플라빈 함유 모노옥시제나제

Flavin-containing monooxygenase
플라빈 함유 모노옥시제나제
YeastFMO.png
효모 FMO(PDB: 1VQW)의 리본 다이어그램.
식별자
EC 번호1.14.13.8
CAS 번호.37256-73-8
데이터베이스
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고
플라빈 함유 모노옥시제네아제 FMO
식별자
기호플라빈_모아제
PfamPF00743
인터프로IPR000960
멤브라노메262

플라빈 함유 모노옥시제나아제(FMO) 단백질 계열은 살아있는 유기체로부터 이러한 화합물을 배설하는 것을 촉진하기 위해 제노 기질체의 산화를 전문으로 한다.[1]이 효소들은 아민, 황화물, 인산염과 같은 다양한 종류의 이질성 물질을 산화시킬 수 있다.이 반응에는 산소, NADPH 공동 인자, 그리고 FAD 보형물 그룹이 필요하다.[2][3][4]FMO는 NADPH 바인딩 도메인, FAD 바인딩 도메인 및 활성 사이트에 보존된 아르기닌 잔여물과 같은 몇 가지 구조적 특징을 공유한다.최근 FMO 효소는 다양한 질병의 약물 표적과 프로-마약 화합물을 활성 의약품으로 대사시키는 수단으로 제약업계로부터 많은 관심을 받고 있다.[5]이러한 모노옥시제너제는 산화성 이질생물 대사 작용의 주요 원인이 되는 사이토크롬 P450(CYP450)과 유사한 활동 프로파일을 공유하기 때문에 종종 잘못 분류되는 경우가 많다.그러나 두 효소의 중요한 차이점은 그들이 각각의 기판을 어떻게 산화시키는가에 있다; CYP 효소는 산소화된 헴 보철물을 사용하는 반면, FMO 계열은 FAD를 이용하여 기판을 산화시킨다.

역사

1960년대 이전에는 이종 산화 물질의 산화는 CYP450에 의해 완전히 이루어진다고 생각되었다.그러나 1970년대 초 오스틴의 텍사스 대학의 다니엘 지글러 박사는 돼지 간에서 격리된 간 플라보프로테인을 발견했는데, 이 간은 돼지 간에서 다양한 아민들을 해당 니트로 상태로 산화하는 것으로 밝혀졌다.지글러의 효소라는 이름의 이 플라보프로테인은 특이한 화학적, 분광학적 특성을 보였다.지글러 박사는 분광학적 특성화와 이 효소의 기질 풀에 대한 연구를 거듭한 끝에 이 효소가 오로지 C4a-히드록시페록시페록시플레인 중간을 형성할 수 있는 FAD 분자만을 결합하고 이 효소가 인광, 설피를 비롯한 일반적인 구조적 특징 없이 광범위한 기질들을 산화시킬 수 있다는 사실을 발견했다.데스, 셀레늄 화합물들, 다른 것들 중에.일단 이것이 알려지자 지글러 박사의 효소는 광대역 플라빈 단옥시제네아제로 재분류되었다.[6]

1984년, 두 개의 뚜렷한 FMO가 토끼 폐로부터 격리되었을 때, 여러 형태의 FMO에 대한 최초의 증거가 두 개의 다른 실험실에 의해 설명되었다.그 이후로, 150개 이상의 다른 FMO 효소들이 다양한 유기체로부터 성공적으로 격리되었다.[7]2002년까지 5개의 FMO 효소만이 포유류로부터 성공적으로 격리되었다.하지만, 한 연구팀이 인간 염색체 1에서 여섯 번째 FMO 유전자를 발견했다.[8]2002년 현재 발견된 여섯 번째 FMO 외에도, Dr.의 실험실이 있다.이안 필립스와 엘리자베스 셰퍼드는 인간 1번 염색체에서 FMO에 대한 5개의 추가적인 유사 유전자로 구성된 두 번째 유전자 군집을 발견했다.[9]

