반적으로 세린-트레오닌 키나아제에 의해 매개되는 세린과 트레오닌[11] 또는 티로신 키나아제에 의해 매개되는 티로신)에 인산염의 첨가는 단백질을 인산화 도메인을 인식하는 다른 단백질 세트의 결합 또는 상호작용의 표적이 되게 한다.

단백질 인산화는 가장 많이 연구된 단백질 변형 중 하나이기 때문에, 많은 "프로테오믹" 노력은 특정 상황에서 특정 세포나 조직 유형에서 인산화 단백질 세트를 결정하는 데 맞춰져 있다.이것에 의해, 그 인스턴스에서 액티브하게 되어 있을 가능성이 있는 시그널링 패스에 대해 과학자에게 경고합니다.

유비쿼티네이션

유비퀴틴은 E3 유비퀴틴 연결효소라고 불리는 효소에 의해 특정 단백질 기질에 부착될 수 있는 작은 단백질이다.어떤 단백질이 다유비퀴티드인지 결정하는 것은 단백질 경로가 어떻게 조절되는지를 이해하는 데 도움이 된다.따라서 이것은 추가적인 합법적인 "프로테오믹" 연구입니다.마찬가지로, 연구자가 각 연결효소에 의해 유비쿼티화 되는 기질을 결정하면, 특정 세포 유형에서 발현되는 연결효소 세트를 결정하는 것이 도움이 된다.

추가 수정

단백질은 인산화 및 유비퀴티네이션 외에 메틸화, 아세틸화, 글리코실화, 산화 및 니트로실화를 겪을 수 있다.일부 단백질은 종종 시간에 의존하는 조합으로 이러한 모든 변화를 겪습니다.이것은 단백질 구조와 기능을 연구하는 것의 잠재적인 복잡성을 보여준다.

다른 단백질은 다른 환경에서 만들어진다.

세포는 발달, 세포 분화, 세포 주기 또는 발암과 같은 다른 시기 또는 조건에서 다른 단백질 세트를 만들 수 있다.앞에서 설명한 바와 같이 단백질의 복잡성은 더욱 증가하며, 대부분의 단백질은 광범위한 번역 후 변형을 겪을 수 있다.

따라서, "단백질학" 연구는 비록 연구 주제가 제한되더라도 매우 빠르게 복잡해질 수 있다.특정 암 하위 유형에 대한 바이오마커를 찾는 것과 같은 보다 야심찬 환경에서 단백질학 과학자는 교란 요인을 최소화하고 실험 소음을 [12]설명하기 위해 여러 암 환자의 여러 혈청 샘플을 연구하기로 선택할 수 있다.따라서 프로테옴의 동적 복잡성을 설명하기 위해 때로는 복잡한 실험 설계가 필요하다.

유전체학 및 단백질학 연구의 한계

프로테오믹스는 여러 가지 이유로 유전체학과는 다른 수준의 이해를 제공합니다.

  • 유전자의 전사 수준은 [13]단백질로의 변환 수준에 대한 대략적인 추정치만을 제공한다.풍부하게 생성된 mRNA는 빠르게 분해되거나 비효율적으로 번역되어 소량의 단백질을 얻을 수 있다.
  • 위에서 언급했듯이, 많은 단백질들은 그들의 활동에 심각한 영향을 미치는 사후 수정들을 경험한다; 예를 들어, 몇몇 단백질들은 그들이 인산화 될 때까지 활성화되지 않는다.인단백질학 및 당단백질학 등의 방법은 번역 후 변화를 연구하기 위해 사용된다.
  • 많은 전사물은 대체 스플라이싱 또는 대체 후 수정 과정을 통해 하나 이상의 단백질을 생성한다.
  • 많은 단백질은 다른 단백질이나 RNA 분자와 복합체를 형성하고, 이러한 다른 분자의 존재 속에서만 기능한다.
  • 단백질 분해율은 단백질 [14]함량에 중요한 역할을 한다.

재현성단백질학 실험에서 재현성에 영향을 미치는 한 가지 주요 요인은 질량 분석기가 측정할 수 있는 것보다 더 많은 펩타이드가 동시에 용출되는 것이다.이는 트립틱 펩타이드의 데이터 의존적 획득으로 인해 실험 사이의 확률적 차이를 야기한다.초기 대규모 샷건 단백질 분석에서 실험실 [15][16]간 상당한 변동을 보였지만, 아마도 부분적으로는 실험실 간의 기술적 및 실험적 차이 때문일 것이다. 그러나 최근 질량 분석 분석, 특히 단백질 [17]수준에서 재현성이 개선되었다.특히 표적 단백질체학은 데이터 밀도와 효율성을 [18]희생하더라도 샷건 방법에 비해 재현성과 반복성이 향상되었습니다.

