메발론산 경로

이소프레노이드 경로 또는 HMG-CoA 환원효소 경로로도 알려진 메발론산 경로는 진핵생물, 고세균 및 일부 ^[1]박테리아에 존재하는 필수 대사 경로이다.이 경로는 콜레스테롤, 비타민 K, 코엔자임 Q10, 그리고 모든 스테로이드 ^[2]호르몬과 같은 30,000개 이상의 생체 분자의 다양한 클래스인 이소프레노이드를 만드는데 사용되는 아이소펜테닐 피로인산염과 디메틸알릴 피로인산염이라고 불리는 두 개의 5개의 탄소 구성 요소를 생산합니다.

메발론산 경로는 아세틸-CoA에서 시작하여 IPP와 DMAPP의 ^[3]생성으로 끝납니다.그것은 콜레스테롤을 낮추는 약의 일종인 스타틴의 표적으로 가장 잘 알려져 있다.스타틴은 메발론산 경로 내에서 HMG-CoA 환원효소를 억제한다.

상부 메발론산 경로

진핵생물, 고세균, 그리고 유박테리아의 메발론산 경로는 모두 같은 방식으로 시작된다.경로의 유일한 탄소 공급 원료는 아세틸-CoA이다.첫 번째 단계는 두 개의 아세틸-CoA 분자를 응축하여 아세토아세틸-CoA를 생성한다.이어서 두 번째 응축으로 HMG-CoA(3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA)를 형성한다.HMG-CoA 수율(R)-메발론산염 감소.이 처음 세 가지 효소 단계는 상부 메발론산 ^[4]경로라고 불립니다.

하부 메발론산 경로

(R)-메발론산을 IPP 및 DMAPP로 변환하는 하위 메발론산 경로에는 3가지 변형이 있다.진핵생물에서 메발론산염은 5-OH 위치에서 두 번 인산화된 후 탈탄산화되어 IPP를 ^[4]생성한다.할로페락스 화산(Haloferax volcanii)과 같은 일부 고고학에서는 메발론산염이 5-OH 위치에서 한 번 인산화되어 인산 이소펜테닐(IP)을 생성하고, 마지막으로 다시 인산화되어 IPP(Archaeal Mevalonate Pathway I)^[5]를 생성한다.Hotosyasma acidophilum에서 발견된 세 번째 메발론산 경로 변이체는 3-OH 위치에서 메발론산을 인산화한 후 5-OH 위치에서 인산화한다.생성된 대사물인 메발론산-3,5-이인산염은 IP로 탈탄산화되고, 마지막으로 인산화되어 IPP(Archaeal Mevalonate Pathway II)^[6][7]를 생성한다.

규제 및 피드백

SREBP(스테롤 조절 요소 결합 단백질-1 및 -2) 활성화에 대한 DNA 전사 조절을 통해 몇 가지 핵심 효소가 활성화될 수 있다.이 세포내 센서는 낮은 콜레스테롤 수치를 검출하여 HMG-CoA 환원효소 경로에 의한 내인생 생산을 촉진하고 LDL 수용체를 상향 조절하여 리포단백질 흡수를 증가시킨다.이 경로의 조절은 mRNA의 번역 속도, 환원효소 분해 및 인산화를 ^[1]제어함으로써 달성된다.

약리학

많은 약물이 메발론산 경로를 대상으로 한다.

• 스타틴(콜레스테롤 수치를 낮추기 위해 사용)
• 비스포스포네이트(각종 골변성 질환 치료에 사용)

질병.

메발론산염 경로에 영향을 미치는 질병은 다음과 같습니다.

• 메발론산인산화효소결핍증
  • 메발론산뇨
  • HIDS(Hyperimun Globulinemia D Syndrome)

대체 경로

식물, 대부분의 박테리아, 그리고 말라리아 기생충과 같은 일부 원생동물들은 메틸에리톨인산염([8]MEP) 또는 비메발론산염 경로라고 불리는 대체 경로를 사용하여 이소프레노이드를 생성하는 능력을 가지고 있다.메발론산 경로와 MEP 경로의 출력은 IPP와 DMAPP로 동일하지만, 아세틸-CoA를 IPP로 변환하는 효소 반응은 완전히 다르다.두 대사 경로 간의 상호작용은 C-포도당 아이소토포머를 ^[9]사용하여 연구할 수 있다.고등 식물에서 MEP 경로는 플라스티드에서 작동하며, 메발론산 경로는 세포질에서 ^[8]작동한다.MEP 경로를 포함하는 박테리아의 예로는 대장균과 결핵균과 같은 병원균이 있다.

효소 반응

효소	반응	묘사
아세토아세틸CoA티올라아제		아세틸-CoA(아세틸-CoA)는 아세틸-CoA 분자와 축합하여 아세토아세틸-CoA를 형성한다.
HMG-CoA합성효소		아세토아세틸-CoA는 다른 아세틸-CoA 분자와 응축하여 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA(HMG-CoA)를 형성한다.
HMG-CoA 환원효소		HMG-CoA는 NADPH에 의해 메발론산염으로 환원된다.이것은 콜레스테롤 합성의 속도 제한 단계이며, 이것이 이 효소가 의약품의 좋은 표적이 되는 이유입니다.
메발론산염-5-프로세서		메발론산은 5-OH 위치에서 인산화되어 메발론산-5-인산(일명 포스포메발론산)을 생성한다.
메발론산염-3-매개성		메발론산은 3-OH 위치에서 인산화되어 메발론산-3-인산을 생성하며, 1 ATP가 소비된다.
메발론산-3-인산-5-염		메발론산-3-인산은 5-OH 위치에서 인산화되어 메발론산-5-인산(일명 포스포메발론산)을 생성한다.1ATP가 소비됩니다.
포스포메발론산인산화효소		메발론산염-5-인산은 인산화되어 메발론산-5-피로인산을 생성한다. 1 ATP가 소비된다.
메발론산-5-피로인산탈카르복실화효소		메발론산-5-피로인산염을 탈탄산화하여 이소펜테닐피로인산(IPP)을 생성하며, 1ATP를 소비한다.
이소펜테닐피로인산 이성질화효소		이소펜테닐피로인산은 디메틸알릴피로인산으로 이성화된다.

레퍼런스

외부 링크

• Rensselaer Polytechnical Institute의 콜레스테롤 합성 페이지(규제 포함)