암묵적 용해

암묵적 용해법(일종의 경우 연속 용해라고 함)은 분자역학 시뮬레이션과 기타 분자역학 적용에 가장 많이 사용되는 개별 "발명적" 용매 분자 대신 연속적 매체로 용매를 나타내는 방법이다. 이 방법은 종종 단백질, DNA, RNA, 다당체의 접이식 또는 정합성 전환, 리간드가 있는 생물학적 고분자 연결, 또는 생물학적 막을 통한 약물의 운반과 같은 구조 및 화학적 과정에서 용액-솔루트 상호작용의 자유 에너지를 추정하는 데 적용된다.

암묵적 용해 모델은 액체에서 정당화되며, 여기서 평균 힘의 잠재력은 많은 고도로 동적인 용제 분자의 평균 동작에 근사치를 가할 수 있다. 그러나 생물학적 막이나 단백질의 인터페이스와 내부도 특정 용해 또는 유전체 성질을 가진 매체로 간주할 수 있다. 이러한 매체는 지질 빌레이어의 "극성 프로필"과 같은 다른 분석 기능에 의해 특성이 설명될 수 있기 때문에 반드시 균일하지는 않다.^[1]

암묵적 용매법에는 역사적으로 최초의 접근성 표면적(ASA)에 기초한 모델과 다른 방법의 다양한 수정과 조합이 가능하기는 하지만 보다 최근의 연속성 전기학 모델 등 두 가지 기본적인 유형이 있다. 접근 가능한 표면적(ASA) 방법은 전달의 깁스 자유 에너지와 용액 분자의 표면적 사이의 실험적 선형 관계에 기초한다.^[2] 이 방법은 자유에너지의 엔탈피성분만을 포함하는 분자역학이나 정전기법과 달리 자유에너지로 직접 작용한다. 용매의 연속 표현은 또한 계산 속도를 크게 향상시키고 용매 순응의 불완전한 샘플링에서 발생하는 통계 평균의 오류를 감소시켜 암묵적 용매와 명시적 용매로 얻은 에너지 환경이 서로 다르다.^[3][4] 암묵적 용제 모델은 생체분자의 시뮬레이션에 유용하지만, 이것은 매개 변수화 및 이온화 효과의 처리와 관련된 일정한 한계와 문제점을 가진 근사법이다.

접근 가능한 표면 면적 기반 방법

가장 간단한 ASA 기반 방법으로 용해 분자의 자유 에너지는 다음과 같다.

${\displaystyle \Delta G_{\mathrm {solv}}}=\sum _{i}\sigma _{i}\ASA_{i}}}}}}$

여기서 $A{\displaystyle }$ ${\displaystyle S}$ ${\displaystyle {}_{}}$ ${\displaystyle i_{}}$ ${\$는 원자 i의 접근 가능한 표면 영역이며, ${\displaystyle {\sigma }_{}}$ i ${\$는 원자 i의 용해 매개변수, 즉 표면 단위 면적당 특정 원자 i의 용해 에너지에 대한 기여. 다른 유형의 원자(탄소(C), 질소(N), 산소(O), 황(S) 등에 필요한 용해 매개변수는 일반적으로 일련의 유기 화합물에 대해 계산되고 실험적인 전달 자유 에너지의 최소 제곱 적합에 의해 결정된다. 실험 에너지는 용액의 표준 몰 농도를 사용하여 다른 용액 또는 매체 사이의 이러한 화합물의 분할 계수로 결정된다.^[5][6]

특히 용해 에너지는 용해 분자를 용매에서 진공(가스상)으로 옮기는 데 필요한 자유 에너지다. 이 에너지는 분자 역학으로 계산된 진공에서 분자 내 에너지를 보충할 수 있다. 따라서 필요한 원자 용해 매개변수는 초기에 물 가스 칸막이 데이터에서 도출되었다.^[7] 그러나 단백질과 지질 빌레이어의 유전체 성질은 진공보다 비극성 용매와 훨씬 유사하다. 따라서 새로운 매개변수는 옥탄올-물 분할 계수^[8] 또는 기타 유사한 데이터에서 도출되었다. 그러한 매개변수는 실제로 두 응축된 매체 사이의 전달 에너지 또는 두 개의 용해 에너지 차이를 설명한다.