단백질 연구 방법

단백질학에서는 단백질을 연구하는 여러 가지 방법이 있다.일반적으로 단백질은 항체(면역측정법) 또는 질량분석법 중 하나를 사용하여 검출할 수 있다.복잡한 생물학적 시료를 분석할 경우 정량적 도트 블롯 분석(QDB)에 매우 특이적인 항체를 사용하거나 정확한 검출 및 정량화를 수행하기 위해 시료에 분석 물질이 너무 많기 때문에 검출 단계 전에 생화학적 분리를 사용해야 한다.

항체를 통한 단백질 검출(면역측정)

특정 단백질 또는 그 변형된 형태에 대한 항체는 생화학 및 세포생물학 연구에 사용되어 왔다.이것들은 오늘날 분자생물학자들이 사용하는 가장 일반적인 도구들 중 하나이다.단백질 검출을 위해 항체를 사용하는 몇 가지 특정 기술과 프로토콜이 있습니다.효소결합면역흡수분석(ELISA)은 샘플에서 단백질을 검출하고 정량적으로 측정하기 위해 수십 년 동안 사용되어 왔다.웨스턴 블롯은 개별 단백질의 검출 및 정량화에 사용할 수 있으며, 초기 단계에서 SDS-PAGE를 사용하여 복합 단백질 혼합물을 분리한 후 항체를 사용하여 해당 단백질을 동정한다.

변형 단백질은 해당 변형에 특유한 항체를 개발함으로써 연구될 수 있다.예를 들어, 특정 단백질이 티로신-인산화되었을 때만 인식하는 항체가 있는데, 그것들은 포스포 특이 항체로 알려져 있다.또한, 다른 변형에 특유한 항체가 있다.이것들은 관심의 수정을 거친 단백질 세트를 결정하는 데 사용될 수 있다.

면역측정법은 또한 높은 항원특이성을 위해 선택된 재조합 생성 면역글로불린 유도체 또는 합성 설계 단백질 발판을 사용하여 수행될 수 있다.이러한 결합에는 단일 도메인 항체 조각(나노바디),[19] 설계 안키린 반복 단백질(DARPins)[20] 및 압타머가 포함된다.[21]

분자 수준의 질병 검출은 조기 진단과 치료의 새로운 혁명을 주도하고 있다.이 분야에 직면한 과제는 조기 진단을 위한 단백질 바이오마커가 매우 낮은 농도로 존재할 수 있다는 것이다.기존 면역측정 기술을 사용한 검출 하한은 대퇴골 상한 범위(10M)입니다−13.디지털 면역 측정 기술은 검출 감도를 3 로그(10 M)까지−16 향상시켰습니다.이 기능은 진단과 치료의 새로운 진보를 열 가능성이 있지만, 그러한 기술은 효율적인 [22]일상 사용에 적합하지 않은 수동 시술로 밀려났다.

무항체 단백질 검출

항체를 이용한 단백질 검출은 분자생물학에서 여전히 매우 흔하지만, 항체에 의존하지 않는 다른 방법들도 개발되었다.이러한 방법들은 다양한 이점을 제공한다. 예를 들어 그들은 종종 단백질이나 펩타이드의 서열을 결정할 수 있고, 그들은 항체 기반보다 높은 처리량을 가질 수 있으며, 때때로 그들은 항체가 존재하지 않는 단백질을 식별하고 정량화할 수 있다.

검출 방법

단백질 분석의 가장 초기 방법 중 하나는 Edman 분해(1967년 도입)이며, 단일 펩타이드는 염기서열을 해결하기 위해 여러 단계의 화학적 분해 과정을 거친다.이러한 초기 방식은 대부분 보다 높은 처리량을 제공하는 기술로 대체되었습니다.

최근 구현된 방법으로는 질량분석 기반 기술을 사용하는데, 이는 매트릭스 지원 레이저 탈착/이온화(MALDI) 및 일렉트로스프레이 이온화(ESI)와 같은 1980년대에 개발된 "소프트 이온화" 방법을 발견함으로써 가능해졌다.이러한 방법은 분석 전에 종종 추가 분리가 수행되는 하향식 및 상향식 단백질학 워크플로우를 생성했습니다(아래 참조).

분리 방법

복잡한 생물학적 시료의 분석을 위해서는 시료의 복잡성을 줄일 필요가 있다.이 작업은 1차원 또는 2차원 분리에 의해 오프라인에서 수행될 수 있습니다.최근에는 역상 크로마토그래피를 사용하여 개별 펩타이드를 분리한 후 ESI를 사용하여 직접 이온화하는 온라인 방법이 개발되었습니다. 분리 및 분석의 직접 결합은 "온라인" 분석이라는 용어를 설명합니다.

