세포 노년기

Cellular senescence
헤이플릭 한계는 평균 세포가 50번 정도 분열된 후 노쇠로 알려진 단계에 도달하게 된다는 것을 심의한다. 세포가 분열할수록 선형 염색체 끝에 있는 말단소립자는 짧아진다. 텔로미어는 결국 염색체에 더 이상 존재하지 않을 것이다. 이 끝 단계는 말단소립의 악화를 노화와 연결시키는 개념이다.
(상단) 노쇠하기 전의 1차 생쥐 배아 섬유소 세포(MEF) 스핀들 모양의
MEF는 구절 뒤에 노년기가 되었다. 세포는 더 크고 평평한 모양으로 자라며 세포 노화의 표식인 노화 관련 β-갈락토시다아제(SABG, 파란색 영역)를 표현한다.

세포 노쇠는 세포분열이 중단되는 것이 특징인 현상이다. 1960년대 초의 실험에서, 레너드 헤일릭과 폴 무어헤드는 문화에서 정상적인 인간의 태아 섬유화합물이 노년기가 되기 전에 최대 약 50개의 세포 인구수에 도달한다는 것을 발견했다.[1][2][3] 이 과정은 "복제 노년기" 즉 헤이플릭 한계로 알려져 있다. 헤이플릭의 인간 세포 발견은 세포 노화 분자 경로의 발견과 이해를 위한 길을 열었다.[4] 세포 노쇠는 다양한 스트레스 유발 요인에 의해 시작될 수 있다. 이러한 스트레스 요인에는 환경 및 내부 손상 사건, 비정상적인 세포 성장, 산화 스트레스, 자가 중독 요인이 모두 포함된다.[5]

세포 노화에 대한 생리학적 중요성은 발암 예방, 최근에는 노화, 발암, 조직 수리에 기인하고 있다.[6] 노년기 세포는 허약성 증후군, 석관증, 노화 관련 질병 등 표현형 노화에 기여한다.[7] 노년기 아스트로사이테스와 미세글리아는 신경퇴행 발생에 기여한다.[8]

세포 메커니즘

스트레스 반응 및 DNA 손상

기계적으로, 복제 노쇠는 텔로미어의 단축에 의한 DNA 손상 반응에 의해 유발될 수 있다. 세포는 또한 높은 반응성 산소종(ROS), 온코겐의 활성화, 세포-세포 융합에 반응하여 DNA 손상에 의해 노화되도록 유도될 수 있다. 일반적으로 세포 노쇠는 다양한 요인(즉, 텔로미어 단축과 산화 스트레스)의 조합을 통해 도달한다.[9] DNA 손상 대응(DDR)은 이중 가닥 파손(DSB)과 같은 DNA 손상이 수리될 때까지 세포 주기 진행을 방해한다. 노년기 세포는 내인성 DNA 복구 활동에 내성이 있는 것으로 보이는 지속적인 DDR을 보여준다. DDR이 장기화되면 ATM과 ATR DNA 손상 키나제 모두 활성화된다. 이 두 개의 키나아제에 의해 시작된 인산화 폭포는 결국 세포 주기의 구속을 초래한다. DNA 손상의 정도에 따라 세포는 더 이상 수리를 받지 못하고 세포 노화 또는 세포 노화를 겪을 수 있다.[5] 포유류 문화와 조직의 이러한 노년기 세포는 DSB와 DDR 마커를 보유한다.[10] 보존 DSB가 노화 과정의 주요 동인이라고 제안되었다. 게놈 유지와 관련된 유전자의 돌연변이는 노화에[11] 있어 세포 노화의 역할을 뒷받침하는 조기 노화 질병과 연계되어 왔다(노화의 DNA 손상 이론 참조).

NAD+의 고갈은 혈관 매끄러운 근육 세포에서 DNA 손상과 세포 노화로 이어질 수 있다.[12]

비록 노년 세포는 더 이상 복제할 수 없지만 신진대사적으로 활성 상태를 유지하며 일반적으로 노년기 관련 β-갈락토시다아제 활동에 대한 양성인 친염증 분비물, 면역 리간드의 상향조절, 친생반응, 문란유전자 발현(pGE)으로 구성된 면역 유발 표현형을 채택한다.[13] 노화 관련 베타-갈락토시다아제와 p16이라는Ink4A 두 개의 단백질은 세포 노화의 바이오마커로 간주된다. 그러나 이는 노년기 관련 베타-갈락토시다제를 사용한 조직 대식세포 성숙, p16을Ink4A 이용한 T세포 등 이 두 가지 단백질을 자연적으로 가지고 있는 세포에 대해 잘못된 양성 반응을 초래한다.[9]

노년기 세포는 면역체계에 의해 제거될 수 있는 면역성 표현형으로 변환될 수 있다.[14] 이 표현형은 노화 관련 β-갈락토시다아제 활성을 위한 염증성 분비물, 면역 리간드의 상향조절, 프로생존 반응, 문란한 유전자 발현(pGE) 및 착색 양성으로 구성된다.[13] 노년기 세포의 핵은 노년기 관련 이염색체 포커스(SAHF)와 노년기(DNA-SCARS)를 보강하는 염색질 변형이 있는 DNA 세그먼트가 특징이다.[15] 노년기 세포는 종양 억제, 상처 치유, 그리고 아마도 배아/플라크탈 발달과 나이와 관련된 질병에서의 병리적 역할에 영향을 미친다.[16]

