CYP2D6

CYP2D6
사용 가능한 구조물 PDB 휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB PDB ID 코드 목록 2F9Q, 3QM4, 3TBG, 3TDA, 4WNT, 4WNU, 4WNV, 4WNW, 4XRZ
식별자
별칭	CYP2D6, CPD6, CYP2D, CYP2D7AP, CYP2D7BP, CYP2D7P2, CYP2D8P2, CYP2DL1, CYPIID6, P450-DB1, P450C2D, P450DB1, cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6, Cytochrome P450 2D6
외부 ID	OMIM: 124030 호몰로진: 133550 GeneCard: CYP2D6
유전자 위치(인간) 쳇. 22번 염색체(인간)[1] 밴드 22Q13.2 시작 42,192,499 bp[1] 끝 42,130,865 bp[1]
RNA 표현 패턴 뷔지 표현된 상단 간 우엽 간 십이지장 수근신경 소장 뇌하수체 골수 추가 참조 표현식 데이터 바이오GPS 추가 참조 표현식 데이터
유전자 온톨로지 분자함수 철 이온 결합 금속 이온 결합 구속력이 있다. 분자 산소의 통합 또는 감소와 함께, 쌍체 기증자에게 작용하는 산화효소 활성 산화효소 활성 아로마타아제 활동 산화효소 활성, 쌍체 공여자에 작용하며, 분자 산소의 결합 또는 감소, 플라빈 또는 플라보프로틴을 하나의 공여자로 감소시키고, 산소 원자의 결합. 스테로이드 수산화효소 활동 단옥시게나제 활동 셀룰러 컴포넌트 오르가넬 막 소포체 망막 막으로 막다 세포내 막으로 둘러싸인 오르가넬 소포체성 망막 미토콘드리온 세포질 생물학적 과정 스테로이드 대사 과정 알칼로이드 대사 과정 쿠마린 대사 과정 지질 대사 이소퀸올린알칼로이드 대사 과정 알칼로이드 포물선 공정 산화 디메틸화 헤테로피 대사 과정 구속에 대한 부정적 규제 모노테르페노이드 대사 과정 유전생물학적 대사 과정 아라키돈산 대사 과정 세포 오르가노플루오린 대사과정에 대한 부정적인 규제 롱 체인 지방산 생합성 과정 유기산 대사 과정 출처:아미고 / 퀵고
직교체
종	인간	마우스
엔트레스	1565	n/a
앙상블	ENSG00000100197 ENSG00000275211 ENSG00000280905 ENSG00000282966 ENSG00000283284 ENSG00000272532	n/a
유니프로트	P10635	n/a
RefSeq(mRNA)	NM_000106 NM_001025161	n/a
RefSeq(단백질)	NP_000097 NP_001020332	n/a
위치(UCSC)	Cr 22: 42.13 – 42.13Mb	n/a
PubMed 검색	[2]	n/a
위키다타
인간 보기/편집

사이토크롬 P450 2D6(CYP2D6)은 인간에서 CYP2D6 유전자에 의해 암호화된 효소다. CYP2D6는 주로 간에서 발현된다. 실체성 니그라를 포함한 중추신경계 영역에서도 고도로 표현된다.

사이토크롬 P450 혼합기능 산화효소 시스템의 구성원인 CYP2D6는 체내에서 유전생균의 신진대사에 관여하는 가장 중요한 효소 중 하나이다. 특히 CYP2D6는 특정 기능 그룹(특히 히드록실화, 데메틸화, 탈킬화 등)의 추가 또는 제거를 통해 임상적으로 사용되는 약물의 약 25%를 대사 및 소거하는 역할을 담당한다.^[3] CYP2D6는 또한 일부 프로드러브를 활성화시킨다. 이 효소는 또한 히드록시트리프타민, 신경스테로이드, 그리고 CYP2D6가 대사하는 m-tyramine과 p-tyramine과 같은 몇몇 내생 물질을 뇌와 간에서 도파민으로 대사시킨다.^[3][4]

개인 간 CYP2D6 효소의 효율성과 양에 상당한 변화가 존재한다. 따라서 CYP2D6에 의해 대사되는 약물의 경우(즉, CYP2D6 기질) 특정 개인은 이러한 약물을 신속하게 제거하는 반면, 다른 개인은 천천히(불량 대사제)를 제거한다. 약물이 너무 빨리 대사되면 약의 효능이 저하되는 반면, 너무 느리게 대사되면 독성이 발생할 수 있다.^[5] 따라서 CYP2D6에 의해 대사되는 속도를 고려하여 약물의 선량을 조정해야 할 수 있다.^[6]

