디프인산발론산데카르복실라아제

Diphosphomevalonate decarboxylase
이중인산발론산데카르복실라아제
Overall reaction catalyzed by mevalonate diphosphate decarboxylase.jpg
메발로네이트 디파인산 데카복실화효소에[1] 의해 촉매되는 ATP 의존 데카복실화
식별자
EC 번호4.1.1.33
CAS 번호.9024-66-2
데이터베이스
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고
메발로네이트(디프인스포) 데카복실라아제
식별자
기호MVD
엔씨비유전자4597
HGNC7529
오밈603236
RefSeqNM_002461
유니프로트P53602
기타자료
EC 번호4.1.1.33
로커스16번 씨 Q24.3

과학 문헌에서 메발론산데카르복실라아제(EC 4.1.1.33)로 가장 많이 언급되는 디프인산발론산데카르복실라제(Diphosphalonate dethosphate decarboxylase, EC 4.1.1.33)는 화학 반응을 촉진하는 효소다.

ATP + (R)-5-diphosphomevalonate ADP + 인산염 + 이소펜테닐 diphosphate + CO2

이 효소는 ATP 의존 데카복시화를 통해 메발론산 5디프인산염(MVAPP)을 이소펜테닐 디파인산염(IPP)으로 전환한다.[1] 이 효소의 두 기질은 ATP와 메발로네이트 5-디프인산염인데 반해, 그 4가지 제품은 ADP, 인산염, 이소펜테닐 디프인산염, CO이다2.

메발로네이트 디파르복실라아제는 메발로네이트 경로의 마지막 단계를 촉진한다. 메발론산염 통로는 아세테이트에서 이소프로노이드의 생합성을 담당한다.[2] 이 경로는 콜레스테롤과 같은 스테롤 이소프로노이드와 돌리콜, 헤메 A, tRNA 이소펜테닐전달효소, 유비쿼시논 등 비스테롤 이소프로노이드 등을 합성해 여러 세포 과정에서 핵심적인 역할을 한다.[3][4]

이 효소는 특히 탄소-탄소 결합을 분쇄하는 라야스과에 속한다. 이 효소 등급의 체계적 명칭은 ATP:(R)-5-디프인스포메발론산 카르복시릴랴아제(ATP 이소펜테닐-디프인산성형식을 첨가함)이다. Other names in common use include pyrophosphomevalonate decarboxylase, mevalonate-5-pyrophosphate decarboxylase, pyrophosphomevalonic acid decarboxylase, 5-pyrophosphomevalonate decarboxylase, mevalonate 5-diphosphate decarboxylase, and ATP:(R)-5-diphosphomevalonate carboxy-lyase (dehydrating).

효소 메커니즘

메발로네이트 디파르복실라아제는 ATP와 메발로네이트 5-디프인산이라는 두 기질을 인식하고 결합한다. 결합 후 효소는 두 개의 주요 단계로 분리될 수 있는 세 종류의 반응을 수행한다. 첫째, 인산화 작용이 일어난다. 이것은 반응성 중간을 생성하는데, 2단계에서는 합치된 탈인산화와 데카복시화를 겪는다.[5] 활성 부위의 많은 효소 잔류물이 이 결합 메커니즘에서 중요한 역할을 한다. 아스파르트산 잔류물은 MVAPP에서 C3 히드록실(hydroxyl)을 감압하고 산소가 ATP에서 인산염을 공격하도록 촉진한다. 그 결과, 중간 1, 3-phosphoMVAPP는 이제 훨씬 더 나은 탈퇴 그룹을 갖게 되어 중간 2를 생산하는 데 도움이 된다.[1] 이 세 번째 중간은 과도 베타 카복시 카르보늄 중간이며 데카복시 반응의 주행을 돕는 "전자 싱크"를 제공한다.[1]

인간 메발론산 디파인산 데카복실라아제를 위한 제안 메커니즘. 활성 부위 잔여물의 결정 구조 이미지에 대응하도록 색상이 지정된 아미노산 잔류물. ATP는 인광 전달을 보여주기 위해 갈색이다.[1]