텔로미어의 역할

텔로미어는 세포 분열의 각 주기 동안 짧아지는 염색체의 끝에서 DNA 탠덤 반복이다.[17] 최근 세포 노화에서 텔로미어의 역할은 특히 복제의 가능한 유전적 부작용에 대한 관점으로 일반적인 관심을 불러일으켰다. 각 세포 주기에 따라 염색체 말단소립이 연속적으로 짧아지는 것도 세포의 분열 수를 제한해 노화에 기여하는 것으로 생각된다. 충분한 단축 후 TRF2와 같이 텔로미어 구조를 유지하는 것을 담당하는 단백질이 이탈하여 텔로미어가 이중 스트랜드 파손의 부위로 인식된다.[18] 이것은 반복 노화를 유도한다.[19] 어떤 세포들은 노화되지 않고 "생물학적으로 불멸"이라고 묘사되는데, 이는 그들이 무한히 많은 시간을 나눌 수 있다는 것을 의미한다.[citation needed] 이론적으로 동일한 능력을 가진 유전자를 가진 세포에 생물학적 불멸의 정확한 메커니즘이 발견되면 가능하다. 텔로미어 스트랜드의 길이는 노쇠한 효과를 가지고 있다; 텔로미어 단축은 프로게린과 같은 노쇠한 독소를 생성하는 대체 RNA 스플라이싱의 광범위한 변화를 활성화시켜 조직을 저하시키고 실패하기 쉽게 만든다.[20]

온코겐의 역할

BRAF와V600E Ras는 세포 노화에 관여하는 두 개의 종양이다. BRAF는V600E IGFBP7의 합성 및 분비를 통해 노화를 유도하며,[21] Ras는 MAPK 계단식 구조를 활성화하여 p53 활성화 및 p16INK4a 상향 조절을 증가시킨다.[22] 종양 돌연변이에 의한 노쇠상태로의 전환은 되돌릴 수 없으며 종양유도 노쇠(OIS)라고 불렸다.[23]

흥미롭게도, 심지어 조직의 인공적인 활성화 이후에도, 몇몇 연구자들은 노년기의 표현형을 확인했다. 연구자들은 Ras의 증가를 특별히 유발하는 결함을 가진 신경섬유종 환자의 종양성 돌연변이를 동반하는 피부의 양성 병변에서 노년기 표현형을 확인했다[when?]. 이 발견은 양성 전립선 병변, UV-방사선 HGF/SF-변환성 생쥐의 멜라노사이트 병변,[24] N-Ras 전이성 생쥐의 유선 및 [25]E2F 활동이 없는 생쥐의 뇌하수체의 과대증에서 매우 재현 가능하다.[26] 이러한 발견의 핵심은 노년기 반응을 없앤 유전적 조작이 그 암들에 전면적인 악성코드를 초래했다는 것이다. 이와 같이, 그 증거는 노년기 세포가 종양의 이전 악성 단계와 연관될 수 있다는 것을 암시한다. 게다가, 노년기의 표현형식이 스테이징을 위한 유망한 표식 역할을 할 수 있을 것이라는 추측이 있다. 체외 노쇠에는 두 가지 유형이 있다. INK4a/Rb 및 p53 경로에 의해 매개되는 되돌릴 수 없는 노쇠와 p53에 의해 매개되는 가역성 노쇠 표현형. 이것은 p53 경로가 노화를 촉발하고 종국적으로는 종양기세증을 완화하기 위한 치료적 개입으로 효과적으로 이용될 수 있음을 시사한다.[27]

p53은 종양학적 맥락에서 치료적 관련성이 유망한 것으로 나타났다. 2007년 Xue 외 연구진이 작성한 네이처 논문에서 RNAi는 간암 모델에서 내생 p53을 조절하는 데 사용되었다. 슈에 외 치마의 간암 마우스 모델을 사용하여 이 모델을 ras oncengine으로 변환했다. 그들은 배아 조제 세포들을 가져다가, 테트라사이클린 아날로그와 테트라사이클린, 테트라사이클린 반응성 짧은 머리핀 RNA를 사용하여 p53 발현을 제어하기 위해 테트라사이클린 트랜스액티브(tta) 단백질과 함께, 그 세포들을 인공적인 래스로 변환시켰다. Dox가 없을 때는 microRNA 수치가 증가함에 따라 p53을 적극적으로 억제하였으므로 Dox를 투여함에 따라 p53 microRNA를 꺼 p53의 표현을 용이하게 하였다. Ras를 표현한 간암은 노화 관련 B-갈락토시다아제 단백질의 증가 등 p53 재활성화 후 노화 징후를 보였다. p53의 표현이 일시적으로 활성화되거나 비활성화된 경우에도 SA B-gal을 통한 노화가 관찰되었다. Xue 외 연구진은 기능적 p53 활성 없이 종양에서 p53을 잠깐 재활성화함으로써 종양 회귀가 관찰된다는 것을 보여준다. 세포 노쇠의 유도는 SASP에 근거한 염증성 사이토카인의 증가와 관련이 있었다. 노쇠와 면역 활성의 증가는 이 마우스 모델에서 간암 성장을 퇴보시키고 제한할 수 있다.[28]

신호 경로

p53 및 p16Ink4a 경로를 포함하여 세포 노화를 초래하는 몇 가지 신호 경로가 보고되어 있다.[23] 이 두 경로 모두 세포 스트레스 요인에 반응하여 활성화되며 세포 주기 억제로 이어진다. p53은 사이클린 의존성 키나제 2(Cdk 2)를 비활성화하는 p21을 활성화한다. Cdk 2가 없다면 레티노블라스모포마 단백질(pRB)은 활성, 저인산화 형태로 남아 중요한 세포주기 조절기인 전사 계수 E2F1에 결합된다.[29] 이것은 E2F1의 전사 목표치를 억제하여 G1 단계 이후 세포주기 구속으로 이어진다.

p16도Ink4a pRB를 활성화하지만, 사이클린 의존성 키나제 4(Cdk 4)와 사이클린 의존성 키나제 6(Cdk 6)의 불활성화를 통해 p16은Ink4a 조기 스트레스성 노쇠의 유도를 담당한다.[29] 이는 되돌릴 수 없는 것이 아니다. p16Ink4aInk4a 활성화에 의해 노화가 시작된 경우 p16을 촉진기 메틸화 또는 p16Ink4a 로커스의 삭제를 통해 침묵시키면 셀이 셀 사이클을 재개할 수 있다.