다른 약물은 CYP2D6 활성의 억제제 또는 CYP2D6 효소 발현 유도제로서 각각 CYP2D6 활성도의 감소 또는 증가를 유발할 수 있다. 만약 그러한 약물을 CYP2D6 기질인 두 번째 약물과 동시에 복용한다면, 첫 번째 약물은 약물-마약 상호작용이라고 알려진 것을 통해 두 번째 약물의 제거율에 영향을 줄 수 있다.^[5]

유전자

이 유전자는 두 개의 사이토크롬 P450 유사 유전자(CYP2D7P 및 CYP2D8P) 근처에 있는 22q13.1 염색체에 위치한다.^[7] 그 중 CYP2D7P는 유인원과 인간의 줄기 혈통인 CYP2D6에서 유래하였으며,^[8] CYP2D8P는 카타린과 신세계원숭이 줄기 혈통인 CYP2D6에서 유래하였다.^[9] 대안으로 다른 ISO 양식을 인코딩하는 분할된 대본 변형이 이 유전자에 대해 발견되었다.^[10]

유전자형/형상형 가변성

CYP2D6는 주로 유전적 다형성 때문에 CYP들 사이에서 가장 큰 표현형적 가변성을 보여준다. 유전자형은 피험자에서 정상, 감소, 존재하지 않는 CYP2D6 기능을 설명한다. 현재 약리유전성 검사를 통해 CYP2D6 알레르기가 변동하는 환자를 식별할 수 있으며 임상 실습에서 광범위하게 사용되고 있는 것으로 확인되었다.^[11] 특정 과목의 CYP2D6 기능은 다음 중 하나로 설명될 수 있다.^[12]

• 신진 대사기 불량 – CYP2D6 기능이 거의 또는 전혀 없음
• 중간 대사물 – 빈약하고 광범위한 대사물 사이의 비율로 약물을 대사함
• 광범위한 대사물 – 정상 CYP2D6 기능
• 초음파 대사기 – CYP2D6 유전자의 여러 복사본이 표현되므로 정상 CYP2D6보다 큰 CYP2D6 기능이 발생한다.

환자의 CYP2D6 표현형은 종종 이물질화합물(선택적 CYP2D6 기질) 투여와 이물질화합물(4-hydroxydebrisoquine)의 후속 혈장 농도 측정을 통해 임상적으로 결정된다.^[13]

개인의 CYP2D6 기능의 유형은 CYP2D6가 대사하는 여러 가지 약물에 대한 개인의 반응에 영향을 미칠 수 있다. 약물 반응에 대한 효과의 특성은 CYP2D6 기능의 종류뿐만 아니라, CYP2D6에 의한 약물의 처리로 인해 원래 약물과 유사하거나 강하거나 약하거나 전혀 효과가 없는 화학물질이 발생하는 정도에 따라 달라진다. 예를 들어 CYP2D6가 효과가 강한 약물을 효과가 약한 물질로 변환하면 신진대사(취약 CYP2D6 기능)가 약물에 대해 과장된 반응을 보이고 부작용이 강하며 반대로 CYP2D6가 다른 약물을 모화학물질보다 큰 물질로 변환하면 u가 된다.ltrapid 대사제(강력한 CYP2D6 함수)는 약물에 대한 과장된 반응과 강한 부작용을 가질 것이다.^[14]

변동성의 유전적 근거

CYP2D6 매개 대사 변동의 유전적 근거는 22번 염색체에 위치한 CYP2D6 알레일이다. 특정 알레르기가 있는 피험자는 알레르기에 따라 CYP2D6 기능이 정상, 감소 또는 없음으로 나타난다. 현재 약리유전성 검사를 통해 CYP2D6 알레르기가 변동하는 환자를 식별할 수 있으며 임상 실습에서 광범위하게 사용되고 있는 것으로 확인되었다.^[11] CYP2D6와 그 임상적 기능의 현재 알려진 알레르기는 PharmVar와 같은 데이터베이스에서 찾을 수 있다.^[15]

선택된 알레르기에 대한 CYP2D6 효소 활성[16][15]
알레르	CYP2D6 활동
CYP2D6*1	정상의
CYP2D6*2	정상의
CYP2D6*3	없는
CYP2D6*4	없는
CYP2D6*5	없는
CYP2D6*6	없는
CYP2D6*7	없는
CYP2D6*8	없는
CYP2D6*9	줄었다
CYP2D6*10	줄었다
CYP2D6*11	없는
CYP2D6*12	없는
CYP2D6*13	없는
CYP2D6*14	없는
CYP2D6*15	없는
CYP2D6*17	줄었다
CYP2D6*19	없는
CYP2D6*20	없는
CYP2D6*21	없는
CYP2D6*29	줄었다
CYP2D6*31	없는
CYP2D6*38	없는
CYP2D6*40	없는
CYP2D6*41	줄었다
CYP2D6*42	없는
CYP2D6*44	없는
CYP2D6*47	없는
CYP2D6*50	줄었다
CYP2D6*51	없는
CYP2D6*68	없는
CYP2D6*92	없는
CYP2D6*100	없는
CYP2D6*101	없는
CYP2D6 복제	증가된