효소구조

3D4J에서 생성된 인간 메발로네이트 디파르복실라아제의 활성 인용 결정 구조. 메커니즘과 기질 결합을 위해 제안된 중요한 잔류물이 강조된다: Arg-161(녹색), Ser-127(파란색), Asp-305(오렌지), Asn-17(빨간색). 황산염 이온은 기질 결합을 더 잘 이해하는 데 도움이 되었다. 메발로네이트 디포스포산염은 단자 인산염이 결정 구조에서 황산염 이온 근처에 위치하도록 제안된다.[1]

메발로네이트 디파인산 데카복실라아제의 정확한 효소 기구는 완전히 이해되지 않는다. 효모와 인간 메발로네이트 디파르복실라아제의 구조는 모두 X선 결정학으로 해결됐지만 과학자들은 결합 대사물의 구조를 얻는 데 어려움을 겪었다. 과학자들은 메발로네이트 디파인산 데카복실라아제를 GHMP키나제 계열의 효소(갈락토키나제, 호모세린키나제, 메발로네이트키나제, 인산발로네이트키나제)로 분류해 왔다.[6] 메발로네이트 키나아제와 메발로네이트 디파르복실라아제는 아마도 비슷한 기질들의 접이식 및 촉매인인산화효소를 가지고 있기 때문에 공통의 조상으로부터 진화했을 것이다.[6][7] 이러한 공통점 때문에 두 효소는 비교적으로, 특히 억제제와 관련하여 연구되는 경우가 많다.

제한된 정보가 있지만 일부 중요한 잔류물이 식별되어 활성 사이트 구조와 메커니즘에서 강조된다. 결합 기판의 결정 구조를 얻기 어렵기 때문에, 기질 결합에서 잔류물 역할을 더 잘 이해하기 위해 황산염 이온과 물 분자를 사용했다.[8]

메발로네이트 디파인산 데카르복실라아제의 인체 형태를 조사할 때 아르기닌-161 (Arg-161), 세린-127 (Ser-127), 아스파라게이트-305 (Asp-305), 아스파라긴-17 (Asn-17) 등의 구체적인 잔류물이 확인되었다.[1] Arg-161은 MVAPP의 C1 카보닐과 상호작용하며, Asn-17은 동일한 아르기닌 잔류물로 수소 본딩에 중요하다.[1] Asp-305는 MVAPP의 C3 히드록실로부터 약 4 å에 위치하며 활성 현장의 일반 기저 촉매 역할을 한다.[1] Ser-127은 MVAPP로의 인산염 전달을 위해 인산염 체인의 방향을 돕는다.[1] 메발로네이트 디파인산 데카복실라아제는 또한 인산염 결합 루프('P-루프')를 가지고 있는데, 여기서 아미노산 잔류물은 뉴클레오티드 삼인산 모이질을 안정시키는 주요 상호작용을 제공한다.[9] P-루프의 잔류물은 GHMP 키나아제 계열의 효소에 걸쳐 보존되며 Ala-105, Ser-106, Ser-107 및 Ala-108을 포함한다.[9]

생물 함수

많은 다른 유기체들이 메발론산염 경로와 메발론산 디파르복실라아제를 사용하지만, 다른 목적으로 사용한다.[9] 그램 양성균에서는 메발로네이트 디프인산염 데카르복실라아제의 최종 산물인 이소펜테닐 디프인산염은 펩티도글리칸과 폴리이소프로노이드 바이오시네틱스의 필수 매개체다.[9] 따라서 메발로네이트 경로와 메발로네이트 디파르복실라아제를 대상으로 하는 것이 잠재적인 항균제가 될 수 있다.[9]