FMO 유전자 계열의 진화

FMO 유전자군은 지금까지 연구되어 온 모든 식물군에 보존되어 있기 때문에 FMO 유전자 계열의 어떤 형태는 연구된 모든 진핵생물에서 발견될 수 있다.FMO 유전자는 특정한 구조적, 기능적 제약이 있어 다양한 기능을 수행하기 위해 다양한 유형의 FMO가 진화하게 된 것이 특징이다.FMO의 기능적 유형(FMO 1–5) 사이의 차이는 양서류와 포유류가 별도의 등급으로 분리되기 전에 발생했다.척추동물에서 발견된 FMO5는 다른 종류의 FMO보다 진화적으로 오래된 것으로 보이며 FMO5는 기능적으로 구별되는 FMO 계열의 첫 번째 구성원이 된다.계통생리학 연구는 FMO1과 FMO3가 뚜렷한 기능을 가진 효소로 진화한 가장 최근의 FMO라고 제시한다.FMO5는 최초의 뚜렷한 FMO였지만, 1차 통과 대사에 관여하는 전형적인 FMO 기판을 산소로 분해하지 않기 때문에 어떤 기능을 하는지는 명확하지 않다.

여러 종에 걸친 FMO 유전자의 분석은 광범위한 침묵 DNA 돌연변이를 보여주었는데, 이는 현재의 FMO 유전자 계열이 뉴클레오티드 레벨이 아닌 단백질 수준의 선택적 압력 때문에 존재한다는 것을 보여준다.무척추동물에서 발견된 FMO는 다혈질적으로 유래한 것으로 밝혀졌는데, 이는 표현적으로 유사한 유전자가 공통의 조상으로부터 유전되지 않은 무척추동물에서 진화했다는 것을 의미한다.[10]

분류 및 특성화

FMO는 Monooxygenase oxygenase(EC 1.14.13) 등급의 한 하위 제품군으로, 다른 하위 제품군인 Baeyer-Villiger monoxygenase 및 미생물 N-hydroxyling monoxygenes에 속한다.[11]FMO는 곰팡이, 효모, 식물, 포유류, 박테리아에서 발견된다.[11][12]

포유류

발달과 조직별 표현은 인간, 쥐, 쥐, 토끼를 포함한 몇몇 포유류 종에서 연구되어 왔다.[13]그러나 FMO 표현은 각 동물 종마다 고유하기 때문에 다른 포유류 연구에 근거한 인간의 FMO 규제와 활동에 대해서는 결론을 내리기가 어렵다.[14]FMO의 종별 특이적 표현은 다른 포유동물들 간의 배설과 함께 효율성과 독소와 이종균제에 대한 민감성의 차이에도 기여할 가능성이 있다.[13]

인간 FMO 유전자의 6가지 기능적 형태가 보고되었다.그러나 FMO6는 유사 동종인 것으로 간주된다.[15]FMO 1~5는 다른 종에 걸쳐 50~58% 아미노산 정체성을 공유한다.[16]최근 5개의 인간 FMO 유전자가 더 발견되었는데 이는 유사 유전자 범주에 속한다.[17]

효모

포유류와 달리 효모(Saccharomyces serebisiae)는 FMO의 여러 가지 등소형태를 가지고 있지 않고, 대신 yFMO라고 불리는 것만을 가지고 있다. 이 효소는 유전생물학적 화합물을 수용하지 않는다.대신 yFMO는 포유류 FMO처럼 생물학적 티올의 O와2 NADPH 의존적 산화를 촉매해 이황화합물이 함유된 단백질을 접을 수 있도록 돕는다.[18][19]글루타티온을 이황화 글루타티온에 산화한 것이 그 예인데, 두 가지 모두 내소성 망막과 세포질 사이의 세포에서 리독스 버퍼링 시스템을 형성한다.yFMO는 이황화합물을 함유한 단백질이 제대로 접히는 데 필요한 최적의 리독스 완충 비율을 유지하기 위해 세포질 내에 국산화된다.[18]yFMO의 이 비-제노바이오학적 역할은 포유류에서 발견되는 현대 FMO 효소 계열의 출현 이전의 FMO의 원래 역할을 나타낼 수 있다.[19]