포아송볼츠만

포아송-볼츠만 방정식(PB)은 이온을 함유한 용매에서 용액의 정전기 환경을 설명한다. cgs 단위로 다음과 같이 기록할 수 있다.

${\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-4\pi \rho ^{f}({\vec {r}})-4\pi \sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}$

또는 (mks):

${\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-\rho ^{f}({\vec {r}})-\sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}$

where ${\displaystyle \epsilon ({\vec {r}})}$ represents the position-dependent dielectric, ${\displaystyle \Psi ({\vec {r}})}$ represents the electrostatic potential, ${\displaystyle \rho ^{f}({\vec {r}})}$ represents the charge density of the solute, ${\displ$$aystyle c_{i}^{\infty }}$ represents the concentration of the ion i at a distance of infinity from the solute, ${\displaystyle z_{i}}$ is the valence of the ion, q is the charge of a proton, k is the Boltzmann constant, T is the temperature, and ${\displaystyle \lambda ({\vec {r}})}$ is a factor for the position-용액 내 이온에 대한 위치 r의 접근성(일률적으로 1로 설정된 위치 r) 잠재력이 크지 않으면 방정식을 선형화해 보다 효율적으로 해결할 수 있다.^[9]

이 방정식은 이론적 정당성이 탄탄하지만 근사치 없이 계산하면 계산적으로 비용이 많이 든다. 특수한 컴퓨터 하드웨어 플랫폼을 가진 하나의 응용 프로그램을 포함하여,^[10][11][12] 일반성과 효율성이 서로 다른 다수의 수치 푸아송-볼츠만 방정식 해결기가 개발되었다.^[13] 그러나 PB 해결사의 성능은 더 일반적으로 사용되는 일반화된 Born 근사치의 성능과는 아직 같지 않다.^[14]

Generalized 모델

일반화 본(GB) 모델은 정확한 (선형화된) 포아송-볼츠만 방정식에 대한 근사값이다. 내부 유전체 상수가 외부 용매와 다른 구들의 집합으로 용액을 모델링하는 것에 기초한다. 모델에는 다음과 같은 기능적 형태가 있다.

${\displaystyle G_{s}=-{\frac {1}{\pi \epsilon _{0}}\좌측(1-{{\frac {1}{\epsilon }}\우측)\sum _{i,j}^{n}{\frac {q_{j}}{f_{{f_{f_{f_{f_{f_{f_}}}}}{f_{f_{{{f_{f_}}{{{{{{{{{f_}}}}}{GB}}}$

어디에

${\displaystyle f_{GB}={\sqrt {r_{ij}^{2}+a_{ij}^{2}e^{-D}}}}}}}}}}}}}$

및 $D{\displaystyle }$=${\displaystyle {}^{}}$( r ${\displaystyle {\frac{i_{}}{}}^{}}$ j ${\displaystyle {\frac{2_{}}{}}^{}}$ ${\displaystyle {\frac{{}_{}}{}}^{}}$ ${\displaystyle {\frac{i_{}}{}}^{}}$ j${\displaystyle {\frac{{}_{}}{}}^{}}$) ${\displaystyle {\mathrm{}}^{}}$,${\displaystyle {}^{}{i}_{}}$ ${\displaystyle j_{}}$= ${\displaystyle i\sqrt{{}_{}}}$ ${\displaystyle \sqrt{a_{}}}$ ${\displaystyle \sqrt{j_{}}}$ ${\${ij$}}}\right)^{$2},$a_{sqrt{a}={$i}a}a}a_{i$}a$}a}a_{j}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}:{j}:{j}}}}:{j}}}}}}:{j$}}}}}}}}$

여기서 $ϵ{\displaystyle {}_{}}$ ${\$은 자유 공간의 허용도, $ϵ{\displaystyle }$ ${\$$displaystyle$ $\epsilon }}$은 모델링되는 용매의 유전 상수, $}$은 입자 i에 대한 정전기 전하, r ${\displaystyle i_{}}$ j ${\$는 입자와 j 사이의 거리$$,${\displaystyle a_{}}$ ${\displaystyle i_{}}$ ${\$는 유효 Born 반지름이라고 불리는 수량이다.^[15] 원자의 효과적인 Born 반경은 용액체 내부의 매장 정도를 특징으로 한다; 질적으로 그것은 원자에서 분자 표면까지의 거리로 생각할 수 있다. 효과적인 Born radi의 정확한 추정은 GB 모델에 매우 중요하다.^[16]