하이브리드 테크놀로지

개별 분석물질의 항체 기반 정화를 사용한 다음 식별 및 정량화를 위해 질량 분석 분석을 수행하는 여러 하이브리드 기술이 있습니다.이러한 방법의 예로는 1995년 [23]랜달 넬슨이 개발한 MSIA(질량분석면역측정법)와 2004년 [24]레이 앤더슨이 도입한 SISCAPA(항펩타이드 항체를 사용한 안정 동위원소 표준 포획법)가 있다.

현재의 연구 방법론

형광 2차원 미분겔 전기영동(2-D DIGE)[25]을 사용하여 2-D DIGE 프로세스의 변동을 정량화하고 [25]샘플 간의 정량적 변화를 할당하기 위한 통계적으로 유효한 역치를 확립할 수 있다.

비교 단백질 분석으로 번식을 포함한 복잡한 생물학적 시스템에서 단백질의 역할을 밝혀낼 수 있다.예를 들어 살충제 트리아조포스에 의한 처리는 짝짓기를 통해 암컷에게 전달될 수 있는 갈색 플란토퍼(닐라파바타 루겐스(Stol) 수컷 부속샘 단백질(Acps)의 함량을 증가시켜 [26]암컷의 출산율(즉 출산율)을 증가시킨다.짝짓기 암컷 플랜토퍼가 수컷 플랜토퍼로부터 받은 부속샘 단백질(Acps)과 생식 단백질의 변화를 확인하기 위해 연구원들은 짝짓기 암컷인 [27]N. 러겐의 단백질 비교 분석을 수행했다.그 결과 이들 단백질은 성인 암컷과 [27]수컷의 생식 과정에 관여하는 것으로 나타났다.

아라비도시스 페르옥시좀의[28] 프로테옴 분석은 새로운 페르옥시좀 단백질을 대규모로 [28]식별하기 위한 주요한 편견 없는 접근법으로 확립되었다.

인간 프로테옴을 특징짓는 데는 많은 접근법이 있는데, 20,000개에서 25,000개의 비장 단백질을 포함하는 것으로 추정된다.RNA 스플라이싱과 단백질 분해 현상으로 인해 고유 단백질 종의 수가 50,000에서 50,000개 정도 증가할 것으로 보이며, 번역 후 변형도 고려했을 때, 총 고유 인간 단백질 수는 수백만 [29][30]개에 이를 것으로 추정된다.

게다가, 동물 종양의 프로테옴을 해독하기 위한 최초의 유망한 시도가 최근 [31]보고되었다.이 방법은 Macrobrachium Rosenbergii 단백질 [32]프로파일링에서 기능적 방법으로 사용되었다.

하이 스루풋 프로테오믹 테크놀로지

프로테오믹스는 지난 10년 동안 몇 가지 접근법이 발전하면서 꾸준히 탄력을 받아왔습니다.이들 중 몇 가지는 새로운 것이거나 전통적인 방법을 기반으로 하는 것이 있습니다.질량분석 기반 방법, 친화성 단백질체학 및 마이크로 어레이는 단백질의 대규모 연구를 위한 가장 일반적인 기술이다.

질량분석 및 단백질 프로파일링

주요 기사:질량 분석

현재 단백질 프로파일링에 사용되는 두 가지 질량분석기반의 방법이 있다.보다 확립되고 널리 보급된 방법은 다른 샘플에서 병렬로 단백질을 분리하기 위해 고해상도 2차원 전기영동을 사용하고, 질량분석에 의해 식별되는 차등 발현 단백질의 선택과 착색에 따른다.2-DE의 진보와 그 성숙도에도 불구하고, 한계도 있습니다.가장 큰 우려는 발현 수준의 극적인 범위와 다른 [33]특성으로 볼 때 샘플 내의 모든 단백질을 분해할 수 없다는 것이다.

두 번째 정량적 접근법은 안정적인 동위원소 태그를 사용하여 두 가지 다른 복합 혼합물의 단백질에 차별적인 라벨을 붙인다.여기에서 복합혼합물 내의 단백질은 먼저 동위원소적으로 라벨링되고 다음으로 소화되어 라벨링된 펩타이드가 생성된다.그런 다음 라벨이 부착된 혼합물을 결합하고 다차원 액체 크로마토그래피로 분리한 펩타이드를 탠덤 질량 분석법으로 분석한다.동위원소 코드 친화성 태그(ICAT) 시약이 널리 사용되는 동위원소 태그이다.단백질의 시스테인 잔기를 ICAT 시약에 공유 결합함으로써 비시스테인 잔기를 제외한 혼합물의 복잡성을 저감한다.