메발론산길

메발론트 경로도 고차 진핵생물 및 식물에서 사용된다. 메발로네이트 디파르복실라아제는 주로 포유류의 간에서 존재하며, 메발로네이트의 대다수가 콜레스테롤로 전환된다.[10][11] 일부 콜레스테롤은 스테로이드 호르몬, 담즙산, 비타민D로 전환된다.[10] 메발로네이트는 또한 포유류 세포에서 다른 많은 중요한 매개체로 전환된다: 돌리콜(당단백질에서 탄수화물 사슬의 조립에 있는 캐리어), 유비퀴논(전자 운송에 중요), tRNA 이소펜테닐전달효소(단백합성에 사용), 프란세틸화 및 제라닐화 단백질(메브레인 관련 프로테아닌)ns 세포내 신호와 관련된 것으로 보이는 ns).[10] 콜레스테롤과 비스테롤 이소프렌 바이오시네스분해에서 조절의 주안점은 메발로네이트 경로의 세 번째 효소인 HMGCoA 환원효소다.[10]

질병 관련성

관상동맥질환은 미국 일반 인구의 주요 사망 원인이다.[12] 고콜레스테롤혈증이나 고콜레스테롤은 관상동맥질환의 주요 위험요인으로 꼽힌다.[13] 따라서, 주요 노력은 규제를 이해하고 콜레스테롤 생합성 억제제를 개발하는 데 초점을 맞추고 있다.[13] 메발로네이트 디파르복실라아제는 콜레스테롤 합성 경로에서 표적이 될 수 있는 잠재적 효소다. 과학자들은 메발로네이트 디파르복실라아제의 강력한 경쟁 억제제인 6-FMVA라는 분자를 발견했다.[13] 6-FMVA를 추가하면 콜레스테롤 수치가 감소한다.[13]

자연적으로 비대해진 쥐(뇌졸중)는 심한 고혈압과 뇌출혈의 영향을 받는다.[14] 과학자들은 이 질환을 가진 쥐에서 낮은 혈청 콜레스테롤 수치를 발견했다.[14] SRSP에서 메발로네이트 디파인산 데카복실라아제는 활성도가 훨씬 낮은 반면 HMG-CoA 환원효소는 변동이 없으므로 메발로네이트 디파인산 데카복실라아제는 이 조건에서 콜레스테롤 생합성이 더 낮은 원인이 될 수 있다.[14][15] 인간에게는 콜레스테롤 결핍이 혈장막을 연약하게 만들고 그 결과 뇌에 협심증을 유발할 수 있다는 가설이 있다. 메발로네이트 디파인산 데카르복실라아제의 낮은 활성도로 인한 혈청 콜레스테롤 감소는 경우에 따라 뇌출혈의 원인이 될 수 있다.[14]

구조 연구

2015년 현재 PDB 접근 코드 1FI4, 2HK2, 2HK3, 2HKE 등 이 등급의 효소에 대해 최소 15개의 구조가 해결되었다.