민족적 변동요인자

민족성은 CYP2D6 가변성의 발생 요인이다. 간사이토크롬 CYP2D6 효소의 부족은 백인 개체군에서 대략 7~10%에서 발생하며, 아시아인과 아프리카계 미국인과 같은 대부분의 다른 인종군에서 각각 2%로 더 낮다.^[17] CYP2D6 초파라피드 대사제의 발생은 중동과 북아프리카 인구 사이에서 더 큰 것으로 보인다.^[18]

유럽계 혈통을 가진 백인(약 71%)은 CYP2D6 알레르기의 기능 그룹을 가지고 있지만, 기능적 알레르기는 아시아계 혈통 인구의 알레르기의 약 50%에 불과하다.^[19]

때문에 그들은 아시아인들의 약 50%감소로 인해 제 기능을 하는 야드를 보유하고 있는 allele,[16]은 비 기능적 CYP2D6*4 것으로 보이이 가변성을 다양한 CYP2D6 alleles의 populations–approximately 백인의 10%중간 metabolizers 사이의 유행은 감소 CYP2D6 기능으로 인해의 차이점으로 여겨진다.P2D6*10 alle.^[16]

리간즈

다음은 CYP2D6의 선택된 기판, 유도체 및 억제제 표이다. 에이전트 클래스가 나열된 경우 클래스 내에 예외가 있을 수 있다.

CYP2D6의 억제제는 다음과 같이 효력에 의해 분류될 수 있다.

• 강력한 억제제는 CYP2D6를 통해 대사되는 민감한 기질체의 혈장 AUC 값이 최소한 5배 증가하거나 간극이 80% 이상 감소하는 요인이다.^[20]
• 중간 억제제는 CYP2D6를 통해 대사되는 민감한 기질체의 혈장 AUC 값이 최소한 2배 증가하거나 간극이 50-80% 감소하는 것을 유발하는 것이다.^[20]
• 취약억제제는 CYP2D6를 통해 대사되는 민감 기질체의 혈장 AUC 값이 최소 1.25배, 2배 미만 증가하거나 간극이 20-50% 감소하는 요인이다.^[20]