식물

식물 FMO는 식물 호르몬인 오스틴의 생합성에 있어 병원균을 방어하고 구체적인 단계를 촉매하는 역할을 한다.식물 FMO는 또한 글루코시놀레이트의 신진대사에도 역할을 한다.식물 FMO의 이러한 비-제노생물학적 역할은 다른 FMO 기능이 식물 이외의 유기체에서 식별될 수 있음을 시사한다.[20]

구조

효모(Schizosaccharomyces pombe) FMO(PDB: 1VQW)와 박테리아(Methylophaga aminisulfidivorans) FMO(PDB: 2XVH)에 대한 결정 구조가 결정되었다.[1][21]결정 구조는 서로 유사하며 27% 시퀀스 아이덴티티를 공유한다.[22]이 효소는 인간 FMO와 각각 22%, 31% 시퀀스 아이덴티티를 공유한다.[1][22]

NADPH 및 FAD(PDB: 2XVH) 바운드된 박테리아 FMO의 채널 및 활성 사이트.

FMOs는 단단히 묶인 FAD 보철물 그룹과 결합하는 NADPH 공동 작용자를 가지고 있다.[11]두 디뉴클레오티드 결합 모티브가 로스만 접힌다.효모 FMO와 박테리아 FMO는 조광기로, 각각의 모노머는 작은 NADPH 결합 도메인과 더 큰 FAD 결합 도메인의 두 가지 구조 영역으로 구성된다.두 도메인은 이중 링커로 연결되어 있다.두 도메인 사이의 채널은 NADPH가 두 도메인을 모두 묶고 FAD의 플라빈 그룹에 대한 접근을 차단하는 구획을 차지하는 활성 사이트로 연결되는데, 이 구획은 물 분자와 함께 채널을 따라 큰 도메인에 묶여 있다.[1][22]NADPH의 니코틴아미드 그룹은 FAD의 플라빈 그룹과 상호 작용하며, NADPH 결합 사이트는 플라빈 그룹의 기질 결합 사이트와 중복된다.[1]

FMO에는 모든 도메인에 걸쳐 보존되는 몇 가지 시퀀스 모티브가 포함되어 있다.[12][20][21]

  • FAD 바인딩 모티브(GXGXXG)
  • FMO 식별 모티브(FXGXXXHXXF/Y)
  • NADPH 바인딩 모티브(GXSXXA)
  • F/LATGY 모티브
  • 활성 부위의 아르기닌 잔류물

FMO 식별 모티브는 FAD의 플라빈과 상호작용을 한다.[1]F/LATGY 모티브는 N-하이드록실화 효소에서 흔히 볼 수 있는 시퀀스 모티브다.[20]아르기닌 잔류물은 NADPH의 인산염 그룹과 상호작용한다.[21]

함수

FMO에 의해 반응 촉매제가 되었다.

이 효소의 일반적인 기능은 유전생균을 대사하는 것이다.[16]따라서, 그것들은 유전 생물학적 해독 촉매로 간주된다.이 단백질들은 아민-, 황화-, 인-과 같은 우리의 식단에 존재하는 여러 이질 원자를 함유하는 화합물과 다른 핵성 이질 원자를 함유하는 화합물의 산소화를 촉진한다.FMO는 지방질 이산화제균을 극지방, 산소화 및 쉽게 배설되는 대사물로 전환하여 다수의 제약, 농약 및 독성 물질의 신진대사에 관여해왔다.[14]

기질 다양성

참고 항목: FMO3 § Ligands

FMO 기판은 구조적으로 다양한 화합물이다.그러나 이들 모두 다음과 같은 특성을 공유한다.

Zwitterion, 음이온, decommunications는 불리한 기판으로 간주된다.FMO를 위한 대표적인 기판인 몇 가지 약이 있다고 보고되었다.