안정적인 동위원소 태깅을 사용하는 정량적 단백질학은 현대 개발에서 점점 더 유용한 도구이다.첫째, 특정 단백질 기능을 조사하기 위해 특정 부위나 단백질에 태그를 도입하기 위해 화학 반응이 사용되었습니다.인산화된 펩타이드의 분리는 복합 혼합물 중 단백질의 분율을 포착하기 위해 동위원소 라벨링과 선택적 화학작용을 사용하여 달성되었다.둘째, ICAT 기술을 사용하여 대형 RNA 중합효소 II 사전 개시 복합체와 같은 부분적으로 정제되거나 정제된 고분자 복합체와 효모 전사인자로 복합된 단백질을 구분하였다.셋째, ICAT 라벨링은 최근 염색질 분리와 결합되어 염색질 관련 단백질을 식별하고 정량화하였다.마지막으로 ICAT 시약은 세포소기관 및 특정 [33]세포분율의 단백질 분석에서 유용하다.

또 다른 정량적 접근법은 Richard D가 개발한 정확한 질량 및 시간(AMT) 태그 접근법입니다. 퍼시픽 노스웨스트 국립 연구소의 스미스와 동료들.이 접근법에서는 탠덤 질량 분석의 필요성을 배제하고 펩타이드 및 단백질 식별을 위해 정밀하게 결정된 분리 시간 정보와 고정밀 질량 결정을 사용함으로써 처리량과 민감도를 증가시킨다.

친화단백질학

어피니티 프로테오믹스는 단백질 특이적 검출 [34]프로브로서 항체 또는 기타 어피니티 시약(올리고뉴클레오티드 기반 압타머 등)을 사용한다.현재 이 방법은 수천 개의 단백질을 조사할 수 있으며, 일반적으로 혈장, 혈청 또는 뇌척수액(CSF)과 같은 바이오 플루이드로부터 얻을 수 있다.이 기술의 주요 차별화 요소는 수백 또는 수천 개의 샘플을 합리적인 시간(수일 또는 수주) 내에 분석할 수 있다는 것입니다. 질량 분석 기반 방법은 단백질학 분석의 샘플 처리량 수준까지 확장 가능하지 않습니다.

단백질 칩

단백질학에서 질량분석계를 사용하는 것과 의학에서 사용하는 것의 균형을 맞추는 것은 단백질 마이크로 어레이를 사용하는 것이다.단백질 마이크로 어레이의 목적은 생물학적 샘플을 조사하기 위해 수천 개의 단백질 검출 기능을 인쇄하는 것입니다.항체배열은 사람의 혈액 샘플에서 각각의 항원을 검출하기 위해 서로 다른 항체의 숙주가 배열된 예이다.또 다른 접근법은 단백질-DNA, 단백질-단백질 및 단백질-리간드 상호작용과 같은 성질을 연구하기 위해 여러 종류의 단백질을 배열하는 것이다.이상적으로 기능성 단백질 배열은 주어진 유기체의 단백질의 전체 보체를 포함할 것이다.그러한 배열의 첫 번째 버전은 유리 현미경 슬라이드에 축적된 효모의 정제 단백질 5000개로 구성되었습니다.첫 번째 칩의 성공에도 불구하고 단백질 어레이를 구현하는 것은 더 큰 과제였습니다.단백질은 본질적으로 DNA보다 훨씬 더 다루기 어렵다.그들은 광범위한 동적 범위를 가지고 있고 DNA보다 안정성이 떨어지며 대부분의 분석에 필수적인 구조이지만 유리 슬라이드에 보존하기가 어렵습니다.세계적인 ICAT 기술은 단백질 칩 [33]기술에 비해 현저한 이점을 가지고 있다.

역상 단백질 마이크로어레이

이는 암과 같은 복잡한 질병의 진단, 연구 및 치료를 위한 유망하고 새로운 마이크로 어레이 애플리케이션입니다.이 기술은 LCM(Laser Capture MicroDiscection)과 마이크로 어레이 기술을 결합하여 역상 단백질 마이크로어레이를 생성합니다.이러한 유형의 마이크로어레이에서는 개별 환자 내에서 질병의 다양한 단계를 포착하기 위해 단백질 집합 자체가 고정화된다.LCM과 함께 사용할 경우, 역상 배열은 인체 조직의 작은 영역 내에서 서로 다른 세포 집단 사이의 단백질의 변동 상태를 모니터링할 수 있습니다.이것은 정상 세포와 암 세포를 모두 포함하는 조직의 단면 중 세포 신호 분자의 상태를 프로파일링하는 데 유용하다.이 접근법은 정상적인 전립선 상피와 침습성 전립선암 조직의 주요 인자의 상태를 모니터링하는 데 유용하다.그런 다음 LCM은 이러한 조직을 해부하고 단백질 용해액을 니트로셀룰로오스 슬라이드에 배열하여 특정 항체로 조사했습니다.이 방법은 모든 종류의 분자 사건을 추적할 수 있고, 같은 환자 내에서 질병과 건강한 조직을 비교할 수 있어 치료 전략과 진단의 개발을 가능하게 한다.LCM과 함께 역상 마이크로어레이를 사용하여 인접 세포군의 프로테오믹스 스냅숏을 획득하는 능력은 종양 연구를 넘어 많은 응용 분야를 가지고 있다.이 접근법은 모든 조직의 정상적인 생리학 및 병리학에 대한 통찰력을 제공할 수 있으며 발달 과정과 이상 [33]징후를 특징짓는 데 매우 중요하다.

