다발성 경화증 약물 파이프라인

Multiple sclerosis drug pipeline

다발성 경화증(MS) 치료제들이 시장에 진출하는 데는 여러 가지 방법이 있다.

참신한 의약품은 FDA 승인 없이는 미국 시장에 진출할 수 없는데, 통상적으로 인체 실험에서 안전성과 효능에 대한 증거와 거액의 수수료가 FDA에 제출돼 적정한 것으로 나타났다.

비타민D와 같이 이미 시중에 나와 있는 의약품은 그럴 필요가 없고 그럴 필요가 없었을 수도 있으며, 그렇게 하기 위한 재정적 인센티브는 상대적으로 미미하다. 따라서 그러한 약물에 대한 승인의 부족은 효능도, 효능의 부족도 의미하지 않는다.

일반적으로, 새로운 의약품은 정부의 승인 없이는 시장에 진입할 수 없다; 기준과 정치적 영향력은 다양하다.

승인된 의약품

21세기의 대표적인 승인 경로는 화학적 경로와 같은 질병 진행 및 예방 메커니즘의 이해로 이어지는 기초 연구 및/또는 그러한 경로를 보조하거나 방해하는 후보 약물을 포함할 수 있으며, 이는 체외 또는 동물 모델에서 시험될 수 있다. 나중에 인간에게 있어서 전형적으로 순차적인 세 단계의 실험이 일반적이다. 안전, 효능, 부작용에 관한 유망한 결과가 개발의 각 주요 단계에서 일반적으로 필요하다.

일반적으로 규제 기관은 특정 임상 과정에 대한 MS 의약품을 승인한다. RRMS(Relapsing-remiting), SPMS(Secondary progression) 또는 PPMS(Primary progressive)에 대한 치료는 일반적이다. 경우에 따라 그들은 고기능 MS(HAMS, RRMS 내부), 급속 방향 전환 MS(RWMS, PPMS 내부) 또는 "능동적 SPMS"(이전의 진행-리맵)[1]와 같은 하위 유형에 대해 승인하기도 한다.

재발송 승인

2021년 현재 승인된 재발방지 MS(Raps-remit MS, RMS) 약물은 다음과 같다.

이런 치료법을 서로 앞에서 비교하는 보도도 있다. 연구를 재개하는 것으로만 제한하면 알레무즈맵이 가장 비용 효과적인[19] 반면 CD20 단성항체(리투산, 오크레부스)는 안전성 대 효능 프로파일이[20] 더 나은 것으로 보인다.

특별 과정 승인

PPMS(Primary Progressive)와 SPMS(Secondary Progressive)는 RRMS와는 별개로 처리된다. 게다가 규제 기관들은 때때로 사례들을 구분하여 처리한다. aSPMS(Active Secondary Progressional), nSPMS(비활성 SPMS), HAMS(Highly active)와 RPMS(RMS.

  • 1차 진행: Ocrelizumab과 Mitoxantrone은 PPMS에 유일하게 승인된 약물이다. 마지막에는 제한이 있다.
  • 2차 진행(SPMS, nSPMS): Ozanimod, Cladribine 및 Mitoxantrone이 SPMS에 대해 승인되었다. 마지막에는 제한이 있다. SPMS에 대해 승인되었지만, 그것의[21] 프로파일은 위험으로 간주되고 항상 위험하지는 않다. Cladribine이 2017년 유럽의 SPMS (2차 프로그레시브)에도 승인되었고, 2019년[23] 4월 FDA에 의해 메이븐드레드라는 이름으로 승인되었다.
  • 활성 SPMS(aSPMS, 이전에는 프로그레시브-리맵싱): 미국의 클라드리빈 승인에는 액티브 SPMS(aSPMS, 리맵이 있는 SPMS)가 포함된다. 또한 Siponimod와 Ofatumab은 이 특별 코스 "활성 SPMS"[1][18]에 대해 승인을 받았다.
  • 고활성 MS(HAMS): 2020년 현재 HAMS에 대해 특별히 승인된 약은 클래드리빈이 유일하다.[24]
  • 급속진행MS(RPMS): 공격적인 MS 또는 급속진행성 다발성 경화증의 경우 Mitoxantrone만 승인됨[25][26]

