mir-92 마이크로RNA 전구체 패밀리

mir-92 microRNA precursor family
mir-92 마이크로RNA 전구체 패밀리
RF00464.jpg
mir-92의 예측된 2차 구조 및 배열 보존
식별자
기호.mir-92
RfamRF00464
miRBaseMI0000093
miRBase 패밀리MIPF0000013
기타 데이터
RNA형진; miRNA
도메인진핵생물
가세요GO:0035195 GO:0035068
그렇게소:0001244
PDB 구조PDBe

miR-92 마이크로RNA는 RNP 복합체에 통합된 것으로 초기에 발견된 짧은 단일 가닥 비단백질 코드화 RNA 조각으로, RNA 분자와 추가적인 RNP 조립체의 역할을 제안합니다.Mir-92는 염색체 13q31.[1]3에서 더 큰 클러스터의 일부로 인간 게놈에 매핑되었으며, 길이는 22 뉴클레오티드이지만 더 긴 전구 배열의 일부로 게놈에 존재한다.X 염색체에는 [2]mir-92 전구체의 정확한 복제가 있다.여러ribonucleic 단백질(RNPs)mRNA분열의 번역 억제 및/또는 유도를 통해 mRNA분자 억제하는 것에 헌신하는 RNAi 경로의 MicroRNAs이 내생적인 도화선이다.[2]miRNAs은 그들 스스로 그들의 긴 RNA들에서ribonucleic 단백질에 의해 2단계 생물 발생 메커니즘 RNA대개와 관련된 일환으로.yerase [3]2 입니다.

대부분의 miRNA는 기능, 발현 프로파일, 촉진제를 공유하거나 동일한 리보핵 단백질에 통합되는 인간 게놈 또는 가족 내 클러스터로 그룹화된다.하나의 RNA 처리 기계에서 다양한 miRNA를 갖는 목적은 다양한 표적 RNA [2]분자의 인식 요소에 대한 상보적인 가닥 역할을 하는 것입니다.

목표 mRNAs의 인식 요소는 일반적으로 3'번역되지 않은 지역 내[4]고 678년 인간의 miRNAs과 472마우스 miRNAs 자신 있게 지금까지 확인된(miRBASE)[5]이 광범위한 보장하는 노력 위해 냄비를 확인할 miRNAs 가족들을 위해 잠재적인 인식 요소를 위한 게놈을 스캔하기 위해 생물 정보학 도구를 사용하고 있다.ential표적 유전자

Mir-92도 예외는 아니고 현재 확인된 유전자 대상이 되는 세포 주기 조절과 세포 신호 표시에 참여한 당사자 간의, 따라서 세포의 확산을 위한 포유류의 개발과 필수의 모든 단계에 필요하고 있다.그들의 목표에 따라[3][6]miRNAs이 될 수 있oncogenes 또는 종양 억제 유전자는 동안 mir-92 impli 왔다.백혈병에서 전자가 AML과 ALL, 간세포암(HCC) 및 다른 여러 [1][6]암을 형성한다.

암의 진단과 관리를 위한 비침습적 도구를 찾는 것은 암의 전 세계적인 건강 부담을 줄이는데 매우 중요하다. miRNA는 바이오마커로서의 가능성을 보여주며 혈청에서 순환하는 것을 발견할 수 있다.일부 순환하는 miRNA는 종양 환자에게 특정한 반면, miR-92는 혈청에서 건강한 개인에게 존재하지만, 수준은 가변적이며 일부 [6]암의 시작에 따라 변화하는 것으로 보인다.