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j Voynova, NE; Fu, Z; Battaile, KP; Herdendorf, TJ; Kim, JJ; Miziorko, HM (1 December 2008). "Human mevalonate diphosphate decarboxylase: characterization, investigation of the mevalonate diphosphate binding site, and crystal structure". Archives of Biochemistry and Biophysics. 480 (1): 58–67. doi:10.1016/j.abb.2008.08.024. PMC 2709241. PMID 18823933.
  2. ^ Miziorko, HM (15 January 2011). "Enzymes of the mevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis". Archives of Biochemistry and Biophysics. 505 (2): 131–43. doi:10.1016/j.abb.2010.09.028. PMC 3026612. PMID 20932952.
  3. ^ Buhaescu, I; Izzedine, H (June 2007). "Mevalonate pathway: a review of clinical and therapeutical implications". Clinical Biochemistry. 40 (9–10): 575–84. doi:10.1016/j.clinbiochem.2007.03.016. PMID 17467679.
  4. ^ Miziorko, HM (15 January 2011). "Enzymes of the mevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis". Archives of Biochemistry and Biophysics. 505 (2): 131–43. doi:10.1016/j.abb.2010.09.028. PMC 3026612. PMID 20932952.
  5. ^ Byres, E; Alphey, MS; Smith, TK; Hunter, WN (10 August 2007). "Crystal structures of Trypanosoma brucei and Staphylococcus aureus mevalonate diphosphate decarboxylase inform on the determinants of specificity and reactivity". Journal of Molecular Biology. 371 (2): 540–53. doi:10.1016/j.jmb.2007.05.094. PMID 17583736.
  6. ^ a b Qiu, Yongge; Gao, Jinbo; Guo, Fei; Qiao, Yuqin; Li, Ding (November 2007). "Mutation and inhibition studies of mevalonate 5-diphosphate decarboxylase". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 17 (22): 6164–6168. doi:10.1016/j.bmcl.2007.09.033. PMID 17888661.
  7. ^ Qiu, Yongge; Li, Ding (July 2006). "Inhibition of mevalonate 5-diphosphate decarboxylase by fluorinated substrate analogs". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1760 (7): 1080–1087. doi:10.1016/j.bbagen.2006.03.009. PMID 16626865.
  8. ^ Krepkiy, Dmitriy; Miziorko, Henry M. (July 2004). "Identification of active site residues in mevalonate diphosphate decarboxylase: Implications for a family of phosphotransferases". Protein Science. 13 (7): 1875–1881. doi:10.1110/ps.04725204. PMC 2279928. PMID 15169949.
  9. ^ a b c d e Barta, Michael L.; McWhorter, William J.; Miziorko, Henry M.; Geisbrecht, Brian V. (17 July 2012). "Structural Basis for Nucleotide Binding and Reaction Catalysis in Mevalonate Diphosphate Decarboxylase". Biochemistry. 51 (28): 5611–5621. doi:10.1021/bi300591x. PMC 4227304. PMID 22734632.
  10. ^ a b c d Hinson, DD; Chambliss, KL; Toth, MJ; Tanaka, RD; Gibson, KM (November 1997). "Post-translational regulation of mevalonate kinase by intermediates of the cholesterol and nonsterol isoprene biosynthetic pathways". Journal of Lipid Research. 38 (11): 2216–23. PMID 9392419.
  11. ^ Michihara, A; Akasaki, K; Yamori, Y; Tsuji, H (November 2001). "Tissue distribution of a major mevalonate pyrophosphate decarboxylase in rats". Biological & Pharmaceutical Bulletin. 24 (11): 1231–4. doi:10.1248/bpb.24.1231. PMID 11725954.
  12. ^ McCullough, P. A. (11 April 2007). "Coronary Artery Disease". Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2 (3): 611–616. doi:10.2215/CJN.03871106. PMID 17699471.
  13. ^ a b c d Nave, Jean-Franqois; d'Orchymont, Hugues; Ducep, Jean-Bernard; Piriou, Franqois; Jung, Michel J. (1985). "Mechanism of the inhibition of cholesterol biosynthesis by 6-fluoromevalonate". Biochemical Journal. 227 (1): 247–254. doi:10.1042/bj2270247. PMC 1144833. PMID 2986604.
  14. ^ a b c d Sawamura, M; Nara, Y; Yamori, Y (25 March 1992). "Liver mevalonate 5-pyrophosphate decarboxylase is responsible for reduced serum cholesterol in stroke-prone spontaneously hypertensive rat". The Journal of Biological Chemistry. 267 (9): 6051–5. PMID 1556116.
  15. ^ Krepkiy, D; Miziorko, HM (July 2004). "Identification of active site residues in mevalonate diphosphate decarboxylase: implications for a family of phosphotransferases". Protein Science. 13 (7): 1875–81. doi:10.1110/ps.04725204. PMC 2279928. PMID 15169949.
  • Bloch K, Chaykin S, Phillips AH, de Waard A (1959). "Mevalonic acid pyrophosphate and isopentenyl pyrophosphate". J. Biol. Chem. 234: 2595–2604. PMID 13801508.