회수 약품

  • Daclizumab[27][28] 마침내, 일부 사망자가 보고된 후, 그것은 이전에 승인을 받은 규제 기관들에 의해 철회되었다.[29]

3단계

3단계 프로그램은 대규모 환자군(300~3000개 이상)에 대한 연구로 구성되며, 시험 약물이 얼마나 효과적이고 안전할지에 대한 최종적인 평가를 목표로 한다. 의약품 개발의 마지막 단계로서 적절한 규제 기관(예: 유럽연합을 위한 유럽 의약품청(EMA), 미국 식품의약국(FDA), 호주 치료용품청(TGA) 등에 제출하여 마케팅 승인을 얻는다. MS Phase III 연구에서 치료는 대개 환자 1인당 2년이다.

  • 세포복제와 면역반응을 차단하는 항암제 마시티닙([30]Masitinib)으로 선천적인 면역체계(마스트세포와 미세글리아)를 대상으로 진행과정에서 효능을 발휘했다. 다발성 경화증의 진행적 형태의 치료를 위해, 규제 기관을 통해 마시티닙을 제안하는 적절한 경로가[31] 연구 중에 있다.
  • Ublituximab은 2단계 연구에서 좋은 결과를 얻었다.[32] 2020년을 기점으로 다발성 경화증에 대한 임상 3상이 여전히 진행 중이다.[33]
  • 콜레스테롤을 낮추는 스타틴인 심바스타틴, 심바스타틴(조코르)이 진행성 변종에서[37] 좋은 결과를 보였다.이 약은 2차 진행성 MS에서 뇌 위축 감소를 보였다.[37]이 약은 현재 3단계에서 PPMS와 SPMS를 위해 연구 중에 있다.[38]

2단계

2단계 연구는 중간 규모의 환자 그룹(20~300명)을 대상으로 수행되며, 대상 질병 영역에서 약물이 작용하는지 여부를 평가하고, 건강한 자원봉사자로부터 획득한 초기 안전 평가를 계속하기 위해 설계된다. MS 단계 2 연구의 치료는 보통 단계 3 연구보다 4-12개월 짧다.