CYP2D6의 선택된 유도체, 억제제 및 기질

기판 ↑ = CYP2D6에 의한 생물활성화	억제제	인덕서스
모든 순환[21] 항우울제(예: 이미프라민[20] 아미트라인의[20] 등 MostSSRI[21](항우울제), 예: 플루옥세틴[20] 파록세틴[20] 플루옥사민[20] venlafaxine[20][21](SNRI 항우울제) 둘록세틴[20](SNRI, CYP2D6의[20] 중간 민감 기질) 미안세린[21](반복 항우울제) 미르타자핀[21](항우울제) 오피오이드 코데인[20][21] [22]↑[into] 모르핀 트라마돌[20][21] ↑[오데스메틸트라마돌에][22] O-데스메틸트라마돌 ↑[N,O-디데스메틸트라마돌에 있음] N-데스메틸트라마돌[비활성] ↑[N,O-디데스메틸트라마돌] 옥시코돈[20] 하이드로코돈[하이드로모폰][23] 타펜타돌 항정신병 약물(예: 항정신병 약물) 할로페리돌[20][21] 리스페리돈[20][21] 퍼페나진[20][21] 티오리다진[20][21] 주클루프텐톨[20][21] 일오페리돈[20][21] 아리피프라졸[20][21] 클로로프로마진[20][21] 레보메프로마진[21] 리무시프라이드[21] 미나프린[20](RIMA 항우울제) Tamoxifen[20][21] [[hydroxytamoxifen][24] (SERM) 베타 차단제 메토프로롤[20][21] 티몰롤[20][21] 알프레놀롤[20][21] 새김질한[20] 부푸랄롤[20] 네비볼롤[20] 프로프라놀올[20] 이물질로[20] 된 (항고혈압) 1급 부정행위 방지 벼룩의[20][21] 프로파페논[20][21] 봉인하다[20][21] 메실레틴[20][21] 리도카인[20] 스파르타인[20] 온단세트론[20][21](반제학) 도네페질[20][21](아세틸콜린세테라제 억제제) 펜포민[20][21](당뇨병) 트로피세트론[21](5-HT3 수용체 길항제) 각성제 암페타민[20] 메톡시암페타민[20] 덱스트로메탐페타민[20] NRI 아토모세틴(CYP2D6의 민감 기질) 클로로페나민[20](항히스타민) 덱스펜플루라민[20](serotoninergic Anorestatic) 덱스트로메토르판[20] ↑[into 덱스트러판] (antitantitiveive) 메토클로프라미드[20](메토카민 길항제) 과헥실린[20](항혈관 작용제) 페나세틴[20](analgesic) 프로메타진[20](항히스타민 항이식) 엠 티라미네[25] p-tyramine[25] 리세르그산 디에틸아미드(LSD)[26] 칼슘 채널 차단기 딜티아젬(상호/하드 민감 기질) 니페디핀(상호/하드민감 기질)[28]	강하다 특정 SSRI 플루옥세틴[20][21] 파록세틴[20][21] 부프로피온[20][29](SSRI 항우울제 비) 퀴니딘[20][21](I급 부정맥 방지제) 키니네[30] 시나칼세트[20](계산학) 리토나비르[21] (안티레트로바이러스) 카나비디올[31] 중간 둘록세틴[20](SNRI) 테르비나[20] 파인(항균제) 약한 아미오다론[20](부정맥) 부프레노핀[32](오피오이드 중독증) 시메티딘[20](H2-수용체 길항제) 시탈로프람[20][33](SSRI) 에스시탈로프람[20][33][34](SSRI) 플루옥사민[35](SSRI) 메틸페니데이트의[36] 딜티아젬[27] 펠로디핀[37][38][39] 머르타자핀[40] 서트랄린[35](SSRI) 불특정 효력 항정신병 약물 할로페리돌[41][20] 퍼페나진[20][41] 티오리다진[41] 주클루프텐톨[41] 클로로프로마진[20] 항히스타민(H1 수용자 적대자) 프로메타진[42](antipsysyotic) 클로로페나민[20] 디펜하이드라민[20] 히드록신[20] 트라이펠렌나민[20] 베르베린[43][44][45](베르베리스와 같은 식물에서 발견되는 알칼로이드) 셀레콕시브[20](NSAID) 클레마스틴[20](항히스타민 및 항이콜린제) 클로미프라민[20](트리사이클릭 항우울제) 코카인[20](알코올농도) 독세핀[20](트리사이클릭 항우울제, 항불안제) 독소루비신[20](화학요법) 할로판트린[20] (말라리아에) 하이퍼포린(St. 존스 워트)[46] 레보메프로마진[20]( (sysysy) 메타돈[20](아날지 및 반독성) 메토클로프라미드[20](항제, 프로키네틱) mibefradil[20](일반 채널 차단기) 미도드린[20](α1 작용제) 모클로베미드[20](항압제) 니아신[47](니코틴산)과 그 형태 – 니아신아마이드(니코틴아미드)로 통칭되며, 비타민 B3로 불린다. 깨[48](소금, 기름) 티클로피딘[20](항혈소판)	강하다 글루테시미드(알코올성 진정제) 불특정 효력 덱사메타손[20](glucocorticoid) 리팜피신[20](황산염) 할로페리돌[49](불가항정신병)

도파민 생합성

인간 뇌에[50][51][25] 있는 카테콜아민과 미량아민의 생체합성 경로 엘페닐알라닌 엘티로신 L-도파 에피네프린 페네틸아민 p-Tyramine 도파민 노레피네프린 N-메틸페네틸아민 N-메틸티라민 p-옥토파민 시네프린 3-메톡시티라민 AADC AADC AADC 일차적 길목 PNMT PNMT PNMT PNMT AAAH AAAH 머리를 쓰다 CYP2D6 미성년자 길목 COMT DBH DBH 인간에서 카테콜아민과 페네틸아민기 미량아민은 아미노산 페닐알라닌에서 유래한다. 도파민이 L-도파(L-dopa)를 통해 L-티로신에서 생성된다는 것은 잘 정립되어 있으나, 최근의 증거는 CYP2D6가 인간의 뇌에서 발현되어 P-tyramine을 통해 L-tyrosine에서 도파민의 생합성을 촉진한다는 것을 보여주었다.[25] 마찬가지로 CYP2D6도 m-tyramine을 도파민으로 대사시킨다.[25]

참조

추가 읽기

외부 링크

• IUPUI의 Floeshart Lab Cyp2D6 기판 페이지
• PharmGKB: CYP2D6용 PGx 유전자 정보 주석
• UCSC 게놈 브라우저의 인간 CYP2D6 유전체 위치 및 CYP2D6 유전자 세부 정보 페이지.
• PDBe-KB에서 UniProt: P10635(Cytochrome P450 2D6)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.