가족

miR-92는 RNA로 변환된 후 줄기세포를 형성하는 큰 전구체 배열의 일부이다.이 긴 전구체 시퀀스는 mir-17, mir-18a, mir-19a, mir-20a 및 mir19b-1이라는 [4]5개의 추가 mir 전구체 시퀀스를 포함하는 mir-17-92 클러스터의 구성요소입니다.구성요소는 관련 기능을 가지고 있으며 RNP [2]복합체의 일부로 성숙한 형태로 존재한다.모든 구성원들이 세포 증식과 [4]아포토시스의 억제를 유도하는 것으로 연결되었기 때문에 클러스터는 Oncomir-1이라고 불립니다.Oncomir-1에는 miR-106a-363과 mir-106b-25의 2개의 패럴로그가 있습니다.이들은 서로 다른 염색체에 위치하고 있으며, mir-17-92 클러스터에 [7]의해 암호화된 것과 매우 유사한 개별 miRNA를 포함한다.예를 들어 Mir-17-92 클러스터에는 Mir-92-1이 표시되고 mir-106a-363 클러스터에는 mir-92-2가 표시됩니다.이들은 성숙한 형태로 동일한 서열을 가지고 있기 때문에 단순히 작은 RNA [3]함량을 배열하는 것만으로 샘플에서 두드러지는 서열을 결정하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다.oncomir-1의 miRNA와 그 paralogs는 아포토시스, 증식 및 분화 또는 세포 주기 [3]출구를 차단하는 것과 같은 중요한 표적 유전자의 조절을 해제함으로써 종양 발생에 기여할 수 있다.

miR-17-92 클러스터는 가장 흔한 소아 악성 뇌종인 수종([3]MB)에 관여하고 있다.소뇌과립뉴론전구세포가 제대로 이동 및 분화하지 못할 때 발생한다.MB는 2개의 유전 암 증후군에 의해 유발될 수 있는데, 그 중 하나는 고린 증후군이라고 불리며 돌연변이된 PTCH 유전자에 의해 유발된다.PTCH는 Sonic Hoghard(SHH)의 수용체이다.이 SH 시그널링 경로는 초기 개발에서 매우 중요하며 SSH는 GNP 확산의 [3]주요 승모제이다.투르코 증후군은 변이된 선종성 대장균 유전자(WNT 신호 전달 경로의 구성원)에 의해서도 MB를 발생시킬 수 있다.그러나 골린 증후군과 SHH 경로만이 miR-17-92 클러스터의 작용 모드를 포함하는 것으로 생각된다.

표현 패턴

많은 miRNA의 발현 패턴은 타이밍과 장기에 특유하며, 특히 발육 조절에 관여한다.쥐 배아줄기세포의 배양에서 파생된 짧은 RNA를 복제하고 배열함으로써 구축되는 miRNA 라이브러리는 miR-92가 발현되는 것을 보여주었다.이 전지전능한 세포들은 포유류[8] 발달의 초기 단계를 나타냅니다.그러나, mir-92는 성인 조직으로 구성된 라이브러리뿐만 아니라 4일 된 완전 분화 세포로 구성된 라이브러리에도 존재했다.이러한 단계를 통해 발현을 일정하게 유지하는 miRNA는 세포 [8]생리의 일반적인 측면을 조절하는 역할을 하도록 제안된다.따라서 mir-92 miRNA와 관련 가족 구성원들이 세포 주기, 세포 신호 전달 및 일반 세포 생리학에 기능적 역할을 제공하는 것은 발견 직후인 2003년에 분명해졌다.

인간 게놈에 암호화되어 있는 miRNA의 수가 단백질 코드 유전자의 수에 비해 상대적으로 적기 때문에, miRNA는 조직이나 세포 샘플의 상태를 특징짓기 위해 선택되는 바이오마커가 되고 있다.또한 종양과 정상 조직 간의 일관된 차이 발현을 보여주는 mRNA 마커는 없지만, 모든 miRNA를 프로파일링하는 것은 암 진단과 그 발달 [9]기원에 관해 훨씬 더 유용한 것으로 입증되었다.miRNA의 차이 표현 범위는 계층적 클러스터링이 변형 메커니즘을 반영하고 전형적인 인간 [9]암의 개발을 코드하는 miRNA 지문을 제공할 정도로 충분히 높다.mir-92는 항상 대부분의 세포에서 발현되기 때문에 그 발현 프로파일은 질병의 진단과 검출의 신뢰할 수 있는 부분을 형성할 것이다. miR-92a는 또한 91개의 다른 [10]miRNA와 함께 인간의 혈장에 존재한다.