노년기 관련 분비 표현형(SASP) 유전자 발현은 C/EBPβ를 포함한 다수의 전사 인자에 의해 유도되며, 그 중 가장 중요한 것은 NF-bB이다.[30] 일탈성 온코겐, DNA 손상, 산화 응력은 미토겐 활성 단백질 키나제를 유도하는데, 이는 NF-118B의 업스트림 조절제다.[31]

노년기 세포의 특성

노년기 세포는 특히 피부와 지방 조직에서 흔하다.[7] 노년기 세포는 보통 노년기 세포보다 크다.[32] 분열되지 않는 노년 세포로 분리한 세포의 변환은 최대 6주가 걸릴 수 있는 느린 과정이다.[32]

노년기 세포는 종양 억제, 상처 치유, 그리고 아마도 배아/플라크탈 발달에 영향을 미치며, 나이와 관련된 질병에서 병적인 역할을 한다.[33] 노화를 중재하는 것으로 알려진 두 가지 주요 종양 억제기 경로가 있다: p14arf/[27]p53과 INK4A/RB. 보다 구체적으로 p16INK4a-pRb 종양 억제기와 p53은 노쇠의 영향으로 알려져 있다. 대부분의 암세포는 돌연변이 p53과 p16INK4a-pRb를 가지고 있어 암세포가 노년의 운명을 벗어날 수 있게 한다.[34] p16 단백질은 사이클린 의존성 키나제 억제제(CDK)로 Rb종양억제기를 활성화시킨다.[35] p16은 CDK 4/6에 결합해 키나제 활성을 억제하고 인산화 작용을 통해 Rb종양억제기를 억제한다.[36] Rb종양 억제기는 G1/S 전환에 관여하는 다운스트림 표적 유전자의 전사를 억제하는 단인산화 형태로 E2F1(전사에 필요한 단백질)[37]과 연관되는 것으로 나타났다. 피드백 루프의 일부로서 Rb의 인산화 증가는 Cdk4/6을 억제하는 p16 표현을 증가시킨다. Cdk4/6 키나제 활성이 감소하면 Rb의 저자극성(단인화) 형태의 Rb가 더 높아져 결과적으로 p16 발현 수준이 감소한다.[36]

집계된 p16 INK 4A 양성 노년기 세포의 제거는 조직 기능 장애를 지연시키고 궁극적으로 수명을 연장시킬 수 있다. 2011년 베이커 외 연구원의 자연 논문에서, 소설 트랜스젠인 INK-ATTAC는 작은 분자 유도 카스파아제 8의 작용에 의해 p16 INK4A 양성 노년기 세포를 유도하여 사멸을 일으키는 데 사용되었다. 노화-불순, 척추에 비정상적인 곡률, 석관, 백내장, 지방손실, 피부박리, 부정맥 등의 클리닉병학적 특성을 경험하는 것으로 알려진 BubR1 H/H 마우스 모델을 사용하여 p16의 결과를 시험했다.INK4a 제거. 이러한 생쥐에서 p16 INK4a는 골격과 안구근육을 포함한 노화조직과 지방조직의 골재다. 베이커 외 연구진은 노년기 세포가 제거되면 연령 관련 질환을 지연시킬 수 있다는 사실을 발견했다. p16은 노화에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환에서도 점차적으로 만성질환의 이동장애를 일으키는 역할을 한다.[35]

신경계에서는 노쇠가 아스트로사이테스와 미세글로 설명되어 왔지만 뉴런에서는 덜 이해된다.[38] 노년기는 세포분열을 억제하기 때문에 뇌 노년기에 대한 연구는 주로 활엽세포에 집중되었고 비분열성 뉴런에 대한 연구는 적게 집중되었다.[39]

SASP

주요 기사: 노네센스 연합 비밀 표현형

노년기 세포의 분비물은 매우 복잡하다. 그 제품들은 주로 염증, 증식, 세포외 기질의 변화와 관련이 있다.[40][34] 염증성 사이토카인, 성장인자, 프로테아제 등으로 구성된 세네센스 관련 분비 표현형(SASP)도 노년기 세포의 또 다른 특징이다.[41] 자분비 또는 파라신 신호 전달을 이용하는 많은 SASP 이펙터 메커니즘이 있다. SASP는 펼쳐진 단백질의 축적 때문에 소포체 망막에서 펼쳐진 단백질 반응을 유도하여 세포 기능의 프로토독성 손상을 초래한다.[42] 자폐증은 생존을 촉진하기 위해 규제된다.[42][43]

사이토카인을 고려할 때, SASP 분자 IL-6과 IL-8은 건강한 이웃 세포에 영향을 주지 않고 노화를 일으킬 가능성이 있다. IL-1베타는 IL-6이나 IL-8과 달리 파라크린 신호로 정상 세포에서 노화를 유도할 수 있다. IL-1베타는 또한 카스파제-1에 의한 IL-1의 갈라짐에 의존하여 염증반응을 일으킨다.[44] 성장 요인, GM-CSF 및 VEGF는 또한 SASP 분자 역할도 한다.[45] 세포의 관점에서 전사 인자 NF-35B와 C/EBPβ의 협력은 SASP 표현 수준을 증가시킨다.[34][46] SASP의 규제는 전사 수준의 자동분비 피드백 루프를 통해 관리되지만, 가장 중요한 것은 연속 DDR.[47][48] 단백질 p53, p21, p16ink4a,[49] Bmi-1이 주요 노년 신호인자로 불리며 마커 역할을 할 수 있게 되었다.[50] 다른 마커들은 형태학 변화, 염색질의 재구성, 세포 분열 저항성, 신진대사 변화, 세포질 확대 또는 핵의 비정상적인 모양을 기록한다.[51] SASP는 세포 맥락에 따라 염증, 항염증, 종양 또는 항염증 효과를 포함하여 뚜렷한 효과를 가진다. 프로투모르제너티브 효과로 간주되긴 하지만, 그들은 건강한 세포를 변형시키는 대신에 이미 종양이 주원화된 세포를 지지할 가능성이 있다.[51] 마찬가지로, 그들은 포구세포에 의한 손상된 세포의 제거를 용이하게 하여 항투석 보호제로[52] 작용한다. SASP는 제2형 당뇨병과 아테롬성 동맥경화증을 포함한 많은 나이와 관련된 질병과 연관되어 있다.[9] 이는 연구자들이 노인들의 건강을 증진시키기 위해 노년층을 죽이고 노년층을 제거하기 위한 노년층을 위한 약을 개발하도록 동기를 부여했다.[9] 노년기 세포의 핵은 노년기 관련 이염색체 포커스(SAHF)와 노년기(DNA-SCARS)를 보강하는 염색질 변형이 있는 DNA 세그먼트가 특징이다.[51]

