C3a(완료)

C3a (complement)
고전적인 것과 대체적인 것은 경로를 보완한다.

C3a는 보충 성분 3의 갈라짐으로 형성된 단백질 중 하나이다. 다른 하나는 C3b이다.C3a는 77개의 잔류성 아나필라톡신이며, A급 G 단백질 결합 수용체인 C3a 수용체(C3aR)에 결합한다.그것은 면역 반응에 큰 역할을 한다.

C3a 분자는 GPCR C3a 수용체를 통해 반응을 유도한다.C3a는 다른 아나필라톡신과 마찬가지로 카르복시-터미네랄 아르기닌의 갈라짐으로 조절되며, 이로 인해 염증 기능이 저하된 분자(C3a 데사르기닌)가 발생한다.[1]

C3a는 T세포 활성화와 생존,[2] 혈관신생 자극,[3] 화학적 자극, 마스트세포 열화, 대식세포 활성화 등 다양한 기능을 가진 보완시스템의 이펙터다.[4]그것은 C5a의 소염 효과를 상쇄할 수 있는 활동인 소염 반응과 항염증 반응을 모두 가지고 있는 것으로 나타났다.[5]

구조

C3a

C3a는 분자 질량이 약 10kDa인 강력한 기초 및 높은 양이온 77잔류 단백질이다.[6]잔류물 17-66은 3개의 항병행 나선과 3개의 이황화 결합으로 이루어져 있어 단백질에 안정감을 준다.N-terminus는 네 번째 유연한 나선 구조로 구성되는 반면, C-terminus는 정렬되지 않는다.[7]C3a는 구성 요소 C5a를 보완하기 위한 규제 프로세스와 동질 구조를 가지고 있으며, 이 프로세스와 시퀀스 ID의 36%를 공유한다.[1]

수용체

C3a는 C3aR이라는 482개의 잔류 G단백질 결합 수용체를 통해 면역 반응을 유도한다.C3aR은 구조적으로 C5aR과 유사하지만 160개 이상의 아미노산을 가진 세포외 영역을 포함하고 있다.[8]C3a와 C3aR의 상호작용을 위한 구체적인 결합 부위는 알 수 없지만, 세포외 영역의 아미노산 중 하나인 티로신 174의 황화가 C3a 결합에 필요한 것으로 나타났다.[9]리간드 바인딩에 C3aR N 종단기가 필요하지 않다는 것도 입증되었다.[10]

포메이션

C3a 형성은 C3-컨버타제에 의해 촉매된 반응에서 보완 성분 3의 활성화와 분리를 통해 발생한다.활성화의 경로는 세 가지가 있는데, 각각은 항원 opsonization에 관여하는 C3a와 C3b의 형성으로 이어진다.지속적으로 활성화된 대체 통로 외에 C3a 형성은 병원성 감염에 의해 유발된다.

고전통로

C1r 및 C1s 세린 보호제로 구성된 C1 복합체가 병원체에 결합된 IgM 또는 IgG 항체의 Fc 영역을 인식할 때 보완 활성화의 고전적 경로가 시작된다.C1q는 C4와 C2를 더 작은 조각(C4a, C4b, C2a, C2b)으로 나누는 C1 콤플렉스를 활성화하여 고전적인 경로를 매개한다.C4a와 C2b는 C3 변환효소라고도 알려진 C4bC2b를 형성한다.[11]

렉틴 경로

렉틴 경로는 마난 바인딩 렉틴이나 피콜린과 같은 패턴인식 수용체가 당분을 포함한 항원의 병원체 관련 분자 패턴을 인식하고 결합할 때 활성화된다.[12]이러한 결합 수용체는 C1 복합체와 유사한 단백질 분해 활성을 갖는 Mannose-Binding Rectin-Associated Serine Protease(MASPs)와 복합된다.MASPs는 C4와 C2를 분해하여 C3 변환효소 형성을 초래한다.[13]