일반적인 약물 기판
알벤다졸 클린다마이신 파르기라인
벤지다민 펜벤다졸 라니틴
클로로페니라민 이토프라이드 티오리다진
시메티딘 올로파타딘 술린닥황화물
자노믈린 지멜딘

대부분의 약물은 FMO 기판으로 작용하지 않을 가능성이 높기 때문에 FMO에 대한 대체 기질 경쟁 억제제(즉, FMO 산소를 위해 약물과 경쟁하는 좋은 핵물질)로서 기능한다.[14]단지 소수의 진정한 FMO 경쟁 저해 요인만 보고되었다.그것들은 인도레-3-카비놀과 N,Dimethylamino stilbene 카르복실레이트를 포함한다.[23][24]잘 알려진 FMO 억제제는 메티마졸(MMI)이다.

메커니즘

FAD 보형물 그룹의 redox 상태와 함께 FMO의 촉매 사이클.

FMO 촉매변환 주기는 다음과 같이 진행된다.

  1. 공동 인자 NADPH는 FAD 보형물 그룹의 산화 상태에 결합하여 FADH로2 감소시킨다.
  2. 분자 산소는 형성된 NADP-FADH-엔자임 복합체에 결합되어 감소하여 4a-히드로페록시플레인(4a-HPF 또는 FADH-OOh)이 발생한다.이 종은 효소의 촉매 부위에서 NADP에+ 의해 안정된다.이 사이클의 처음 두 단계는 빠르다.[25][26]
  3. 기질(S)이 있는 상태에서 보형물 그룹의 원위부 O-톰에 핵포질 공격이 발생한다.기질은 SO에 산소를 공급하여 4a-히드록시플라빈(FADH-OH)을 형성한다.플라빈이 하이드로페록시 형태로 되어 있을 때만이 이질적인 생물학적 기질이 반응할 것이다.[27]
  4. 그리고 나서 플라빈 제품은 FAD를 개혁하기 위한 물의 방출과 함께 분해된다.
  5. NADP-엔자임+ 콤플렉스의 낮은 분리 상수 때문에 NADP는+ 사이클이 끝날 때까지 방출되고 효소는 원래 상태로 되돌아간다.[28]요금 제한 조치는 물에 대한 FADH-OH의 분해나 NADP의+ 방출 중 하나를 포함한다.[3][4]
  6. 양자역학 시뮬레이션을 통해 C4a-hydroperoxyflavin 중간에서 O-O 결합의 균일 분해에 의해 시작된 플라빈 함유 모노옥시제너제(monooxygenase)에 의해 촉매된 N-hydroxyl raid가 내부 수소 결합 히드록실 래디컬을 형성하는 결과를 보였다.[29]

인간의 세포 표현

성인 인체 조직에서 다양한 종류의 플라빈 함유 모노옥시제네제(FMO)의 주요 분포.

각 FMO 유형의 표현은 식이요법뿐만 아니라 공동 인자 공급, 생리학적 및 환경적 요인 등 몇 가지 요인에 의존한다.이러한 요소들 때문에, 각각의 FMO 유형은 종과 조직에 따라 다르게 표현된다.[30]인간의 경우 FMO의 발현이 주로 인간의 간, 폐, 신장에 집중되는데, 이 곳에서 대부분의 외국균제의 신진대사가 일어난다.그러나 FMO는 인간의 뇌와 소장에서 발견될 수도 있다.FMO1-5는 뇌, 간, 신장, 폐, 소장에서 발견될 수 있지만, FMO의 종류별 분포는 사람의 조직과 발달 단계에 따라 다르다.[14]

성인조직의 표현

성인의 경우 FMO1은 주로 신장에서, 폐와 소장에서 적게 발현된다.FMO2는 FMO 중에서 가장 풍부하며 대부분 폐와 신장에 나타나며 간, 소장에서 발현이 낮다.FMO3는 간에서 고농축되지만 폐에서도 발현된다.FMO4는 대부분 간과 신장에서 발현된다.FMO5는 간에서 고도로 발현되지만 폐와 소장에서 발현되기도 한다.FMO2는 뇌에서 가장 많이 표현되는 FMO이지만 폐에서 발견되는 FMO의 약 1%에 불과해 뇌의 FMO 표현은 상당히 낮다.[14]