면역체계에 의한 노년 세포의 간극

노년기 세포의 이질적인 특성 때문에, 다른 면역 체계 세포는 다른 노년기 세포를 제거한다.[53][54] 노년기 세포가 분비하는 노년기 관련 분비물 표현형(SASP) 인자의 특정 성분이 선천성 면역계와 적응성 면역계의 서로 다른 요소들을 끌어들이고 활성화시킨다.[53]

자연 킬러 세포(NK 세포)와 대식세포는 노년 세포의 간극에 큰 역할을 한다.[55] 자연 킬러 세포는 노년 세포를 직접 죽이고, 노년 세포를 제거하는 대식세포(대식세포)를 활성화하는 사이토카인을 생산한다.[55] 노년기 세포는 대식세포뿐만 아니라 중성미자에 의해서도 세포세포화 될 수 있다.[56] 노년기 세포에서 세포사멸을 유발하는 노년기 약물들은 세포사멸을 제거하기 위해 세포사멸 면역체계 세포에 의존한다.[54]

자연 킬러 세포는 NKG2D 킬러 활성화 수용체를 사용해 노년 세포에서 상향 조절되는 MICA와 ULBP2 리간드를 검출할 수 있다.[12][57] 노년기 세포는 천공성 모공 형성 세포성 단백질을 사용하여 죽인다.[56] CD8+ 세포독성 T-림프세포도 NKG2D 수용체를 사용하여 노년 세포를 검출하고 NK 세포와 유사한 살해를 촉진한다.[56]

면역체계의 노화(면역증)는 면역체계의 노화(면역증) 세포 제거 능력이 저하되어 노화세포의 증가로 이어진다.[55] 노년기 세포에서 발생하는 SASP에 의한 만성 염증은 노년기 세포를 제거하기 위한 면역 체계의 능력도 감소시킬 수 있다.[56] T세포, B세포, NK세포는 모두 스스로 노년기가 되는 것으로 보고되었다.[58] 노년기처럼 노화된 CD8+ 세포독성 T-림프세포는 NK세포와 비슷하게 구조와 기능이 더욱 선천적으로 발달하게 된다.[59] 면역 체계 세포는 SASP에 의해 노년 세포에 모집될 수 있으며, 그 후 노년 세포의 SASP는 면역 체계 세포가 노년 세포가 되도록 유도할 수 있다.[54]

치매 항원 수용체 T세포는 노년기 세포 제거를 위한 노년기 약물의 대체 수단으로 제안되어 왔다.[54] 우로키나아제 수용체는 노년기 세포에서 발현성이 높은 것으로 밝혀져 연구자들이 키메릭 항원 수용체 T세포를 이용해 쥐의 노년기 세포를 제거하도록 유도하고 있다.[60] 치메릭 항원 수용체 자연 킬러 세포는 노년기 세포 제거의 동종학적 수단으로 제안되어 왔다. [61]

일시적인 노쇠

세포 노화가 본질적으로 부정적인 현상이 아니라는 것을 인식하는 것이 중요하다. 포유류 발생 동안 프로그램된 세포 노쇠는 대식세포 침투와 그에 따른 노년 세포의 간극을 통한 조직 리모델링에 역할을 한다.[62] 쥐의 메소네프로스와 자궁내막낭에 대한 연구는 각각 배아 신장과 내이의 궁극적인 형태생식에 대한 세포 노쇠의 중요성을 강조하였다.[62]

그들은 조직 보수와 재생에 직접적인 역할을 한다.[22] 세포 노쇠는 일단 기능을 다하면 근피브로블라스트에서 세포 주기 억제를 유도하여 상처 봉합 시 섬유화를 제한한다.[22] 이 세포들이 이 임무를 완수하면, 면역 체계는 그것들을 제거한다. 이 현상을 급성 노쇠라고 한다.[23] 간강경화세포의 노화현상은 간섬유화의 진행을 막을 수 있지만, 이는 치료제로 시행되지 않았고 간기능장애의 위험을 수반할 것이다.[63]

세포 노쇠의 부정적인 영향은 급성 노쇠에서 만성 노쇠로 이행하는 과정에서 나타난다. 면역체계가 노년기 세포가 생성되는 속도로 노년기 세포를 맑게 할 수 없을 때, 아마도 나이가 들면서 면역기능이 저하된 결과일 것이다, 이러한 세포의 축적은 조직 내 동태현상 붕괴로 이어진다.[64]

포유류 질병의 세포 노화

노쇠한 중년 쥐에 노년기 세포가 몇 개(1만 마리당 1개)만 이식하면 허약함과 노화 관련 질병의 조기 시작, 조기 사망을 유도하기에 충분한 것으로 나타났다.[65]

세포 노년기의 바이오마커는 노년층의 조직에 축적되는 것으로 나타났다.[66] 나이가 많은 척추동물의 조직에 노년 세포가 축적되는 것은 알츠하이머병, 근위축성 측경화증, 제2형 당뇨병, 각종 암 등 노화 관련 질병의 발전에 기여하는 것으로 생각된다.[9][67][68][69]

프로게리아는 세포 노화와 관련이 있을 수 있는 질병의 또 다른 예다. 이 병은 DNA 손상 반응의 돌연변이, 텔로미어 단축, 또는 둘의 조합에 의해 발생하는 것으로 생각된다.[70] 프로게로이드 신드롬은 세포 노화가 수반되는 것으로 보이는 노화 질병의 모든 예다.