대체 경로

보완 활성화의 대체 경로는 일반적으로 C3가 자체 활성 형태인 C3(H2O)로 자연적으로 가수분해하는 틱오버(tick-over)라고 불리는 과정을 통해 혈장 내 낮은 수준에서 항상 활성화된다.이러한 활성화는 C3(H2O)의 테오스테르 영역에 대한 순응적 변화를 유도하여 인자 B라는 혈장 단백질에 결합할 수 있게 한다.이 복합체는 세린 프로테아제인 인자 D에 의해 분해되어 C3b(H2O)Bb 또는 유체상 C3-전환효소를 형성한다.이 단지는 글로불린 단백질인 퓌레딘을 결합한 후 C3a와 C3b의 형성을 촉진하는 기능을 갖고 있으며 안정화된다.[14]

기능들

아나필라톡신은 조직에서 소염 반응을 유발하는 작은 보완 펩타이드다.C3a는 주로 아나필라톡신으로서의 선천적, 적응적 면역 반응에서 여러 염증 경로를 절제하고 활성화시키는 역할을 하는 것으로 간주된다.

선천적 면역력에서의 역할

선천성 면역에서 C3a의 역할은 C3aR 결합 시 내피 세포수축을 통한 혈관수축성 증가 히스타민의 혈관투과성 증가 및 돛대 세포와 기저세포 열화, 호흡기 폭발 유도 및 중성미자, 대식세포 및 이오시노필에 의한 병원균의 후속 열화 및 cation의 조절을 포함한다.oosinophil 단백질 이동, 접착, 생산.[15]C3a는 마스트 세포와 어시노필에 대한 화학작용도 할 수 있지만, C5a는 더 강력한 화학작용제다.[16]

전통적으로 엄격하게 친염증 역할을 한다고 여겨지던 C3a가 C5a에 대항하여 항염증 역할을 할 수 있다는 것이 최근의 조사에서 밝혀졌다.또한 C3a가 있는 곳에서 중성미자의 이동과 저하를 억제할 수 있다.[5]

적응 내성에서의 역할

C3a는 또한 적응면역, 백혈구 생산 및 증식에 중요한 역할을 한다.C3a는 IL-6과 TNF-α의 B세포와 단세포 생성을 조절할 수 있으며, 인간 C3a는 B세포 분자 생성의 용량 의존적 조절을 통해 다면 면역 반응을 저해하는 것으로 나타났다.[17]항원 표시 세포의 CD28 및 CD40L 경로를 따라 C3aR 신호가 T 세포 증식과 분화에도 역할을 한다.[2]C3aR은 TH1 세포 생성을 위해 필요한 것으로 나타났으며 TH1 IL-10 발현을 조절하는 반면, 덴드리트 세포에 대한 활성 C3aR의 부재는 규제 T 세포 생성을 조절한다.C3의 부재는 T세포의 IL-2 수용체 발현도 감소하는 것으로 나타났다.[17]

규정

보완 활성화 규정

보완 수준은 변환효소 형성과 효소 활성을 완화하여 조절된다.C3 변환효소 형성은 주로 활성 C3b와 C4b 수준에 의해 조절된다.계수 1은 공동 인자(coactor)에 의해 활성화된 세린 프로테아제로서 C3b와 C4b를 분해할 수 있어 변환효소 형성을 막을 수 있다.C3 변환효소 활성도 C3 변환효소 반감속 및 avert 변환효소 형성을 가속화하는 기능을 하는 붕괴 가속인자를 포함한 제어단백질을 통해 C3b 불활성화 없이 조절된다.[12]