  • Amislimod, S1P 모듈레이터[39]
  • Amiloride (Midamor) - Midamor는 나트륨 채널 차단제 입니다. 그것은 신경 세포에 나트륨이 들어가는 것을 막을 수 있고, 이것은 차례로 칼슘의 방출을 감소시킨다. 따라서 미다모어는 MS 환자에서 신경보호 기능을 가질 수 있다.
  • ATL1102(Teva 및 Antisense 치료제 개발 중)는 VLA-4(Very Late Antigen-4)의 서브 유닛인 CD49d의 2세대 항산화 억제제다. 2단계에 대한 결과가 보고되었다.
  • CDP323(UCB S.A.와 Biogen에 의해 개발 중)은 α4-integrin에 대항하는 구강 섭취의 화합물로, 즉 나탈리주맙과 동일한 작용 메커니즘을 가지고 있다. 2단계 조사는 2007년에 시작되었다.[40][needs update]
  • 클레마스틴 후마레이트(Clemastine fumarate)는 메클라스틴으로도 알려져 있으며 항히스타민 및 항콜리노르겐제다. 2014년 1월 1일과 2015년 4월 11일 사이에 임상 2상에서 좋은 성과를[41] 거두었다.
  • 에스트라디올, 에스트리올, 에스트로겐 수용체(ER): 에스트로겐은 다양한 신경질환 모델에서 항염증, 신경보호성이 있는 것으로 나타났으며 염증 발생 시에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.[42][43] 이 분야에 대한 연구는 비예후 여성에서 재발 방지 다발성 경화증 증상을 줄이기 위한 치료제로서 에스트리올의 효능에 초점을 맞추었다.[44][45][46]
  • 이부딜라스트: 2단계 임상시험은 이부딜라스트가 병변률을 낮추지 않고 블랙홀로 변하는 것을 막는다는 것을 보여준다. 그들은 그것의 행동을 질병 활동의[47] 지연에 대한 3급 증거로 분류한다. 2016년 3월에 Ibudilast는 진보적인 MS의 FDA 패스트트랙 후보로 지정되었다.[48] 어쨌든 2020년 현재도 2단계에 있다.
  • 이노신: 이노신(inosine)은 1단계와 2단계 임상시험에서 흥미로운 예비 결과를 보여준 화합물이다.[49][50] 두 가지 서로 다른 행동 메커니즘이 제안되었다. 첫째, 천연 항산화제인 [51]섭취 후 요산을 생성하며,[52] 둘째, 뇌졸중,[53] 척수손상으로 실험실 동물에서 축관재배선을 유도하는 것으로 나타났다.[54] 그러나 주로 신장결석 [55]등 장기요법에서 건강상의 문제를 일으킬 수 있다.[56] 그것의 작용 메커니즘은 과산화동염 불활성화인[56] 것 같다. 다른 보고들은 면역 변조를[57] 가리킨다.
  • 줄기세포 이식은 인터페론 베타에 반응하지 않는 MS가 재발하는 21명의 환자를 대상으로 한 I/II단계 연구에서 실현 가능한 것으로 밝혀졌다. 환자 자신의 말초혈액 줄기세포를 일부 채취해 자가반응 림프구를 제거하는 저강도 화학요법을 한 뒤 줄기세포를 재활성화하는 작업이 포함돼 있다.[58] MS의 2차 진행 단계에서 이전의 연구들은 신경학적 증상의 반전을 보여주지 못했다.
  • Temilliamab 또는 Geneuro GNbAC1 - 바이러스성 HERV-W 봉투 당단백질 항체, 병원성 항체. 2단계[when?] 및 높은 분해 안전 프로파일 연구를 통과했다. 현재[59] 2단계에서[60]
  • 플루옥세틴(Prozac)
  • 릴루졸 (릴루텍)[61]

1단계 및 동물 모델

1단계와 동물 모델에 사용되는 의약품이 엄청난 목록을 만들 것이다. 여기에는 특별한 관심을 가진 그들 중 일부만 나열되어 있다.

  • GIFT15는 면역체계를 억제하는 치료제로 쥐의 치료에 성공적으로 활용되고 있다. 면역 체계는 다발성 경화증 환자의 중추 신경계를 공격한다. 구체적으로는 "그란울로시세포-대식세포군 군집 자극 인자(GM-CSF)와 인터루킨-15(IL-15) '후소카인'(GIFT15)은 림프모이드 세포의 IL-15 수용체를 통해 일탈 신호에 의해 면역 억제를 발휘한다. 우리는 여기에 마우스 스플렌세포의 생체외 GIFT15 치료가 B세포 온톨로지의 억제 규제 세포(이하 GIFT15 Breg 세포라고 한다)를 발생시킨다는 것을 보여준다."[62][63][64]
  • 내인더린-1의 길항제인 보센탄(Bosentan)이 뇌 과포퍼퓨전에[65] 관여하는 ET1의 수준을 낮추자는 제안이 나왔다.
  • 마이크로글리아 활성화를[66] 막는 것으로 밝혀진 로즈마리(Rosemary)에서 발견된 천연 화합물 카르노솔.
  • 메트포민 - 전골세포의 나이 관련(부상 관련) 변화를 역전시켜 OPC가 분화 요인에 반응하게 하는 약물이다.[67]

제1선과 제2선

일부 의약품의 부작용과 위험성 때문에 1선과 2선으로 분류된다. 첫 번째 선은 가장 안전하지만 덜 효과적인 화합물, 즉 인터페론과 글래티머 아세테이트를 포함한다.[68] 두 번째 선은 나머지 화합물을 포함하며 일반적으로 더 강한 약물이다.

일부 MS 조직은 의약품을 다음과 같은 세 가지 라인으로 구분한다.[69]

  • 적절한 효과: 오바기오(테리플루노마이드), 베타 인터페론(1a와 1b), 코팩손(Copaxone.
  • 더 효과적: 메이븐드레드(Cardedribine), 테키데라(Dymethyl pumrate), 핑골리모드[20]
  • 높은 효과: 오크레부스(오크렐리주맙)와 티사브리(나탈리주맙).