프로게로이드 신드롬 목록

노인성 약물

노년기 세포 타겟팅은 노년기 관련 질병을 극복하고, 동시에 여러 합병증을 완화하고, 허약함의 영향을 완화하는 유망한 전략이다. 사멸을 유도해 노년기 세포를 제거하는 것이 가장 간단한 선택이며, 이를 달성하는 것으로 나타난 여러 작용제가 있다.[9] 이러한 노화성 약물들 중 일부는 노화성 세포 항중독 경로(SCAPs)를 이용한다; 이러한 경로에 관여하는 단백질의 발현을 제거하면 노화성 세포가 사망하여 건강한 세포를 남길 수 있다.[72]

노쇠가 부족한 유기체

세포 노쇠는 다년생 식물, 스폰지, 산호, 바닷가재를 포함한 일부 유기체에서는 관찰되지 않는다. 세포 노화가 관찰되는 다른 유기체에서, 세포는 결국 세포 분열의 과정을 통해 더 이상 자신을 복제할 수 없다. 어떤 종에서 세포가 어떻게 그리고 왜 포스트 마이토닉이 되는지는 많은 연구와 추측의 대상이 되어 왔지만, 암의 발생과 확산을 막기 위한 방법으로 세포 노쇠가 진화했다는 주장이 제기되었다.[73] 여러 번 분열된 체세포는 DNA 돌연변이가 누적돼 세포분열이 계속되면 암에 걸리기 쉽다. 이와 같이 노년기 세포가 면역체계에 의해 제거될 수 있는 면역적 표현형식으로 전환되는 것이 명백해지고 있다.[74]