비활성화

C3a는 다른 아나필라톡신들과 마찬가지로 C-terminal arginine 잔여물이 있다.프로테아제인 혈청 카르복시펩티다아제 B는 C3a에서 아르기닌 잔류물을 분리하여 아킬화 자극 단백질(ASP)이라고도 알려진 C3a의 데아그 파생물을 형성한다.C5a desArg와 달리 이 버전의 C3a는 소염 활성도가 없다.[1]그러나 ASP는 지방산 이동을 아디포스 조직에서 호르몬 역할을 하여 아디포스 세포로의 이동과 트라이아실글리세롤 합성을 억제한다.[18]또한 ASP는 다면 면역 반응을 C3a와 같은 방식으로 하향 조절하는 것으로 나타났다.[12]

참조

  1. ^ a b c Bajic, Goran; Yatime, Laure; Klos, Andreas; Andersen, Gregers Rom (2013-02-01). "Human C3a and C3a desArg anaphylatoxins have conserved structures, in contrast to C5a and C5a desArg". Protein Science. 22 (2): 204–212. doi:10.1002/pro.2200. ISSN 1469-896X. PMC 3588916. PMID 23184394.
  2. ^ a b Strainic, MG; Liu, J; Huang, D; An, F; Lalli, PN; Muqim, N; Shapiro, VS; Dubyak, GR; Heeger, PS; Medof, ME (March 2008). "Locally produced complement fragments C5a and C3a provide both costimulatory and survival signals to naive CD4+ T cells". Immunity. 28 (3): 425–35. doi:10.1016/j.immuni.2008.02.001. PMC 2646383. PMID 18328742.
  3. ^ Khan, MA; Assiri, AM; Broering, DC (22 July 2015). "Complement and macrophage crosstalk during process of angiogenesis in tumor progression". Journal of Biomedical Science. 22: 58. doi:10.1186/s12929-015-0151-1. PMC 4511526. PMID 26198107.
  4. ^ Mathern, DR; Heeger, PS (4 September 2015). "Molecules Great and Small: The Complement System". Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 10 (9): 1636–50. doi:10.2215/cjn.06230614. PMC 4559511. PMID 25568220.
  5. ^ a b Coulthard, LG; Woodruff, TM (15 April 2015). "Is the complement activation product C3a a proinflammatory molecule? Re-evaluating the evidence and the myth". Journal of Immunology. 194 (8): 3542–8. doi:10.4049/jimmunol.1403068. PMID 25848071.
  6. ^ Zhou, Wuding (2012-02-01). "The new face of anaphylatoxins in immune regulation". Immunobiology. 217 (2): 225–234. doi:10.1016/j.imbio.2011.07.016. ISSN 1878-3279. PMID 21856033.
  7. ^ Chang, Jui-Yoa; Lin, Curtis C. -J.; Salamanca, Silvia; Pangburn, Michael K.; Wetsel, Rick A. (2008-12-15). "Denaturation and unfolding of human anaphylatoxin C3a: An unusually low covalent stability of its native disulfide bonds". Archives of Biochemistry and Biophysics. 480 (2): 104–110. doi:10.1016/j.abb.2008.09.013. PMC 2636726. PMID 18854167.
  8. ^ Ames, R. S.; Li, Y.; Sarau, H. M.; Nuthulaganti, P.; Foley, J. J.; Ellis, C.; Zeng, Z.; Su, K.; Jurewicz, A. J. (1996-08-23). "Molecular cloning and characterization of the human anaphylatoxin C3a receptor". The Journal of Biological Chemistry. 271 (34): 20231–20234. doi:10.1074/jbc.271.34.20231. ISSN 0021-9258. PMID 8702752.
  9. ^ Gao, Jinming; Choe, Hyeryun; Bota, Dalena; Wright, Paulette L.; Gerard, Craig; Gerard, Norma P. (2003-09-26). "Sulfation of tyrosine 174 in the human C3a receptor is essential for binding of C3a anaphylatoxin". The Journal of Biological Chemistry. 278 (39): 37902–37908. doi:10.1074/jbc.M306061200. ISSN 0021-9258. PMID 12871936.