레이블 끄기 및 열기

일부 화합물에는 규제(예: FDA) 승인이 있으며, 다른 목적으로 안전하며 효과적인 것으로 판명되었지만 MS를 위해 특별히 승인되지 않았다. 이는 승인 과정을 거칠 자금 부족 때문일 수 있다. 일부 의사들은 라벨 밖에서 또는 개방형 라벨 연구의 스키마 아래에서 그것들을 처방한다. 라벨에서 사용된 MS 약물의 예는 다음과 같다.

  • 리툭시맙 - CD20에 대한 단클론 항체. 일부 출처에 따르면, 그것은 대부분의 승인된 약품보다 더 나은 효능과 안전성을 가지고 있다.[70]
  • Cyclophosamide - 상충되는 증거를 가진 강력한 면역억제제제.[71]
  • 저선량 Naltrexone(LDN).
  • 필그래스팀

진보적 변형에 대한 연구

프로그레시브 MS(PPMS, SPMS)는 RRMS보다 치료가 어렵고, 리캡싱-온셋 변형(RO)은 프로그레시브 MS로 전환해도 프로그레시브-온셋 변형보다 치료가 쉽다. 치료는 어렵지만, PPMS보다 SPMS와 진행-복제 MS가 더 치료하기 쉽다. Ocrelizumab은 PPMS와 리맵이 있는 활성 SPMS에 대해 승인되었다. 미톡산트론(Mitoxantrone)은 이들에 대한 승인을 받았으나, 심각한 위험 때문에 거의 사용되지 않는다. 몇 가지 치료법이 연구 중이다.

Cyclophosphamide(무역명 Revimmune)는 현재[when?] 2차 진행형 MS에 대한 3단계 임상시험 중이며,[72] RRMS에 대해서도 연구되었으나 이 경로를 적극적으로 추진하지 않고 있다. 2006년 내화 사례에 대한 연구에서 어느 정도 효과가[73] 나타났다 2007년 개방형 라벨 연구는 그것이 미톡산트론[74](Mitoxantrone)과 동등하다는 것을 발견했고 2008년에 그것이 장애를 역전시킬 수 있다는 증거가 나타났다.[75]

특수 바이오마커(Immunoglobulin M 과두클론 밴드)를 가진 일부 PPMS 환자들은 확인을[76] 기다리는 예비 증거만 있을 뿐 표준 RRMS 약물에 반응하는 것으로 나타났다.