접근 가능한 표면적 포함

소수성 용매 접근성 표면적(SA) 항으로 증강된 GB 모델은 GBSA이다. 그것은 가장 일반적으로 사용되는 암묵적 용매 모델 조합 중 하나이다. 분자역학의 맥락에서 이 모델을 사용하는 것을 MM/GBSA라고 부른다. 비록 이 제형이 잘 정의된 3차 구조를 가진 짧은 펩타이드의 고유 상태를 성공적으로 식별하는 것으로 밝혀졌지만,^[17] 다른 연구에서 GBSA 모델에 의해 생산된 정합성 앙상블은 명시적 용매에 의해 생성된 앙상블과 크게 다르며 단백질의 고유 상태를 식별하지 못한다.^[4] 특히 염교량은 정전기 스크리닝이 미흡한 탓인지 지나치게 안정화돼 있고, 네이티브보다 높은 알파나선 집단이 관찰됐다. GB 모델의 변형도 세포막의 정전기 환경에 근사하게 개발되었는데, 이것은 적분막 단백질의 투과성 나선 접기에 어느 정도 성공을 거두었다.^[18]

임시 고속 경구 모델

또 다른 가능성은 특별 신속 전략을 사용하여 자유 에너지를 추정하는 것이다. 1세대 고속 암묵 용제는 원자 용매 당 접근 가능한 표면적을 계산하는 것에 기초한다. 각 원자 유형의 그룹에 대해, 다른 매개변수는 용도에 대한 기여도를 척도화한다("ASA 기반 모델").^[19]

또 다른 전략은 CARMM19 힘 영역에 대해 구현되며 EEF1이라고 불린다.^[20] EEF1은 가우스 모양의 용매 배제를 기반으로 한다. 용해 자유 에너지는

${\displaystyle \Delta G_{i}^{solv}=\Delta G_{i}^{ref}-\sum _{j}\int _{Vj}f_{i}(r)dr}$

i의 기준 용해 자유 에너지는 그룹 i가 본질적으로 완전히 용매로 노출되는 적절하게 선택된 작은 분자에 해당한다. 적분은 그룹 j의 V 부피_j 위에 있고 합계는 I 주변의 모든 그룹 j에 걸쳐 있다. EEF1은 추가로 거리 의존적(비정수적) 유전체를 사용하며 단백질의 이온적 측면 체인은 단순히 중화된다. 진공 시뮬레이션보다 50% 느릴 뿐이다. 이 모델은 후에 소수성 효과로 증강되었고 Charmm19/SASA라고 불렸다.^[21]

하이브리드 암묵적-명확한 해결 모델

용액 주위에 물 분자의 층이나 구를 포함하고, 암묵적인 용매로 대량을 모델링하는 것이 가능하다. 그러한 접근법은 M. J. Frisch와 동료들^[22] 그리고 다른 작가들에 의해 제안된다.^[23][24] 예를 들어,^[23] 참조에서 벌크 용제는 일반화된 Born 접근방식과 Coulombic pairwise 입자 상호작용에 사용되는 다중 그리드 방식으로 모델링된다. 정전기 계산의 소립자 메쉬 에발트 합계(PME) 방법으로 완전 명시적 용매 시뮬레이션보다 빠른 것으로 보고되었다. 용도에 관한 정보에 접근하고 획득할 수 있는 다양한 하이브리드 방법이 있다.^[25]

효과가 설명되지 않음

소수성 효과

PB와 GB와 같은 모델은 평균 정전기 자유 에너지의 추정을 허용하지만 물이나 용제 분자의 조직에 대한 용해로 인한 제약에서 발생하는 (대부분)의 내향성 효과는 설명하지 않는다. 이것은 소수성 효과라고 불리며 소수성 코어를 가진 구상 단백질의 접힘 과정의 주요 요인이다. 암묵적 용해 모델은 소수성 효과를 설명하는 용어로 증강될 수 있다. 이를 위한 가장 일반적인 방법은 용제 접근성 표면적(SASA)을 소수성 효과의 범위에 대한 대용물로 삼는 것이다. 대부분의 저자들은 이 효과의 범위를 5에서 45 cal/(( mol²)사이에 둔다.^[26] 이 표면적은 용액에 관련된 반면 소수성 효과는 생리적 온도에서 대부분 자연적으로 내향성이 있으며 용매 측면에 발생한다는 점에 유의한다.