  10. ^ Crass, T.; Ames, R. S.; Sarau, H. M.; Tornetta, M. A.; Foley, J. J.; Köhl, J.; Klos, A.; Bautsch, W. (1999-03-26). "Chimeric receptors of the human C3a receptor and C5a receptor (CD88)". The Journal of Biological Chemistry. 274 (13): 8367–8370. doi:10.1074/jbc.274.13.8367. ISSN 0021-9258. PMID 10085065.
  11. ^ Arlaud, G. J.; Gaboriaud, C.; Thielens, N. M.; Rossi, V.; Bersch, B.; Hernandez, J. F.; Fontecilla-Camps, J. C. (2001-04-01). "Structural biology of C1: dissection of a complex molecular machinery". Immunological Reviews. 180: 136–145. doi:10.1034/j.1600-065x.2001.1800112.x. ISSN 0105-2896. PMID 11414355.
  12. ^ a b c Dunkelberger, Jason R.; Song, Wen-Chao (2010-01-01). "Complement and its role in innate and adaptive immune responses". Cell Research. 20 (1): 34–50. doi:10.1038/cr.2009.139. ISSN 1748-7838. PMID 20010915.
  13. ^ Degn, Søren E.; Thiel, Steffen; Jensenius, Jens C. (2007-01-01). "New perspectives on mannan-binding lectin-mediated complement activation". Immunobiology. 212 (4–5): 301–311. doi:10.1016/j.imbio.2006.12.004. ISSN 0171-2985. PMID 17544815.
  14. ^ Merle, Nicolas S.; Church, Sarah Elizabeth; Fremeaux-Bacchi, Veronique; Roumenina, Lubka T. (2015-01-01). "Complement System Part I - Molecular Mechanisms of Activation and Regulation". Frontiers in Immunology. 6: 262. doi:10.3389/fimmu.2015.00262. ISSN 1664-3224. PMC 4451739. PMID 26082779.
  15. ^ Klos, Andreas; Tenner, Andrea J.; Johswich, Kay-Ole; Ager, Rahasson R.; Reis, Edimara S.; Köhl, Jörg (2009-09-01). "The role of the anaphylatoxins in health and disease". Molecular Immunology. 12th European Meeting on Complement in Human Disease12th European Meeting on CHD12th European Meeting on Complement in Human Disease. 46 (14): 2753–2766. doi:10.1016/j.molimm.2009.04.027. PMC 2725201. PMID 19477527.
  16. ^ Schraufstatter, Ingrid U.; DiScipio, Richard G.; Zhao, Ming; Khaldoyanidi, Sophia K. (2009-03-15). "C3a and C5a Are Chemotactic Factors for Human Mesenchymal Stem Cells, Which Cause Prolonged ERK1/2 Phosphorylation". The Journal of Immunology. 182 (6): 3827–3836. doi:10.4049/jimmunol.0803055. ISSN 0022-1767. PMID 19265162.
  17. ^ a b Merle, Nicolas S.; Noe, Remi; Halbwachs-Mecarelli, Lise; Fremeaux-Bacchi, Veronique; Roumenina, Lubka T. (2015-05-26). "Complement System Part II: Role in Immunity". Frontiers in Immunology. 6: 257. doi:10.3389/fimmu.2015.00257. ISSN 1664-3224. PMC 4443744. PMID 26074922.
  18. ^ Barbu, Andreea; Hamad, Osama A.; Lind, Lars; Ekdahl, Kristina N.; Nilsson, Bo (2015-09-01). "The role of complement factor C3 in lipid metabolism". Molecular Immunology. 15th European Meeting on Complement in Human Disease 2015, Uppsala, Sweden. 67 (1): 101–107. doi:10.1016/j.molimm.2015.02.027. PMID 25746915.
  • Dinasarapu, A R; Chandrasekhar, A; Sahu, A; Subramaniam, S (2012). "Complement C3 (Human)". UCSD Molecule Pages. doi:10.6072/H0.MP.A004235.01.

외부 링크