참고 항목

참조

  1. ^ Collado M, Blasco MA, Serrano M (July 2007). "Cellular senescence in cancer and aging". Cell. 130 (2): 223–33. doi:10.1016/j.cell.2007.07.003. PMID 17662938. S2CID 18689141.
  2. ^ Hayat M (2014). Tumor dormancy, quiescence, and senescence, Volume 2: Aging, cancer, and noncancer pathologies. Springer. p. 188.
  3. ^ Tollefsbol T (2010). Epigenetics of Aging. Springer. p. 227. ISBN 978-1-4419-0638-0.
  4. ^ Shay JW, Wright WE (October 2000). "Hayflick, his limit, and cellular ageing". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 1 (1): 72–6. doi:10.1038/35036093. PMID 11413492. S2CID 6821048.
  5. ^ a b Kuilman T, Michaloglou C, Mooi WJ, Peeper DS (November 2010). "The essence of senescence". Genes & Development. 24 (22): 2463–79. doi:10.1101/gad.1971610. PMC 2975923. PMID 21078816.
  6. ^ van Deursen JM (May 2014). "The role of senescent cells in ageing". Nature. 509 (7501): 439–46. Bibcode:2014Natur.509..439V. doi:10.1038/nature13193. PMC 4214092. PMID 24848057.
  7. ^ a b Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Danson S, Kirkland JL (2020). "Senescence and Cancer: A Review of Clinical Implications of Senescence and Senotherapies". Cancers. 12 (8): e2134. doi:10.3390/cancers12082134. PMC 7464619. PMID 32752135.
  8. ^ Rivera-Torres J, José ES (2019). "Src Tyrosine Kinase Inhibitors: New Perspectives on Their Immune, Antiviral, and Senotherapeutic Potential". Frontiers in Pharmacology. 10: 1011. doi:10.3389/fphar.2019.01011. PMC 6759511. PMID 31619990.
  9. ^ a b c d e f Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM (December 2015). "Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy". Nature Medicine. 21 (12): 1424–35. doi:10.1038/nm.4000. PMC 4748967. PMID 26646499.
  10. ^ Galbiati A, Beauséjour C, d'Adda di Fagagna F (April 2017). "A novel single-cell method provides direct evidence of persistent DNA damage in senescent cells and aged mammalian tissues". Aging Cell. 16 (2): 422–427. doi:10.1111/acel.12573. PMC 5334542. PMID 28124509.
  11. ^ White RR, Vijg J (September 2016). "Do DNA Double-Strand Breaks Drive Aging?". Molecular Cell. 63 (5): 729–38. doi:10.1016/j.molcel.2016.08.004. PMC 5012315. PMID 27588601.
  12. ^ a b Song P, Zhao Q, Zou M (2020). "Targeting senescent cells to attenuate cardiovascular disease progression". Ageing Research Reviews. 60: 101072. doi:10.1016/j.arr.2020.101072. PMC 7263313. PMID 32298812.
  13. ^ a b Campisi J (2013). "Aging, cellular senescence, and cancer". Annual Review of Physiology. 75: 685–705. doi:10.1146/annurev-physiol-030212-183653. PMC 4166529. PMID 23140366.
  14. ^ Burton; Faragher (2015). "Cellular senescence: from growth arrest to immunogenic conversion". AGE. 37 (2): 27. doi:10.1007/s11357-015-9764-2. PMC 4365077. PMID 25787341.
  15. ^ Rodier, F.; Campisi, J. (14 February 2011). "Four faces of cellular senescence". The Journal of Cell Biology. 192 (4): 547–56. doi:10.1083/jcb.201009094. PMC 3044123. PMID 21321098.
  16. ^ Burton, Dominick G. A.; Krizhanovsky, Valery (31 July 2014). "Physiological and pathological consequences of cellular senescence". Cellular and Molecular Life Sciences. 71 (22): 4373–86. doi:10.1007/s00018-014-1691-3. PMC 4207941. PMID 25080110.
  17. ^ Rivera T, Haggblom C, Cosconati S, Karlseder J (January 2017). "A balance between elongation and trimming regulates telomere stability in stem cells". Nature Structural & Molecular Biology. 24 (1): 30–39. doi:10.1038/nsmb.3335. PMC 5215970. PMID 27918544.
  18. ^ Takai, Hiroyuki; Smogorzewska, Agata; de Lange, Titia (2003-09-02). "DNA Damage Foci at Dysfunctional Telomeres". Current Biology. 13 (17): 1549–1556. doi:10.1016/S0960-9822(03)00542-6. ISSN 0960-9822. PMID 12956959. S2CID 5626820.
  19. ^ Victorelli, Stella; Passos, João F. (2017-07-01). "Telomeres and Cell Senescence - Size Matters Not". EBioMedicine. 21: 14–20. doi:10.1016/j.ebiom.2017.03.027. ISSN 2352-3964. PMC 5514392. PMID 28347656.
  20. ^ Cao K, Blair CD, Faddah DA, Kieckhaefer JE, Olive M, Erdos MR, et al. (July 2011). "Progerin and telomere dysfunction collaborate to trigger cellular senescence in normal human fibroblasts". The Journal of Clinical Investigation. 121 (7): 2833–44. doi:10.1172/JCI43578. PMC 3223819. PMID 21670498.
  21. ^ Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X, Mahalingam M, Green MR (February 2008). "Oncogenic BRAF induces senescence and apoptosis through pathways mediated by the secreted protein IGFBP7". Cell. 132 (3): 363–74. doi:10.1016/j.cell.2007.12.032. PMC 2266096. PMID 18267069.
  22. ^ a b c Yun MH (2018-06-21). "Cellular senescence in tissue repair: every cloud has a silver lining". The International Journal of Developmental Biology. 62 (6–7–8): 591–604. doi:10.1387/ijdb.180081my. PMID 29938770.
  23. ^ a b c Childs BG, Baker DJ, Kirkland JL, Campisi J, van Deursen JM (November 2014). "Senescence and apoptosis: dueling or complementary cell fates?". EMBO Reports. 15 (11): 1139–53. doi:10.15252/embr.201439245. PMC 4253488. PMID 25312810.
  24. ^ Ha, L.; Ichikawa, T.; Anver, M.; Dickins, R.; Lowe, S.; Sharpless, N. E.; Krimpenfort, P.; DePinho, R. A.; Bennett, D. C.; Sviderskaya, E. V.; Merlino, G. (2007-06-18). "ARF functions as a melanoma tumor suppressor by inducing p53-independent senescence". Proceedings of the National Academy of Sciences. 104 (26): 10968–10973. Bibcode:2007PNAS..10410968H. doi:10.1073/pnas.0611638104. ISSN 0027-8424. PMC 1904138. PMID 17576930.
  25. ^ Braig, Melanie; Lee, Soyoung; Loddenkemper, Christoph; Rudolph, Cornelia; Peters, Antoine H. F. M.; Schlegelberger, Brigitte; Stein, Harald; Dörken, Bernd; Jenuwein, Thomas; Schmitt, Clemens A. (2005-08-04). "Oncogene-induced senescence as an initial barrier in lymphoma development". Nature. 436 (7051): 660–665. Bibcode:2005Natur.436..660B. doi:10.1038/nature03841. ISSN 1476-4687. PMID 16079837. S2CID 4373792.
  26. ^ Lazzerini Denchi E, Attwooll C, Pasini D, Helin K (April 2005). "Deregulated E2F activity induces hyperplasia and senescence-like features in the mouse pituitary gland". Molecular and Cellular Biology. 25 (7): 2660–72. doi:10.1128/MCB.25.7.2660-2672.2005. OCLC 842574443. PMC 1061636. PMID 15767672.