점도

PB, GB, SASA와 같은 암묵적 용제 모델에는 물 분자가 임의로 충돌하고 반데르 발스 반발로 용액의 움직임을 방해하여 전달하는 점성이 부족하다. 많은 경우에 이것은 구성과 위상 공간의 샘플링을 훨씬 더 빠르게 하기 때문에 바람직하다. 이 가속은 명시적 용매에 비해 CPU 가속화가 달성되는 모든 것 위에 시뮬레이션된 시간 단위당 더 많은 구성이 방문되는 것을 의미한다. 그러나 그것은 운동학에 관심이 있을 때 오해를 불러일으킬 수 있는 결과를 가져올 수 있다.

해밀턴 역학 대신 Langevin 역학을 사용하고 특정 용제에 적합한 댐핑 상수를 선택하여 점도를 다시 추가할 수 있다.^[27] 실용적인 2분자의 모의 실험하다에서 종종 배좌 검색이 크게(100번에서 어떤 경우).[28]최근 연구 또한 온도 조절 장치 변동 유체 역학에 기초한 운동량 전달의 용매 a을 통해 설명할 개발을 해야 γ{\displaystyle \gamma}훨씬 낮은 충돌 주파수를 사용하여 가속 수 있알몬드 관련 ^[29]열 변동 그러나 단백질의 접이율은 모든 체제의 점도에 선형적으로 의존하지 않는다는 것을 명심해야 한다.^[30]

용제가 있는 수소 결합

첫 번째 용해 껍질의 용해성 수소 결합은 유기 분자와 특히 이온의 용해성에 중요하다. 그들의 평균적인 에너지 기여는 암묵적 용매 모델로 재현될 수 있다.^[31][32]

문제 및 제한 사항

모든 암묵적 용해 모델은 용해체의 비극성 원자가 함께 뭉치거나 비극성 매체를 점유하는 경향이 있는 반면, 용해체의 극성 및 전하성 집단은 물 속에 남아 있는 경향이 있다는 단순한 생각에 의존한다. 그러나 서로 다른 유형의 원자로부터 발생하는 반대되는 에너지 기여의 균형을 적절히 맞추는 것이 중요하다. 여러 해 동안 몇 가지 중요한 사항들이 논의되고 조사되었다.

모델 용매 선택

습식 1옥탄올 용액은 약 2M의 물을 함유하고 있어 단백질이나 생물학적 막의 낮은 근사치이며, 사이클로헥산(Cylohexane)^[33]이 훨씬 더 좋은 근사치가 될 것이라는 점에 주목했다. 지방질 빌레이어 전체에 걸쳐 다른 화합물에 대한 수동적 투과성 장벽을 조사한 결과 1,9 데카디엔이 빌레이어 실내의 좋은 근사치로 작용할 수 있는 반면,^[34] 1 옥탄올은 매우 낮은 근사치로 나타났다.^[35] 단백질 공학 데이터로부터 단백질 내부를 위해 파생된 용해 변수 집합도 옥탄올 척도와 달랐다: 비극 원자의 경우 사이클로헥산 척도에 가깝지만 극성 원자의 경우 사이클로헥산 척도와 옥탄올 척도 사이의 중간이었다.^[36] 따라서 단백질 접힘 및 단백질-메브레인 결합 모델링에는 서로 다른 원자 용해 매개변수를 적용해야 한다. 이 문제는 여전히 논란의 여지가 있다. 이 방법의 원래 아이디어는 유기 분자의 실험 분할 계수에서 직접 모든 용해 매개변수를 도출하여 용해 자유 에너지를 계산할 수 있게 하는 것이었다. 그러나 최근에 개발된 일부 정전기 모델은 모든 유형의 원자에 대해 20 또는 40 cal/(( mol²)의 임시 값을 사용한다. 극성 원자의 존재하지 않는 "수소성" 상호작용은 그러한 모델에서 큰 정전기 에너지 벌칙에 의해 무시된다.