혈액순환의 miR-92a 수준은 특정 유형의 백혈병의 시작을 반영하는 것으로 나타났다. (실험 증거 섹션 참조)

유전자 표적

miR 인식 요소는 일반적으로 표적 유전자 mRNA의 3' UTR에서 발견되므로 생체정보학만으로 miRGen 데이터베이스 등의 자원을 이용하여 추정 miR-92 표적을 식별할 수 있다.한 보고서에 따르면 miRanda 소프트웨어는 miR-92a 결합부위를 가진 300개의 다른 유전자를 발견했는데,[1] 이 유전자들은 호모 사피엔스, 무스 근육, 라투스 노르베기쿠스 사이에 보존되어 있다.그러한 방법으로 각광을 받은 두 유전자는 ERβ와 MUC16이었다.[4]에스트로겐 수용체 β1과 α의 하향 조절은 다양한 형태의 유방암과 관련이 있다.ERα의 작용 모드가 잘 확립되어 있지 않지만, ERβ1의 [4]조절 경로 내에서 miR-92의 역할을 뒷받침하는 강력한 증거가 있다.비암 대조군 세포군에 대해 서로 다른 유방암 세포군을 프로파일링한 결과 ERβ1과 miR-92의 발현 사이에 유의한 역관계가 나타났다.구체적으로, 항미R-92에 감염된 MCF-7 유방암 세포주는 ERβ1의 증가를 보인 반면, 프리미R-92에 감염된 MCF-7 유방암 세포주는 ERβ1의 하향 조절을 초래했다.마찬가지로 miR-92의 녹다운은 동일한 세포 [4]유형에서 MUC16 발현을 복원하는 동등한 작용을 했다.ERβ1 3' UTR 영역을 포함하도록 복제된 GFP 리포터로 MCF-7 세포를 트랜스펙트 했을 때 추가적인 증거가 나왔다.플로우 세포측정법에서는 항미R-92에 의한 감염 시 녹색 형광이 현저하게 증가하였다.이 증거는 miR-92가 ERβ1과 MUC16 mRNA를 모두 대상으로 하며, 이 경우 이들의 [4]발현을 억제한다는 것을 시사한다.

실험 증거

mir-17-92의 기능에 대한 첫 번째 단서

miR-92 miRNA는 약 15S의 침전물 입자에서 Hela 세포 용해액에서 처음 분리되었다.그것은 SMN 단백질 [2]복합체와 유사한 리보핵 단백질을 구성하는 40개의 다른 miRNA와 두 개의 핵심 단백질 그룹의 한 멤버였다.SWN은 추가 RNP의 어셈블리와 처리에 관여합니다.SMN 복합체에 대한 결손과 기능 상실은 신경변성 질환인 [11]척수근위축과 관련이 있다.또한 동일한 코시멘트 피크에는 아르고나이트과에 속하는 eIF2C2 단백질이 있었다.아르고네이트는 RNA [12]간섭을 통해 유전자 발현을 조절하는 데 관여한다.

백혈병에 대한 바이오마커로서의 miR-92

논의한 바와 같이, 백혈병 검출의 바이오마커로서 혈장 miR-92를 지지하는 증거가 있다.이는 건강한 샘플에 대해 백혈병 환자의 혈장을 미세 배열 선별한 후 결론났다.전체적인 발현 프로파일은 유의하게 다르지 않았지만, 소수의 핵심 작은 RNA의 강도 순서는 주의력과 특정 분석을 장려하기에 충분히 크게 변화했다.MiR-92는 이것들 [6]중 하나였다.RT-PCR은 급성 골수성 백혈병과 급성 림프구성 백혈병 환자의 miR-92a 하향 조절을 확인했다.MiR-92a는 백혈병 세포 자체에서 (장소 교배)[6] 정상 발파에서 검출된 발현 없이 강하게 발현된다.때문에 피 혈장에서miRNA 생산 또는 정비를 위해 아무런 명백한 원천이고, 둘째로 없기 때문에 백혈병 세포miR-92 수준과 혈장 miR-92 수준들 사이의 병 환자에서 반비례 관계처럼 보이는 것이다 이 첫째로 91miRNAs 인간 plasma[10]에서 존재하고 prop. 왔다 규칙도 나타난다osed miR-92a는 miR-638과 같은 다른 혈청-일반 miR과 함께 세포에서 분비되는 엑소좀 안에 포장되어 있다.miRNA가 혈장에 존재하기 위해서는 RNase[10] 활성에 내성이 있는 형태를 가져야 하며, 이는 엑소좀 내에서 달성될 수 있다.우리는 miR-92가 많은 암에서 매우 중요한 특징이라는 것을 확인했기 때문에 암세포가 국소적으로 발현되는 miR-92a의 [6]양을 보충하기 위해 엑소좀을 섭취할 수 있다고 결론짓고 싶다.이 작용의 결과로 혈장 내 miR-92a가 감소한다.