  27. ^ a b Collado, Manuel; Blasco, Maria A.; Serrano, Manuel (2007-07-27). "Cellular senescence in cancer and aging". Cell. 130 (2): 223–233. doi:10.1016/j.cell.2007.07.003. ISSN 0092-8674. PMID 17662938. S2CID 18689141.
  28. ^ Xue, Wen; Zender, Lars; Miething, Cornelius; Dickins, Ross A.; Hernando, Eva; Krizhanovsky, Valery; Cordon-Cardo, Carlos; Lowe, Scott W. (2007-02-08). "Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas". Nature. 445 (7128): 656–660. doi:10.1038/nature05529. ISSN 1476-4687. PMC 4601097. PMID 17251933.
  29. ^ a b Ben-Porath I, Weinberg RA (May 2005). "The signals and pathways activating cellular senescence". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 37 (5): 961–76. doi:10.1016/j.biocel.2004.10.013. PMID 15743671.
  30. ^ Ghosh K, Capell BC (2016). "The Senescence-Associated Secretory Phenotype: Critical Effector in Skin Cancer and Aging". Journal of Investigative Dermatology. 136 (11): 2133–2139. doi:10.1016/j.jid.2016.06.621. PMC 5526201. PMID 27543988.
  31. ^ Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (2020). "Regulation of senescence traits by MAPKs". GeroScience. 42 (2): 397–408. doi:10.1007/s11357-020-00183-3. PMC 7205942. PMID 32300964.
  32. ^ a b Kirkland JL, Tchkonia T (2020). "Senolytic Drugs: From Discovery to Translation". Journal of Internal Medicine. 288 (5): 518–536. doi:10.1111/joim.13141. PMC 7405395. PMID 32686219.
  33. ^ Burton DG, Krizhanovsky V (November 2014). "Physiological and pathological consequences of cellular senescence". Cellular and Molecular Life Sciences. 71 (22): 4373–86. doi:10.1007/s00018-014-1691-3. PMC 4207941. PMID 25080110.
  34. ^ a b c Kuilman T, Michaloglou C, Vredeveld LC, Douma S, van Doorn R, Desmet CJ, et al. (June 2008). "Oncogene-induced senescence relayed by an interleukin-dependent inflammatory network". Cell. 133 (6): 1019–31. doi:10.1016/j.cell.2008.03.039. PMID 18555778. S2CID 15295092.
  35. ^ a b Baker, D.; Wijshake, T.; Tchkonia, T.; LeBrasseur, N.; Childs, B.; van de Sluis, B.; Kirkland, J.; van Deursen, J. (10 November 2011). "Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders". Nature. 479 (7372): 232–6. Bibcode:2011Natur.479..232B. doi:10.1038/nature10600. PMC 3468323. PMID 22048312.
  36. ^ a b Rayess, Hani; Wang, Marilene B.; Srivatsan, Eri S. (2012-04-15). "Cellular senescence and tumor suppressor gene p16". International Journal of Cancer. 130 (8): 1715–1725. doi:10.1002/ijc.27316. ISSN 1097-0215. PMC 3288293. PMID 22025288.
  37. ^ Narasimha, Anil M.; Kaulich, Manuel; Shapiro, Gary S.; Choi, Yoon J.; Sicinski, Piotr; Dowdy, Steven F. (2014-06-04). "Cyclin D activates the Rb tumor suppressor by mono-phosphorylation". eLife. 3. doi:10.7554/eLife.02872. ISSN 2050-084X. PMC 4076869. PMID 24876129.
  38. ^ Vazquez-Villaseñor I, Garwood CJ, Heath PR, Simpson JE, Ince PG, Wharton SB (May 2019). "Expression of p16 and p21 in the frontal association cortex of ALS/MND brains suggests neuronal cell cycle dysregulation and astrocyte senescence in early stages of the disease". Neuropathology and Applied Neurobiology. 46 (2): 171–185. doi:10.1111/nan.12559. PMC 7217199. PMID 31077599.
  39. ^ Chinta, Shankar J.; Woods, Georgia; Rane, Anand; Demaria, Marco; Campisi, Judith; Andersen, Julie K. (August 2015). "Cellular senescence and the aging brain". Experimental Gerontology. 68: 3–7. doi:10.1016/j.exger.2014.09.018. ISSN 1873-6815. PMC 4382436. PMID 25281806.
  40. ^ Acosta JC, O'Loghlen A, Banito A, Guijarro MV, Augert A, Raguz S, Fumagalli M, Da Costa M, Brown C, Popov N, Takatsu Y, Melamed J, d'Adda di Fagagna F, Bernard D, Hernando E, Gil J (June 2008). "Chemokine signaling via the CXCR2 receptor reinforces senescence". Cell. 133 (6): 1006–18. doi:10.1016/j.cell.2008.03.038. PMID 18555777. S2CID 6708172.
  41. ^ Malaquin N, Martinez A, Rodier F (September 2016). "Keeping the senescence secretome under control: Molecular reins on the senescence-associated secretory phenotype". Experimental Gerontology. 82: 39–49. doi:10.1016/j.exger.2016.05.010. PMID 27235851. S2CID 207584394.
  42. ^ a b Soto-Gamez A, Quax WJ, Demaria M (2019). "Regulation of Survival Networks in Senescent Cells: From Mechanisms to Interventions". Journal of Molecular Biology. 431 (15): 2629–2643. doi:10.1016/j.jmb.2019.05.036. PMID 31153901.
  43. ^ Liu X, Ding J, Meng L (2018). "Oncogene-induced senescence: a double edged sword in cancer". Acta Pharmacologica Sinica. 39 (10): 1553–1558. doi:10.1038/aps.2017.198. PMC 6289471. PMID 29620049.
  44. ^ Acosta JC, Banito A, Wuestefeld T, Georgilis A, Janich P, Morton JP, Athineos D, Kang TW, Lasitschka F, Andrulis M, Pascual G, Morris KJ, Khan S, Jin H, Dharmalingam G, Snijders AP, Carroll T, Capper D, Pritchard C, Inman GJ, Longerich T, Sansom OJ, Benitah SA, Zender L, Gil J (August 2013). "A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence". Nature Cell Biology. 15 (8): 978–90. doi:10.1038/ncb2784. PMC 3732483. PMID 23770676.
  45. ^ Information., Lawrence Berkeley National Laboratory. United States. Department of Energy. Office of Scientific and Technical (2008). Senescence-Associated Secretory Phenotypes Reveal Cell-Nonautonomous Functions of Oncogenic RAS and the p53 Tumor Suppressor. Lawrence Berkeley National Laboratory. OCLC 893411490.
  46. ^ Chien Y, Scuoppo C, Wang X, Fang X, Balgley B, Bolden JE, et al. (October 2011). "Control of the senescence-associated secretory phenotype by NF-κB promotes senescence and enhances chemosensitivity". Genes & Development. 25 (20): 2125–36. doi:10.1101/gad.17276711. PMC 3205583. PMID 21979375.
  47. ^ Casella G, Munk R, Kim KM, Piao Y, De S, Abdelmohsen K, Gorospe M (August 2019). "Transcriptome signature of cellular senescence". Nucleic Acids Research. 47 (14): 7294–7305. doi:10.1093/nar/gkz555. PMC 6698740. PMID 31251810.
  48. ^ Coppé JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J (January 2010). "The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression". Annual Review of Pathology. 5 (1): 99–118. doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144. PMC 4166495. PMID 20078217.
  49. ^ Serrano M, Lin AW, McCurrach ME, Beach D, Lowe SW (March 1997). "Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16INK4a". Cell. 88 (5): 593–602. doi:10.1016/s0092-8674(00)81902-9. PMID 9054499. S2CID 17518294.