솔리드 스테이트 애플리케이션

엄밀히 말하면, ASA 기반 모델은 용해 기술, 즉 액체 또는 균일한 매체 간 전달의 정력적인 기술에만 적용되어야 한다. 표면 에너지 단위로 고체 상태의 반 데르 발스 상호작용 에너지를 표현할 수 있다. 때문에 매개 변수의 탈의 주합에 의해 도출한 이것은 때때로 단백질 공학과 ~40 cal[38]의 2번~20 cal(몰Å2)물에서 액체 탄화 수소에 전달을 위해 입수보다 크다 지방족 탄소를“용해”매개 변수에 항체 바인딩 energetics,[37]해석하기 위해 수행되었습니다. hydrophobIC 에너지(즉, 20CAL/NT몰²)와 알칸의 융접 엔탈피에 해당하는 고체 상태의 알리파 그룹들의 반데르 발스 매력들의 에너지.^[36] 안타깝게도, 단순화된 ASA 기반 모델은 단백질 구조와 분자 결정에서 유사한 극성을 가진 원자의 군집을 담당하는 고형 상태의 서로 다른 유형의 원자들 사이의 "특정" 거리 의존적 상호작용을 포착할 수 없다. 이러한 원자간 상호작용의 매개변수는 단백질 내부를 위한 원자 용해 매개변수와 함께 단백질 공학 데이터에서 근사적으로 도출되었다.^[36] 용매 분자가 단백질 내의 결합 공극과 강하게 연관되어 단백질과 용매 분자가 연속적인 고체 몸을 형성할 때 암묵적 용해 모델도 분해된다.^[39] 반면에, 이 모델은 물에서 유체 지질 빌레이어로의 전달을 설명하는데 성공적으로 적용될 수 있다.^[40]

광범위한 테스트의 중요성

서로 다른 암묵적 용해 모델과 매개변수 집합의 성능을 평가하려면 더 많은 시험이 필요하다. 그것들은 종종 소수성, 암피질 알파 나선(α)과 같이 매우 단순한 구조를 가진 작은 분자 집합에 대해서만 시험된다. 이 방법은 수백 개의 단백질 구조에 대해 거의 테스트되지 않았다.^[40]

이온화 효과의 처리

충전된 그룹의 이온화는 표준 분자 역학과 분자 역학뿐만 아니라 암묵적 용도의 연속적인 정전기 모델에서도 무시되어 왔다. ~3(지질빌라이어) 또는 4~10(단백질 내부)의 유전 상수를 가진 비극성 매질로 이온을 물에서 비극성 매체로 옮기는 것은 본 방정식과 실험에서 다음과 같이 상당한 에너지를 소모한다. 그러나 헨더슨-하셀발치 방정식 ΔG = 2.3에 따르면 충전된 단백질 잔류물은 이온화 가능하기 때문에 중성 pH: Asp, Glu, Lys, Arg 아미노산 잔류물의 경우 약 4~7 kcal/mol의 비용이 상대적으로 적게 드는 비극 환경에서 단순히 전하를 잃게 된다.RT(pH - pK). 이러한 이온화 효과의 낮은 에너지 비용은 실제로 이온화 가능 잔류물을 매립한 단백질 돌연변이에 대해 관찰되었다.^[41] 중간에는 단일 이온화 가능 잔류물이 있는 막에 소수성 α-헬리컬 펩타이드.^[42] 그러나 PB, GB 또는 GBSA와 같은 모든 정전기 방법은 이온화 가능한 그룹이 극성이 아닌 환경에서 충전된 상태를 유지한다고 가정하며, 이는 정전기 에너지를 엄청나게 과대 추정하게 된다. 가장 간단하게 접근 가능한 표면적 기반 모델에서 이 문제는 충전된 원자 또는 Henderson-Haselbalch 방정식에 대해 약간의 수정과 함께 서로 다른 용해 매개변수를 사용하여 처리되었다.^[40] 그러나 후자의 접근법도 문제를 해결하지 못한다. 충전된 잔여물은 분자 내 이온 쌍과 H-본드에 관여하는 경우 극성이 아닌 환경에서도 충전 상태를 유지할 수 있다. 따라서, 힘찬 벌칙은 헨더슨-하셀발치 방정식을 사용해도 과대평가될 수 있다. 그러한 이온화 효과를 기술하는 보다 엄격한 이론적 방법이 개발되었고,^[43] 그러한 방법을 암묵적 용해 모델에 통합하려는 노력이 계속되고 있다.^[44]

참고 항목

참조