연구 중인 기타 가능한 치료법

  • 클라미도필라 진폐증에 대한 항균제: MS 환자들은 신경질환을 가진 다른 환자에 비해 뇌척수액에서 클라미도필라 진폐 DNA의 검출 가능한 수준을 가질 가능성이 더 높다. 그러나 이러한 발견은 이질적 관계를 확립하기에 불충분하다.[77] 클라미도필라 진폐증에 대한 항균제 사용에 대한 일화적 보도는 호의적이지만, 연구 대상 환자 수가 너무 적어서(실험 대상 팔마다 4명) 1차 결과 조치(가돌리늄-엔하 양)에 통계적 의의에 도달하기에는 이중 맹목 위약 통제 임상 1회만 발표되었다.MRI에서 볼 수 있는 ncing 병변).[78]
  • 보충제로 이용 가능한 항산화제는 혈액-뇌장벽 투과성을 감소시키는 것으로 보고되고 있다.[79] 이와 관련, MS 환자들은 천연 항산화제인 요산 수치가 낮은 것으로 [80]보고됐으며 요산 수치를 올리면 혈액-뇌장벽 파괴(과산화니트라이트 청소 등을 통한)[81]를 막아주는 것으로 관찰됐다. 페록시니트라이트는 액손 퇴화와 상관관계가 있어 이를 제거하면 공격 후 뉴런이 추가 손상되지 않도록 보호할 수 있다. 그들은 또한 다른 활성 산소 종들을[82] 제거할 수 있다. 또한 요산 수치는 질병이[83] 진행되는 동안 감소한다고 알려져 있다.
  • 빌리루빈은 이미 알려진 항산화 성분과는 별개로 면역억제 성질을 갖고 있는 것으로 밝혀졌으며 향후 치료 가능성도 있다.[84]
  • 이러한 셀에서 전압 게이트된 Kv1.3 채널을 차단하여 미엘린 리액티브 이펙터 메모리 T 셀을 억제하는 약물 사용.[85][86][87][88][89]
  • 히드라라진: 미엘린 신경 피복 손상 능력 때문에 아크로레인은 다발성 경화증 발병의 요인이 될 수 있다. 아크로레인의 스크래빙거로 알려진 항고혈압제 하이드랄라진은 다발성 경화증(실험자 자가면역 뇌염)의 마우스 모델에서 미엘린 손상을 줄이고 행동 결과를 현저히 향상시키는 것으로 나타났다.[90]
  • 헬민틱 치료: 한 연구는 MS와 후추벌레와 같은 장내 기생충과의 감염 사이에 부정적인 연관성이 있다는 것을 보여주었는데, 기생충이 다발성 경화증을 예방할 수 있다는 것을 보여준다.[91][92] 헬민스 요법은 기생충이 아닌 트리추리스 수아이의 이름으로 헬민스 알을 섭취하는 것을 포함한다. 이것은 신체가 면역 반응을 병변을 생산하고 헬마민을 목표로 하는 미엘린을 공격하는 것에서 멀어지게 방향을 바꾸기를 바라는 마음에서 행해진다. 플레밍 박사의 연구는 이것이 연구 전과 후에 MRI를 통해 보여지는 병변의 범위를 줄이는 데 영향을 미친다는 것을 보여준다.[93]
  • BCG 백신: 결핵에 대한 일반적이고 살아있는 감쇠된 백신은 다발성 경화증 환자의 증상 재발을 실질적으로 감소시켰다.[94] GD 강화 MRI에 의해 검출된 새로운 강화 병변의 빈도는 실험의 BCG 이후 6개월의 가동 단계와 비교했을 때 12명의 환자에서 절반 이상 감소했다. 이후 MR 스캔에서 지속성은 18병변에서 1병변으로, 블랙홀로의 진화는 28병변에서 6병변으로 줄어들었다.[95] 이러한 보호에 대한 일반적인 설명은 기생충(세균 포함)이 면역체계의 민감도를 조절한다는 것이다. BCG는 다발성 경화증의 치료법으로 안전해 보인다.[94][96]