간세포암에서 miR-92의 역할

간세포암(HCC)에서 miR-92의 역할을 뒷받침하는 증거는 [1]종양의 현장 교배 실험에서 도출됐다.miR-92의 과잉 발현은 성별, 연령, 바이러스 유형, 임상 단계 및 종양 분화 단계에서 잘 나타나 miR-92가 HCC의 잠재적 강력한 바이오마커가 되었다.항미R-92a 항미르(표적 miRNA의 [13]고갈을 유발하는 상보적 RNA 가닥)에 의한 인간 HCC 세포주의 트랜스펙션은 대조군 올리고뉴클레오티드에 [1]의한 트랜스펙션에 비해 세포주의 증식 속도를 감소시켰다.백혈병 세포에 의해 제안된 miR-92 흡수와 유사한 원리(위 참조)에 따라, 추가 miR-92a에 의한 트랜스펙션은 이미 증식 중인 암 세포주 [1]3개 중 2개의 증식 속도를 증가시켰다.

miR-92는 종양유발과 MB를 유도하기 위해 소닉 헤지호그 경로를 통해 작용한다.

전술한 바와 같이 mir-17-92 클러스터는 패치된 시그널링과 기능적인 관계를 맺는 것이 제안되고 있습니다.GNP 종양은 전형적인 중수아세포종(Medullablastoma)으로 유도될 수 있는 비정상적인 기능이다.이 가설은 마우스 [3]돌연변이에서 GNP 유사 종양 세포의 miRNA 발현 프로파일을 취함으로써 도출되었다.생후 5개월 이내에 MB가 자연발생하는 다양한 마우스 녹아웃 돌연변이들이 있다.이들은 수질아종 및 기타 암 연구를 위한 고전적인 그룹을 형성하며 p53, Ptch1, Ink4c의 KO인 마우스 라인을 포함합니다.야생형 생쥐에 대해 높은 발현 수준을 보이는 26개의 miRNA 중 9개는 mir-17-92 클러스터와 그 2개의 패럴로그에서 나왔다.돌연변이 그룹과 대조군 그룹에 걸친 전체적인 시그니처 변화는 거의 미미했으며, mir-17-92 클러스터는 활성 SH 경로를 [3]가진 돌연변이 생쥐에만 관련되었다.이러한 관찰은 클러스터에 더욱 초점을 맞춰야 했고, MB 종양 표본에서 종양 발생 클러스터의 발현을 보다 정확하게 측정하기 위해 QRT-PCR을 사용했다.특히 miR-92 및 miR20a에 대해 과잉 표현이 두드러졌다.마찬가지로, 이러한 경향은 발현 프로파일로 활성화된 SH [3]경로가 드러난 종양에서만 나타났다.

그 의미는 mir-17-92의 miR-92와 다른 miRNA가 SH/PTCH 경로에 작용함으로써 인간 MB의 형성을 촉진한다는 것이다.마우스를 사용한 추가 연구에서 SH 경로의 억제제(시클로파민 약물)는 mir-17-92(및 GFP 리포터)를 코드하는 역행성 바이러스에 감염된 종양 세포의 증식을 줄이기에 충분했다.증식의 감소 수준은 레트로 바이러스에 감염되지 않은 종양의 배경 수준이었다.다시 한 번, 이러한 [3]관찰을 위해 비정상적인 SH/PTCH 경로가 필요했다.