실용적인 응용 프로그램

신약 발견

인간의 유전자와 단백질에 대한 연구로부터 얻을 수 있는 한 가지 주요한 발전은 질병을 치료할 수 있는 잠재적인 신약의 발견이었다.이것은 질병과 관련된 단백질을 식별하기 위해 게놈과 프로테옴 정보에 의존하며, 컴퓨터 소프트웨어는 새로운 약물의 표적으로 사용할 수 있다.예를 들어 특정 단백질이 질병에 관여하는 경우, 그 3D 구조는 단백질의 작용을 방해하는 약물을 설계하기 위한 정보를 제공한다.효소의 활성 부위에 맞지만 효소에 의해 방출될 수 없는 분자는 효소를 불활성화시킨다.이것은 질병과 관련된 단백질을 비활성화하는 신약을 찾는 것을 목표로 하는 신약 발견 도구의 기초이다.개인 간의 유전적 차이가 발견됨에 따라, 연구원들은 개인에게 [35]더 효과적인 개인화된 약을 개발하기 위해 이러한 기술을 사용할 것으로 기대하고 있다.

프로테오믹스는 또한 [36][37][38]초본에 대한 식물의 방어 반응에 관여하는 후보 유전자를 식별하는데 도움을 주는 복잡한 식물과 곤충의 상호작용을 밝히는데 사용된다.

단백질학 분야인 화학단백질학은 약물의 단백질 표적을 [39]검출하기 위한 수많은 도구와 기술을 제공한다.

상호 작용 단백질학 및 단백질 네트워크

상호작용 프로테오믹스는 이원 상호작용 척도에서 프로테옴 또는 네트워크 전체에 이르는 단백질 상호작용을 분석하는 것이다.대부분의 단백질은 단백질-단백질 상호작용을 통해 기능하며, 상호작용 프로테오믹스의 한 가지 목표는 이원 단백질 상호작용, 단백질 복합체 및 인터랙텀을 식별하는 것이다.

단백질-단백질 상호작용을 프로브하기 위해 여러 가지 방법을 사용할 수 있다.가장 전통적인 방법은 효모 2-하이브리드 분석이지만, 강력한 새로운 방법은 친화력 정제 후 태그 부착 단백질 미트를 이용한 단백질 질량 분석입니다.다른 방법으로는 표면 플라즈몬 공명(SPR),[40][41] 단백질 마이크로어레이, 이중 편광 간섭계, 마이크로스케일 열영동, 운동 배제 분석, 파지 디스플레이 및 실리코 계산 방법과 같은 실험 방법이 있다.

단백질-단백질 상호작용에 대한 지식은 생물학적 네트워크와 시스템 생물학에 관해 특히 유용하다. 예를 들어 세포 신호 캐스케이드 및 유전자 조절 네트워크(단백질-DNA 상호작용에 대한 지식도 유익하다.)단백질 상호작용의 프로테옴 전체 분석과 이러한 상호작용 패턴의 더 큰 생물학적 네트워크로의 통합은 시스템 수준의 [42][43]생물학을 이해하는 데 중요하다.

발현단백질학

발현단백질체학은 단백질 발현을 대규모로 분석하는 것을 포함한다.특정 샘플의 주요 단백질과 관련 샘플(예: 질병 대 건강한 조직)에서 다르게 발현되는 단백질을 식별하는 데 도움이 된다.단백질이 질병 샘플에서만 발견되는 경우 유용한 약물 표적 또는 진단 표지가 될 수 있습니다.동일하거나 유사한 발현 프로파일을 가진 단백질도 기능적으로 관련이 있을 수 있다.발현단백질학에는 [44]2D-PAGE, 질량분석 등의 기술이 사용된다.

바이오마커

주요 기사:바이오마커

국립보건원은 바이오마커를 "정상적인 생물학적 과정, 병원성 과정 또는 치료적 [45][46]개입에 대한 약리학적 반응의 지표로서 객관적으로 측정되고 평가되는 특성"으로 정의했다.