  • 저선량 날트렉손은 LDN으로도 알려져 있다. 나트렉손은 알코올과 오피오이드 중독 치료를 위해 FDA로부터 허가를 받은 순수 아편제 길항제로서 현재[when?] MS 환자들을 위해 저선량 투여로 연구되고 있다. 최근 샌프란시스코 캘리포니아 대학에서 MS 환자들을 대상으로 한 소규모 단기간 임상시험이[97] 실시되었다. 2007년 10월, 이탈리아 밀라노의 신경학 연구자들에 의한 다발성 경화증의 저선량 나트렉손 치료의 시범 연구의 안전 발견에 관한 자료가 프라하에서 열린 유럽 MS 의회에서 제시되었다.[98] 그러나 MS 치료에서 LDN에 대한 설득력 있는 효능 결과는 발표되지 않았다. LDN은 미국의 MS 환자에게 라벨이 부착되지 않은 처방전을 통해 이용할 수 있다.[medical citation needed]
  • 미노시클린: 항생제 미노시클린은 24개월 동안 열린 라벨 미노시클린 치료를 받은 MS 환자들의 임상 및 자기공명영상(MRI) 결과와 혈청 면역 분자에 영향을 미쳤다. 치료 전 연구 대상 환자의 전처리 재발률이 적당히 높음에도 불구하고 6개월에서 24개월 사이에 재발은 일어나지 않았다. 12개월과 24개월에 MRI에서 가돌리늄 강화 병변을 가진 유일한 환자는 반감소성 미노사이클린이었다. 본 연구의 임상 및 MRI 결과는 전신 면역학적 변화에 의해 지원되었으며 MS의 미니클라인에 대한 추가 조사를 요구하였다.[99][100][101]
  • 픽산트론: 픽산트론(BBR2778)은 심장 조직에 대한 독성 효과가 없는 미톡스론(mitoxantrone)의 아날로그다. 그것은 MS의 동물 모델에서 미톡산트론만큼 강력하지만, 인간 실험의 결과는 2007년에 발표되지 않았다.[102]
  • 플라스마페르시스 패턴 II MS 병변은 [103]혈청 내에 병원성 물질을 가리키는 플라스마페르시스(plasmaperesis)에 반응하는 것으로 보고되었으며,[104] 패턴 II의 보고율은 Kir4.1 MS 사례에서 보고된 47%에 매우 근접해 Kir4.1 환자들을 혈장 교환 대상자로 만들었다.
  • 프롤락틴: 2007년에 프롤락틴 호르몬이 MS의 동물 모델에서 탈모 효과를 완화시킬 수 있다는 것이 발표되었다.[105] 프로락틴의 이러한 효과는 임신이 여성의 다발성 경화증의 영향을 감소시키는 경향이 있는 이유일 것이다.[106]
  • Statins:에게는 콜레스트롤을 낮추는 약품, 스타틴의 가족, MS.[107]의 동물 모델에 그러나, 증거에서는 스타틴이라는 약 인간의 MS환자의 치료를 받고 우려 존재한다면 효과적인 것으로 나타났을 경우, 많은 양이 필요하다는 potentia 때문에 장기간 사용을 예방할 유익하다는 항염증 효과 보여 주었다.나는을 간 손상과 근육 질환 그 중 한 명인 아토르바스타틴은 비록 거의 성공하지 못했지만, 몇 가지 승인된 치료법과 함께 시도되었다. 기타, 심바스타틴(Zocor)은 진행성 변종에서[108] 좋은 결과를 보였다.
  • 테스토스테론은 다발성 경화증을 가진 남성들에게 잠재적인 이득으로 연구되어 왔지만, 그 결과는 예비적이다.[109]
  • 비타민 D: 2004년의 한 연구는 비타민 D 보충제를 복용한 여성들이 보충제를 복용하지 않은 여성들보다 MS에 걸릴 확률이 40% 낮다는 것을 발견했다. 그러나, 이 연구는 비타민 D가 진행 중인 MS에 유익한 영향을 미친다고 결론을 내릴 만큼 충분한 데이터를 제공하지 않는다. 더욱이, 비타민 D의 유익한 효과와 비타민 E와 다양한 B 비타민을 포함한 종합 비타민 보충제의 효과를 구별할 수 없었다. 이것은 또한 보호 효과를 발휘할 수 있다.[110] 이와 같은 의미의 새로운 연구가 2013년에[111] 발표되었다.
  • 오메가-3 지방산: 한 연구에서는 오메가-3 지방산 보충제가 재흡수 다발성[112] 경화증에서 매트릭스 금속단백질-9 생산을 감소시킨다는 것을 발견했다.