태아 조직에서의 표현

사람이 계속 발달함에 따라 다양한 종류의 조직에서 FMO의 분포가 변화하여 FMO의 태아 분포는 FMO의 성인 분포와 상당히 다르다.성인의 간은 FMO3와 FMO5의 표현에 의해 지배되는 반면 태아의 간은 FMO1과 FMO5의 표현에 의해 지배된다. 또 다른 차이점은 뇌에 있는데, 성인은 FMO2를 주로 표현하고 태아는 FMO1을 주로 표현한다.[14]

임상적 유의성

약물 개발

추가 정보:약물 개발

약물대사는 치료적 응용을 위한 신약을 개발할 때 고려해야 할 가장 중요한 요인 중 하나이다.유기체 시스템에서 이러한 신약의 분해율은 약리 작용의 지속시간과 강도를 결정한다.지난 몇 년 동안, FMO는 이러한 효소들이 환경을 둘러싼 화학물질이나 약물에 의해 쉽게 유도되거나 억제되지 않기 때문에 약물 개발에 많은 관심을 받아왔다.[14]CYP는 약물대사에 관여하는 주요 효소다.그러나, 최근의 노력은 FMO에 의해 대사될 수 있는 기능 그룹을 통합하는 약물 후보 개발로 향하고 있다. 이를 통해, 잠재적인 부작용 약물-마약 상호작용의 수를 최소화하고 CYP450 신진대사에 대한 의존도를 감소시킨다.잠재적 약물 상호작용을 선별하기 위해 여러 가지 접근법이 시행되었다.그 중 하나는 약물 상호작용과 관련하여 가장 중요한 FMO로 묘사되는 인간 FMO3(HFMO3)를 포함한다.hFMO3를 높은 처리량으로 성공적으로 스크리닝하기 위해 hFMO3를 그래핀 산화물 칩에 고정시켜 약물이 효소와 상호작용할 때 산화되는 결과로 발생하는 전위 변화를 측정하는 데 성공했다.[31]

고혈압

FMO가 혈압 조절과 관련이 있다는 증거가 있다.FMO3는 TMA N-oxide(TMAO) 형성에 관여한다.일부 연구는 고혈압이 삼투압과 말초 저항의 증가를 상쇄할 수 있는 유기 삼투혈구(TMAO)가 없을 때 발병할 수 있다는 것을 보여준다.[32]FMO3 활동이 부족한 개인은 높은 삼투압과 주변 저항의 영향을 상쇄하기 위해 TMA N-oxide의 형성이 감소하기 때문에 고혈압과 다른 심혈관 질환의 유병률이 더 높다.[33]

생선 냄새 증후군

추가 정보:트리메틸아미노리아

생선 냄새 증후군으로 알려진 트리메틸아미노리아 장애는 개인에게 FMO3 매개 신진대사를 비정상적으로 일으키거나 이 효소의 결핍을 일으킨다.이 질환을 가진 사람은 식단에서 무취 대사물인 TMAO로 나오는 트리메틸아민(Trimethylamine)을 산화시키는 능력이 낮다.[34]이렇게 되면 다량의 TMA가 개인의 소변, 땀, 입김을 통해 배설되는데, 생선 같은 냄새가 강하게 난다.오늘날까지, 이 장애에 대한 알려진 치료법이나 치료법은 없다.그러나 의사들은 환자에게 콜린, 카르니틴, 질소, 황, 레시틴이 함유된 음식을 피하라고 권고한다.

기타질병

FMO는 암이나 당뇨병과 같은 다른 질병과도 연관되어 있다.[35][36]그러나 FMO 기능과 이러한 질병 사이의 관계가 무엇인지 해명하고 이러한 효소의 임상적 관련성을 정의하기 위해서는 추가 연구가 필수적이다.

참조

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