프로테옴, 각 단백질의 구조와 기능, 단백질-단백질 상호작용의 복잡성을 이해하는 것은 미래에 가장 효과적인 진단 기술과 질병 치료법을 개발하는 데 매우 중요하다.예를 들어 프로테오믹스는 후보 바이오마커(진단 가치가 있는 체액 중 단백질)의 동정, 면역반응에 의해 표적이 되는 세균항원의 동정 및 감염성 또는 신생물 [47]질환의 가능한 면역조직화학적 마커의 동정 등에 매우 유용하다.

프로테오믹스의 흥미로운 용도는 질병을 진단하기 위해 특정 단백질 바이오마커를 사용하는 것이다.많은 기술들이 특정 질병 동안 생성된 단백질을 검사하도록 허용하고, 이것은 질병을 빠르게 진단하는 데 도움을 준다.기술에는 웨스턴 블롯, 면역 조직 화학적 염색, 효소 연결 면역 흡수 분석(ELISA) 또는 질량 분석 [31][48]등이 포함됩니다.단백질학 접근법으로 단백질 분비와 분비 경로를 연구하는 단백질학 하위 분야인 시크리토믹스가 최근 [49]질병의 바이오마커를 발견하는 중요한 도구로 부상하고 있다.

단백질유전체학

단백질유전체학에서는 질량분석과 같은 단백질유전체학 기술이 유전자 주석을 개선하기 위해 사용된다.게놈과 프로테옴의 병렬 분석은 특히 여러 종(비교 프로테오제노믹스)[51]을 비교할 때 번역 후 수정과 단백질 분해 이벤트의 [50]발견을 용이하게 한다.

구조단백질학

구조단백질학은 대규모 단백질 구조의 분석을 포함한다.그것은 단백질 구조를 비교하고 새로 발견된 유전자의 기능을 식별하는데 도움을 준다.구조 분석은 또한 약물이 단백질과 결합하는 곳을 이해하는데 도움을 주고 또한 단백질이 서로 상호작용하는 곳을 보여준다.이러한 이해는 X선 결정학 및 NMR 스펙트럼 [44]분석과 같은 다양한 기술을 사용하여 달성된다.

프로테오믹스용 생물정보학(프로테오믹스)

많은 프로테오믹스 데이터는 질량 분석 및 마이크로 어레이와 같은 높은 처리량 기술을 사용하여 수집됩니다.데이터를 분석하고 수작업으로 비교하는 데 몇 주 또는 몇 달이 걸리는 경우가 많습니다.이러한 이유로 생물학자 및 화학자들은 컴퓨터 과학자 및 수학자들과 협력하여 단백질 데이터를 계산적으로 분석하는 프로그램과 파이프라인을 만들고 있습니다.생물정보학 기술을 사용하여 연구자들은 더 빠른 분석과 데이터 저장을 할 수 있습니다.ExPASy 생물정보학 리소스 포털에서 현재 프로그램 및 데이터베이스 목록을 찾을 수 있습니다.생물정보학 기반 프로테오믹스의 응용은 의학, 질병 진단, 바이오마커 식별 등을 포함한다.

단백질 동정

질량분석과 마이크로어레이는 펩타이드 단편화 정보를 생성하지만 원래 샘플에 존재하는 특정 단백질의 식별은 제공하지 않는다.특정 단백질 식별이 부족하기 때문에, 이전의 연구자들은 펩타이드 조각들을 스스로 해독해야 했다.하지만, 현재 단백질 식별을 위한 프로그램들이 있다.이러한 프로그램은 질량 분석 및 마이크로 어레이에서 출력된 펩타이드 시퀀스를 취하여 일치하거나 유사한 단백질에 대한 정보를 반환합니다.이는 UniProt 및[53] PROSITE와 같은[52] 알려진 데이터베이스의 단백질과 정렬을 수행하는 프로그램에 의해 구현된 알고리즘을 통해 이루어지며, 어느 정도의 확실성을 가지고 샘플에 어떤 단백질이 있는지 예측한다.

단백질 구조

주요 기사 : 단백질 구조 예측

생체 분자 구조는 단백질의 3D 구성을 형성합니다.단백질의 구조를 이해하는 것은 단백질의 상호작용과 기능을 확인하는 데 도움이 된다.단백질의 3D 구조는 X선 결정학과 NMR 분광법을 통해서만 확인할 수 있었다.2017년 현재, 극저온 전자 현미경은 결정화(X선 결정학)와 구조 모호성(NMR)으로 어려움을 해결하는 선도적인 기술이다. 분해능은 2015년 기준으로 2.2Ω이었다.생물정보학을 통해 어떤 경우에는 단백질의 구조를 예측하고 모델링할 수 있는 컴퓨터 프로그램이 있습니다.이 프로그램들은 샘플 단백질의 3D 모델을 예측하기 위해 아미노산의 화학적 특성과 알려진 단백질의 구조적 특성을 사용합니다.이것은 또한 과학자들이 단백질 상호작용을 더 큰 규모로 모형화할 수 있게 해준다.또한, 생물 의학 기술자들은 비교와 [54]예측을 위해 단백질 구조의 유연성을 인수하는 방법을 개발하고 있다.