복합요법

여러 가지 약물 조합이 실험되었다. 그들 중 몇몇은 승인된 마약의 커플이다. 다른 테스트에서는 한 가지 실험 물질이 포함된 승인된 약물을 시험한다. 마지막으로, 어느 시점에서는 승인되지 않은 약물의 커플을 시험하는 몇몇 실험이 나타날 수 있다.

2016년 현재 승인된 적극적 원칙은 다음과 같은 10가지다. 2개의 인터페론(interferon 베타-1a 및 interferon 베타-1b), 글래티라머 아세테이트, 미톡산트론, 핑골리모드, 테리플루노미드, 디메틸 후마레이트[3],[2] 마지막으로 3개의 단핵항체(natalizumab, Alemtuzumab[16][27][28] and 2016년 5월부터)

승인된 약물의 조합

  • 미톡산트론(Mitoxantrone)과 코팩슨(Copaxone): 영국의 최근 연구에서 미톡산트론(Mitoxantrone)과 코팩손(Copaxone)의 조합을 사용했을 때 흥미로운 결과가 나왔다. RRMS를 가진 27명의 환자에 대한 개방형 라벨 연구에서, 그 결과는 재발의 신속하고 지속적인 억제를 시사했다. 60명의 환자에 대한 3년간의 통제된 연구가 현재 영국 전역에서 10센트에서 개시되고 있다.[113] 또 다른 임상시험에서는 글래티라머 아세테이트(코팍소네)가 미톡산트론(Mitoxantrone)의 모든 과정이 GA 치료로 이어질 정도로 미톡산트론(Mitoxantrone)과 결합했다. 그것은 일관성 있게 두 번이나 유망한 결과를 낳았다.[114][115]
  • 나탈리주맙과 코팩손: 이 조합은 안전하고 6개월 후에 잘 용인되는 것으로 밝혀졌다.[116]
  • 미톡산트론 및 베타인터페론: 이 조합은 어떤 경우에는 효과가 있었지만 다른 경우에는[117] 효과가 없었다.
  • 베타-인터페론 및 코팩손: 현재[when?] 3단계에 있으며 좋은 결과가 발표됨[118]
  • Interferon 베타 1a 및 나탈리주맙: 위험하지만 효과적이다.[119] PML과 연계되어 있지만 나탈리주맙만이 PML과 연계되어 있다는 점이 주목할 만하다.
  • 나탈리주맙과 핑골리모드. 공식적인 연구는 이루어지지 않았지만, 몇 가지 문제가 보고되었다.[120]
  • 인터페론 베타 1a 및 글래티머 아세테이트: 추가 혜택 없음[121]
  • 알레무주맙과 코팩손: 알레무즈맵과 글래티라머 아세테이트(코팍소네)의 콤비네이션 재판이 검토되고 있어 시너지 효과가 기대된다.[122]
  • 라퀴니모드 및 ampridine, 결과가 양호하며, 해당되는[123] 경우 특허의 적용을 받는다.
  • 미톡산트론 및 리툭시맙: 리툭시맙으로 치료받은 환자들에게 인간 내치성 항체(HACA)가 나타난다. MTX는 그것들을 줄인다. 리툭시맙으로 치료된 RA 환자에 대한 임상시험에서 MTX와 함께 치료한 RA 환자에 대한 안전성 분석 결과 리툭시맙으로 치료하는 동안 적어도 한 번은 HACA 양성환자가 발병한 환자가 11%에 달했다.[124]
  • 라퀴니모드 및 디메틸 후마레이트: (테바 제약산업 주식회사 특허): 그것은 테스트를 거쳤으며 유망해 보인다.[125]

승인된 의약품과 실험 의약품 결합

  • 코팩손과 미니클린. 좋은 결과[126]
  • 아보넥스 및 아토르바스타틴: 아보넥스(베타-1a)도 아토르바스타틴과 결합해 고선량 스타틴이 장기간에 걸쳐 간 질환과 근육소모 질환을 일으킬 것으로 예상됨에도 불구하고 [127]상태가 안전한 것을 보여주는 임상실험에서 아토르바스타틴과 결합했다.[128] 다른 임상 실험에서는 IFN 베타 버전을 아토르바스타틴과[129] 결합하는 데 문제가 있음을 발견했다.
  • 인터페론 베타-1b 및 아토르바스타틴: 베타세론(베타-1b)도 아토르바스타틴과 결합해 안전성은 좋지만 성능은 떨어진다. 결합된 치료는 IFNB-1b 단일요법에 비해 RRMS에 유익한 영향을 미치지 않았다.[130]
  • 사이클로인산아미드와 베타인페론은 IFN베타가 반응하지 않는 환자에게 성공하여 시험해 보았으나, 아직 연구 중에 있다.[131]
  • Avonex 및 inosine: 아보넥스(인터페론 베타-1a)는 이노신(Interferon beta-1a)과 결합했다. 이용 가능한 데이터에 따르면, 이러한 조합은 안전하고 잘 용인되지만, 인터페론 베타만으로는 개선되지 않는다.[132][133] 최근 아보넥스에 대한 추가적인 혜택의 부족이 확인되었고, 최대 안전 복용량으로 2gr/day를 고려해야 한다고 보고되었다.[134]
  • 아보넥스 및 리포산: 리포산은 또 다른 흔한 산화[135] 방지제다.
  • 시포니모드 및 라퀴니모드: 특허출원중[136]
  • Ponesimod and Tecfidera: 연구[137] 중