  50. ^ Schmitt CA (8 May 2018). "Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness" (PDF). Endocrine Abstracts. BioScientifica. 56 (7686): 96–100. Bibcode:2018Natur.553...96M. doi:10.1530/endoabs.56.s25.2. PMID 29258294.
  51. ^ a b c Salama R, Sadaie M, Hoare M, Narita M (January 2014). "Cellular senescence and its effector programs". Genes & Development. 28 (2): 99–114. doi:10.1101/gad.235184.113. PMC 3909793. PMID 24449267.
  52. ^ Serrano M (November 2011). "Cancer: final act of senescence". Nature. 479 (7374): 481–2. Bibcode:2011Natur.479..481S. doi:10.1038/479481a. PMID 22113687. S2CID 36154048.
  53. ^ a b Sagiv A, Krizhanovsky V (2013). "Immunosurveillance of senescent cells: the bright side of the senescence program". Biogerontology. 14 (6): 617–628. doi:10.1007/s10522-013-9473-0. PMID 24114507. S2CID 2775067.
  54. ^ a b c d Song P, An J, Zou MH (2020). "Immune Clearance of Senescent Cells to Combat Ageing and Chronic Diseases". Cells. 9 (3): E671. doi:10.3390/cells9030671. PMC 7140645. PMID 32164335.
  55. ^ a b c Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A (2019). "Senescent cells: Living or dying is a matter of NK cells". Journal of Leukocyte Biology. 105 (6): 1275–1283. doi:10.1002/JLB.MR0718-299R. PMID 30811627. S2CID 73469394.
  56. ^ a b c d Prata LG, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL (2018). "Senescent cell clearance by the immune system: Emerging therapeutic opportunities". Seminars in Immunology. 40: 101275. doi:10.1016/j.smim.2019.04.003. PMC 7061456. PMID 31088710.
  57. ^ Radosavljevic M, Cuillerier B, Wilson MJ, Clément O, Wicker S, Gilfillan S, Beck S, Trowsdale J, Bahram S (Jan 2002). "A cluster of ten novel MHC class I related genes on human chromosome 6q24.2-q25.3". Genomics. 79 (1): 114–23. doi:10.1006/geno.2001.6673. PMID 11827464.
  58. ^ Frasca D (2018). "Senescent B cells in aging and age-related diseases: Their role in the regulation of antibody responses". Experimental Gerontology. 108: 55–58. doi:10.1016/j.exger.2017.07.002. PMC 5754260. PMID 28687479.
  59. ^ Pereira BI, Akbar AN (2016). "Convergence of Innate and Adaptive Immunity during Human Aging". Frontiers in Immunology. 7: 445. doi:10.3389/fimmu.2016.00445. PMC 5095488. PMID 27867379.
  60. ^ Wagner V, Gil J (2020). "T Cells Engineered to Target Senescence". Nature. 583 (7814): 37–38. doi:10.1038/d41586-020-01759-x. PMID 32601490. S2CID 220260026.
  61. ^ Kale A, Sharma A, Stolzing A, Desprez P, Campisi J (2020). "Role of Immune Cells in the Removal of Deleterious Senescent Cells". Immunity & Ageing. 17: 16. doi:10.1186/s12979-020-00187-9. PMC 7271494. PMID 32518575.
  62. ^ a b Muñoz-Espín D, Cañamero M, Maraver A, Gómez-López G, Contreras J, Murillo-Cuesta S, et al. (November 2013). "Programmed cell senescence during mammalian embryonic development". Cell. 155 (5): 1104–18. doi:10.1016/j.cell.2013.10.019. PMID 24238962.
  63. ^ Zhang M, Serna-Salas S, Moshage H (2021). "Hepatic stellate cell senescence in liver fibrosis: Characteristics, mechanisms and perspectives". Mechanisms of Ageing and Development. 199: 111572. doi:10.1016/j.mad.2021.111572. PMID 34536446.
  64. ^ Solana R, Tarazona R, Gayoso I, Lesur O, Dupuis G, Fulop T (October 2012). "Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans". Seminars in Immunology. 24 (5): 331–41. doi:10.1016/j.smim.2012.04.008. PMID 22560929.
  65. ^ Khosla S, Farr JN, Tchkonia T, Kirkland JL (2020). "The role of cellular senescence in ageing and endocrine disease". Nature Reviews Endocrinology. 16 (5): 263–275. doi:10.1038/s41574-020-0335-y. PMC 7227781. PMID 32161396.
  66. ^ Bernardes de Jesus B, Blasco MA (June 2012). "Assessing cell and organ senescence biomarkers". Circulation Research. 111 (1): 97–109. doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.247866. PMC 4824275. PMID 22723221.
  67. ^ Trias, Emiliano; Beilby, Pamela R.; Kovacs, Mariángeles; Ibarburu, Sofía; Varela, Valentina; Barreto-Núñez, Romina; Bradford, Samuel C.; Beckman, Joseph S.; Barbeito, Luis (2019). "Emergence of Microglia Bearing Senescence Markers During Paralysis Progression in a Rat Model of Inherited ALS". Frontiers in Aging Neuroscience. 11: 42. doi:10.3389/fnagi.2019.00042. ISSN 1663-4365. PMC 6403180. PMID 30873018.
  68. ^ Zhang P, Kishimoto Y, Grammatikakis I, Gottimukkala K, Cutler RG, Zhang S, et al. (May 2019). "Senolytic therapy alleviates Aβ-associated oligodendrocyte progenitor cell senescence and cognitive deficits in an Alzheimer's disease model". Nature Neuroscience. 22 (5): 719–728. doi:10.1038/s41593-019-0372-9. PMC 6605052. PMID 30936558.
  69. ^ Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB, Midha A, Talemal L, Chipashvili V, et al. (July 2019). "Acceleration of β Cell Aging Determines Diabetes and Senolysis Improves Disease Outcomes". Cell Metabolism. 30 (1): 129–142.e4. doi:10.1016/j.cmet.2019.05.006. PMC 6610720. PMID 31155496.
  70. ^ Sinha JK, Ghosh S, Raghunath M (May 2014). "Progeria: a rare genetic premature ageing disorder". The Indian Journal of Medical Research. 139 (5): 667–74. PMC 4140030. PMID 25027075.
  71. ^ Carrero D, Soria-Valles C, López-Otín C (July 2016). "Hallmarks of progeroid syndromes: lessons from mice and reprogrammed cells". Disease Models & Mechanisms. 9 (7): 719–35. doi:10.1242/dmm.024711. PMC 4958309. PMID 27482812.
  72. ^ Kirkland JL, Tchkonia T, Zhu Y, Niedernhofer LJ, Robbins PD (October 2017). "The Clinical Potential of Senolytic Drugs". Journal of the American Geriatrics Society. 65 (10): 2297–2301. doi:10.1111/jgs.14969. PMC 5641223. PMID 28869295.
  73. ^ Sahu S, Dattani A, Aboobaker AA (October 2017). "Secrets from immortal worms: What can we learn about biological ageing from the planarian model system?". Seminars in Cell & Developmental Biology. Science communication in the field of fundamental biomedical research. 70: 108–121. doi:10.1016/j.semcdb.2017.08.028. PMID 28818620.
  74. ^ Burton DG, Faragher RG (2015). "Cellular senescence: from growth arrest to immunogenic conversion". Age. 37 (2): 27. doi:10.1007/s11357-015-9764-2. PMC 4365077. PMID 25787341.

추가 읽기

외부 링크