번역 후 수정

단백질 분석에 사용할 수 있는 대부분의 프로그램은 번역 후 수정을 [55]거친 단백질에 대해 작성되지 않았습니다.일부 프로그램은 단백질 식별을 돕기 위해 번역 후 수정을 받아들이지만 이후 단백질 분석 시 수정을 무시합니다.단백질 구조에 영향을 미칠 수 있기 때문에 이러한 변화를 설명하는 것이 중요합니다.결과적으로, 번역 후 수정에 대한 컴퓨터 분석은 과학계의 주목을 받았다.현재 번역 후 수정 프로그램은 [56]예측 가능한 프로그램일 뿐입니다.화학자, 생물학자, 컴퓨터 과학자들은 단백질의 구조와 기능에 미치는 영향에 대해 실험적으로 확인된 번역 후 수정을 분석할 수 있는 새로운 파이프라인을 만들고 도입하기 위해 함께 일하고 있다.

단백질 바이오마커를 연구하기 위한 계산 방법

생물정보학 및 계산방법 사용의 한 예는 단백질 바이오마커의 연구이다.컴퓨터 예측 모델은[57] 광범위하고 다양한 태아성 단백질 밀거래가 임신 중에 발생하며 산모 전혈에서 쉽게 비침습적으로 검출될 수 있다는 것을 보여주었다.이 계산적 접근은 태아 단백질의 검출을 방해하는 모체 단백질의 풍부함이라는 주요 한계를 모체 혈액의 태아 단백질 분석으로 우회했다.계산 모델은 산모 전혈에서 이전에 확인된 태아 유전자 전사를 사용하여 신생아라는 용어의 포괄적인 단백질 분석 네트워크를 만들 수 있다.이러한 연구는 임산부의 혈액에서 검출된 태아 단백질이 발달 중인 태아의 조직과 장기의 다양한 그룹에서 유래한다는 것을 보여준다.프로테오믹 네트워크는 발육의 대용물이며 정상 및 비정상적인 태아의 발달을 감시하는 방법으로 이 기술의 임상적 응용 가능성을 보여주는 많은 바이오마커를 포함하고 있습니다.

생체유체와 조직정보를 [58]통합한 바이오마커 발견을 위한 정보이론 프레임워크도 도입되었다.이 새로운 접근법은 조직과 생체유체를 개별적으로 고려할 경우 임상적으로 유의한 발견이 불가능할 수 있는 특정 생체유체와 조직 사이의 기능적 시너지를 이용한다.조직-바이오유체를 정보 채널로 개념화함으로써 유의한 바이오유체 프록시를 식별하고 임상 진단의 유도 개발에 사용할 수 있다.다음으로 후보 바이오마커는 조직-바이오 유체 채널 간의 정보 전달 기준에 기초하여 예측된다.바이오마커의 [58]임상 검증 우선 순위에 중요한 바이오 유체-조직 관계를 사용할 수 있다.

새로운 경향

많은 새로운 개념들이 프로테오믹스의 현재 특징을 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.단백질의 절대적인 정량화를 얻는 것과 번역 후 수정을 감시하는 것은 건강하고 병든 세포의 단백질 기능에 대한 이해에 영향을 미치는 두 가지 과제이다.많은 세포 사건에서 단백질 농도는 변하지 않고, 그 기능은 번역 후 수정(PTM)에 의해 조절됩니다.PTM 모니터링 방법은 단백질학에서 저개발된 영역입니다.분석을 위해 단백질의 특정 서브셋을 선택하면 단백질의 복잡성이 상당히 감소하므로 혈액이 시작 물질인 진단 목적에 유리하다.아직 다루어지지 않은 프로테오믹스의 또 다른 중요한 측면은 프로테오믹스 방법이 환경의 맥락에서 단백질을 연구하는 데 초점을 맞춰야 한다는 것이다.단백질-단백질, 단백질-DNA 및 기타 상호작용을 고정하기 위해 살아있는 세포에 도입된 화학적 가교제의 사용이 증가하면 이 문제가 부분적으로 개선될 수 있다.과제는 관련 상호작용을 보존하는 적절한 방법을 식별하는 것이다.단백질을 연구하기 위한 또 다른 목표는 살아있는 세포에서 단백질과 다른 분자들을 실시간으로 [33]영상화하는 더 정교한 방법을 개발하는 것이다.