요약표

조합이 시도된 표의 요약:

인터페론 베타-1a 인터페론 베타-1b(베타세론) 글래티라머 아세테이트(코팩손) 미톡산트론 나탈리주맙 (티사브리) 핑골리모드 (길레냐) 테리플루노미드(오바기오) 디메틸 후마레이트 BG12(테키데라) 알렘투주맙 (렘트라다)
인터페론 베타-1a — — — — — — — — —
인터페론 베타-1b(베타세론) 아니요. — — — — — — — —
글래티라머 아세테이트(코팩손) 예[121] 아니요. — — — — — — —
미톡산트론 아니요. 아니요. 예[114][115] — — — — — —
나탈리주맙 (티사브리) 예(PML에 연결) 아니요. 예[116] 아니요. — — — — —
핑골리모드 (길레냐) 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. — — — —
테리플루노미드(오바기오) 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. — — —
Dymetyl fumarate BG12 (Tecfidera) 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. — —
알렘투주맙 (렘트라다)[138] 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. —
아토르바스타틴(립터) 예 예[130] 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요.
사이클로인산아미드 아니요. 예 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요.
이노신 예[132][133] 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요. 아니요.

기대반응을 위한 바이오마커

MS에서 개인화된 치료나 괴리학은 활동적인 분야나 연구다. 현재[when?] 알려진 다른 약물에 대한 반응을 예측하기 위해 노력하고 있다.

인터페론

베타 인터페론은 안티 AQP4 또는 안티 MOG 세로포시티브의 경우에 금지된다. 인터페론 주사는 그들에게 중화 항체를 유도하여 약물을 효과적이지 않게 만들 수 있다. IFN-β 1b는 IFN-β 1a보다 면역성이 높고 피하 투여는 근육내 투여보다[139] 위험성이 높다 양쪽 인터페론은 음의 지표인[140] MxA(myxovirus protectan A) mRNA를 유도해야 한다

RRMS 모집단으로 제한되는 면역 경로에도 이질성이 있으며 IFN-β 반응과 상관관계가 있다. 작은 연구에서 기준 사이토카인 프로파일에 의해 환자가 6개의 개별 하위 집합으로 군집되었다. 두 개의 하위 세트는 치료에 제대로 반응하지 못한 환자와 관련이 있었다. 다른 두 하위 집합은 재발률이 현저히 감소하고 장애는 악화되지 않는 것으로 나타났다.[141]

글래티머 아세테이트

글래티머 아세테이트의 경우 대응을 위한 바이오마커는 인터루킨이다. IL-27은 대응용 바이오마커로, IL-18과 IL-4도 좋은 바이오마커로[142][143] 가능하다.

또한 mRNA에서 인산화 SIRT1 표현도 대응을 위한 바이오마커로 보인다.[144]

미톡산트론

미톡산트론(Mitoxantrone)에 대해 이용할 수 있는 최선의 예측 바이오마커는 치료 전 지난 24개월 동안 별개의 영역에 있는 리맵 수입니다.[145]

나탈리주맙

나탈리주맙은 치료 개시 4~6개월 후에 중화 항체를 유도할 수도 있다. 페투인-A(알파-2-HS-글리코프로틴)와 순환 CD49 표현은 나탈리주맙의 치료 효능을 위한 바이오마커로 떠오르고 있다.[139]

핑골리모드

말초혈액에 있는 림프구 아군은 운지리모드 치료의 RRMS 후보를 선택할 수 있는 유망한 도구다.[146]

리툭시맙 및 안티CD20

MS에서 반CD20 반응을 예측하는 것으로서 치료 개시 전 가돌리늄 강화.[147]

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