케노하브도염 엘레강스에서 miR-92 정형외과적 역할

그miR-92 가족은 진화적으로 그리고 Caenorhabditis elegans,[15]에 광범위하게 모델 유기체로서 발생 생물학의 지역에 사용되고 있는 ortholog다. microRNAs,[14]되었는지 mir-235, 씨 선충류의 miR-92 ortholog, 진피와 신경 아교 세포에도 신경 아세포와 mesoblasts의 휴지 상태를 유지해야 한다.n까지미르-235는 줄기세포의 행동을 영양 [16]상태와 결합시키는 것을 의미하며, 요도 상태가 좋아진다.또한 mir-235는 포유류 생식세포핵인자(GCNF)의 직설체인 nhr-91의 발현을 직접적으로 억제하여 줄기세포를 [16]정지시킨다.mir-235의 발현은 영양 상태에 반응하여 인슐린/인슐린 유사 성장인자(IGF) 신호전달(IIS) 경로에 의해 조절된다.일단 영양 상태가 좋아지면, mir-235의 발현이 IIS 경로에 의해 저하되고, 줄기세포는 정지 상태에서 벗어나 자가 재생, 이동 및 [16]분화와 같은 발달 프로그램을 재개한다.

C. elegans에서 mir-235는 miR-92 계열의 유일한 철자입니다.그러나 mir-235는 클러스터 구조를 형성하지 않으며 인간과 엘레강스 [15]사이에 생물학적 기능이 보존되어 있는지 여부는 명확하지 않다.

임상적 영향

이 기사에서 검토한 조사를 통해 miR-92가 중요한 임상적 의미를 가질 수 있는 방법에 대한 몇 가지 방향을 도출할 수 있다.암에 걸친 miRNA 발현의 다양성 수준 덕분에, 암을 진단하고 분류하는 도구로 사용하는 것은 심각한 잠재력을 가지고 있다.게놈 및 특정 프로파일링 실험에 존재하는 miRNA의 수가 적기 때문에 지나치게 복잡한 데이터 세트 없이 고도로 분해된 패턴을 사용할 수 있습니다.예를 들어, 잘 분화된 암의 miRNA 프로필 세트를 사용하여 잘 분화된 다른 종양 세트에 적용하기 위한 결정 알고리즘을 훈련시켰다(해부학적 수단에 의해 일반적으로 임상 진단이 확립된다).테스트 세트의 성공적인 진단이 유의하게 [9]증가했습니다.

암의 진단과 특성화 외에도, 필수 세포 생리학 및 암 촉진에 miR-92가 관여하는 것을 발견하는 데 치료적 가치가 있다.유방암에 대한 검토로 돌아가면, 이소폼 ERβ1은 항증식 효과와 아포토시스 [4]효과가 있는 것으로 잘 연구되고 있다.우리는 miR-92 표적이 되고 하향 조절되는 ERβ1에 대해 논의했으며, 증거는 miR-92가 ERβ1의 [4]상류인 에스트로겐에 의해 조절된다는 것을 시사한다.이에 대한 증거는 에스트로겐 고갈 조건에서 MCF-7 세포를 성장시키고 에스트로겐 수용체에 길항제들을 첨가함으로써 입증되었다.Tamoxifen과 E2. miR-92는 반응으로 상향 조절되었으며, 이는 이러한 맥락에서 miR-92에 대한 발암적 역할이 에스트로겐 존재 시 ERβ1 발현 억제임을 시사한다.따라서 유방암에 대한 치료 전략은 miR-92 [4]발현 조작을 통해 ERβ1의 발현을 다시 활성화하는 것을 목표로 할 수 있다.

HCC 환자(이전 절에서 논의)의 경우, 정량적 실시간 PCR(qRT-PCR)은 건강한 혈액 [1]샘플에 대해 혈장 내 miR-92a의 감소를 보였다.마찬가지로 miR-92a의 과발현은 대장암 환자의 [17]사람 배설물에서도 검출될 수 있다.이는 백혈병 환자 프로파일링에 의한 발견과 유사하다. (이전 [6]절에서도 논의되었다.)두 사례의 발현 차이는 miR-638 수치와 관련이 있었다. miR-638은 인간의 혈장에 일관되게 존재하는 것으로 보이는 miRNA이며 생리적으로 필요할 수 있다.이는 인간 혈장의 miR-92a:miR-638 비율의 감소가 백혈병뿐만 아니라 HCC와 [6]같은 고형 종양에 대해서도 귀중한 진단 지표로 작용할 수 있음을 보여준다.

수종 연구와 관련하여, 치료 전략에는 비정상적인 SH/PATCHED 경로를 [3]가진 환자의 온코미르-1 클러스터에 대한 항바이러스 사용이 포함될 수 있다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크