시스템 생물학

양적 단백질학의 발전은 분명히 세포 시스템에 대한 [42][43]보다 심층적인 분석을 가능하게 할 것이다.생물학적 시스템은 다양한 섭동을 받는다(세포 주기, 세포 분화, 발암, 환경(생물물리학 등).이러한 섭동에 대한 전사 및 번역 반응은 자극에 반응하는 단백질에 대한 기능적 변화를 초래한다.따라서 단백질의 풍부함에서 프로테옴 전체의 변화를 기술하고 정량화하는 것은 전체 시스템의 수준에서 생물학적 현상을 보다 전체적으로 이해하는 데 중요하다.이와 같이 프로테오믹스는 생물학적 표현형을 보다 포괄적으로 정의하려는 통합 분석에서 유전체학, 전사체학, 후생유전체학, 대사체학 및 기타 -오믹스 접근방식을 보완하는 것으로 볼 수 있다.예를 들어, The Cancer Proteome Atlas는 The Cancer Genome [59]Atlas의 일치하는 전사체 및 게놈 데이터와 함께 4,000개 이상의 종양 샘플에서 약 200개의 단백질에 대한 정량적 단백질 발현 데이터를 제공합니다.특히 심층 산탄총 질량 분석법을 사용하는 다른 세포 유형, 조직 유형 및 종의 유사한 데이터 세트는 암 생물학, 발달 및 줄기세포 생물학, 의학 및 진화 생물학 등의 분야에서 연구에 매우 중요한 자원이 될 것이다.

인간 혈장 프로테옴

인간의 혈장 프로테옴을 특징짓는 것은 프로테오믹스 분야에서 주요한 목표가 되었지만, 그것은 또한 모든 인간 조직 [60]중 가장 도전적인 프로테옴이기도 하다.면역글로불린, 사이토카인, 단백질 호르몬 및 감염을 나타내는 분비단백질을 지혈단백질 위에 함유하고 있습니다.또한 체내 여러 조직을 통한 혈액순환으로 인한 조직누출단백질도 포함되어 있습니다.따라서 혈액은 모든 조직의 생리적 상태에 대한 정보를 포함하고 접근성과 함께 혈액 프로테옴을 의료 목적으로 매우 가치 있게 만듭니다.혈장의 프로테옴을 특징짓는 것은 어려운 도전이라고 생각된다.

가장 풍부한 단백질(알부민)과 가장 낮은 사이토카인(일부 사이토카인) 사이의10 10개 이상의 동적 범위를 포함하는 혈장 프로테옴의 깊이는 [61]프로테오믹스의 주요 과제 중 하나로 생각된다.시간적, 공간적 역학관계는 인간 혈장 프로테옴의 연구를 더욱 복잡하게 만든다.일부 단백질의 교체는 다른 단백질보다 매우 빠르고 동맥의 단백질 함량은 정맥의 그것과 상당히 다를 수 있습니다.이러한 모든 차이점들은 프로테옴을 분류하는 가장 간단한 프로테오믹 작업조차 불가능하게 만든다.이 문제에 대처하기 위해서는 우선 순위를 설정할 필요가 있습니다.진단 도구를 생성하기 위해 전체 단백질 중 가장 의미 있는 단백질 서브셋을 포착하는 것이 그러한 우선 순위 중 하나이다.둘째, 암은 단백질의 글리코실화 강화와 관련이 있기 때문에 단백질의 이 부분에 초점을 맞추는 방법도 유용할 것이다.다시 말씀드리지만 다중 파라미터 분석은 병리학적 상태를 가장 잘 드러냅니다.이러한 기술이 발전함에 따라 질병 프로파일은 각각의 유전자 발현 [33]변화와 지속적으로 관련되어야 한다.위에서 언급한 문제들 때문에 혈장 프로테오믹스는 여전히 어려운 과제였다.하지만, 기술의 진보와 지속적인 발전은 최근 플라스마 프로테옴 [62]프로파일링이라고 불리는 기술에 의해 보여졌듯이, 플라즈마 프로테오믹스의 부활을 초래하는 것으로 보인다.이러한 기술 덕분에 연구자들은 쥐의 염증 과정, 혈장 프로테옴의 유전성 및 체중 감소와 같은 일반적인 생활 방식의 변화가 혈장 [63][64][65]프로테옴에 미치는 영향을 조사할 수 있었다.

일지

프로테오믹스 분야와 관련 분야를 다루는 수많은 저널이 있다.단백질을 다루는 저널은 보통 구조와 기능에 더 초점을 맞추고 있는 반면, 프로테오믹 저널은 전체 프로테옴 또는 적어도 큰 세트의 단백질에 대한 대규모 분석에 더 초점을 맞추고 있습니다.보다 중요한[according to whom?] 몇 가지는 (출판사와 함께) 아래에 나열되어 있습니다.

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단백질 데이터베이스

연구 센터

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참고 문헌

외부 링크

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