바이러스 변환
Viral transformation바이러스 변형은 유전성 물질의 도입에 의해 발생되는 세포의 성장, 표현형 또는 무한 재생산의 변화다. 이 과정을 통해 바이러스는 체내 세포나 세포 배양액의 해로운 변형을 일으킨다. 이 용어는 또한 바이러스 벡터를 이용한 DNA 전염으로 이해할 수 있다.
바이러스 변형은 자연적으로나 의학적으로 모두 일어날 수 있다. 자연 변형에는 인간 파필로마바이러스(HPV)와 T세포 백혈병 바이러스 유형 I과 같은 바이러스 암이 포함될 수 있다. B형 간염과 C형 간염도 숙주세포의 자연적인 바이러스 변형의 결과물이다. 바이러스 변환은 또한 의료 치료에 사용할 수 있도록 유도될 수 있다.
남성적으로 변형된 세포는 다양한 성장, 표면, 세포내 관찰을 통해 비정형 세포와 구별할 수 있다. 변환된 세포의 성장은 세포 접촉, 덜 지향적인 성장, 높은 포화 밀도로 인한 성장 제한의 상실에 의해 영향을 받을 수 있다. 변형된 세포는 촘촘한 결합을 잃고, 영양분 전달 속도를 높이며, 프로테아제 분비를 증가시킬 수 있다. 변형은 또한 세포골격과 신호 분자의 수량의 변화에도 영향을 미칠 수 있다.
유형
바이러스 변형을 주제로 삼을 수 있는 바이러스 감염은 세 가지 유형이다. 이것들은 세포 살상, 지속성, 변형성 감염증이다. 세포질 감염은 인접한 세포의 융합, 이온과 다른 세포 신호를 포함한 이동 경로의 붕괴, DNA, RNA 및 단백질 합성의 붕괴를 일으킬 수 있으며 거의 항상 세포 사망으로 이어질 수 있다. 지속적인 감염은 어떤 자극에 의해 활성화될 때까지 세포 내에 잠복해 있는 바이러스 물질을 포함한다. 이런 종류의 감염은 보통 세포 내에서 뚜렷한 변화를 거의 일으키지 않지만 오랜 만성 질환을 초래할 수 있다. 변형 감염은 악성 변형이라고도 한다. 이 감염은 숙주세포가 악성 상태가 되게 하고 세포질(보통 RNA 바이러스의 경우) 또는 지속성(보통 DNA 바이러스의 경우)이 될 수 있다. 변형 감염이 있는 세포는 불멸의 과정을 거치며 유전 물질을 물려받아 종양을 만들어낸다. 세포사멸, 즉 세포독성이라는 용어는 세포사멸을 의미하기 때문에 이 세 가지 감염은 상호 배타적이지 않다. DNA 종양 바이러스에 의한 많은 변형 감염 또한 세포질이다.[1]
표 1: 바이러스 감염의 세포 효과[1]
| 유전의 | 셀 파이트 | 형태학 | 생화학적 | 생리학 | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 시토키달 |
|
|
| 셀 반올림 | DNA, RNA, 단백질 합성을 억제한다. | 이온의 움직임이 불충분하다. | ||||||||||
| 끈질긴 |
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| 인접 셀과의 융접합 | 면역 반응은 바이러스 확산을 제한한다. | 자극되기 전까지는 드물다. | ||||||||||
| 변환 |
|
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| 셀 복제 무제한 | 종양 억제기 단백질 불활성화 | 셀 복제 무제한 |
세포질 감염증
세포질 감염은 종종 세포 형태학, 생리학의 변화와 연관되며 따라서 완전한 바이러스 복제와 변환에 중요하다. 세포질 효과(Cyopathic Effects)는 다핵세포 형성을 위한 인접 세포와의 융합과 같은 세포 형태학의 변화뿐만 아니라 핵 및 세포질 통합체의 합성도 포함한다. 생리학적 변화로는 이온의 불충분한 이동, 2차 메신저의 형성, 세포 활동을 지속하기 위한 세포 폭포의 활성화 등이 있다. 생화학적으로 많은 바이러스는 숙주 DNA, RNA, 단백질의 합성을 직접적으로 억제하거나 심지어 세포하 수준에서 단백질-단백질, DNA-단백질, RNA-단백질 상호작용을 방해하기도 한다. 유전독성에는 숙주의 염색체를 분해하거나 분해하거나 재배열하는 것이 포함된다. 마지막으로 생물학적 효과는 숙주세포에서 항원과 면역글로불린의 활동에 영향을 미치는 바이러스의 능력을 포함한다.[1]
Cytocidal 감염에는 두 가지 유형이 있는데, 생산성과 유산이다. 생산적인 감염에서는 추가 감염 바이러스가 생성된다. 낙태성 감염은 전염성 바이러스를 생성하지 않는다. 생산적인 세포질 감염의 한 예는 헤르페스 바이러스다.[2]
지속적인 감염
잠복성, 만성성, 느림성 세 종류의 지속적인 감염이 있는데, 이 세 종류는 바이러스가 숙주 세포 안에 장기간 머무르는 것이다. 잠복 감염 중에는 감염된 바이러스 게놈의 발현이 미미하거나 아예 없다. 게놈은 바이러스가 복제할 준비가 될 때까지 숙주 세포 안에 남아 있다. 만성 감염은 급성 낭포성 감염과 세포 효과가 유사하지만 변형에 관여하는 유전자와 바이러스의 수는 한정되어 있다. 마지막으로 느린 감염은 생리적, 형태학적 또는 세포이하의 변화가 수반되지 않는 잠복기를 가진다.[1]
변형 감염
변형 감염은 낙태성 또는 제한성 감염으로 제한된다.[1] 이것은 낭포성 감염과 지속적인 감염 모두를 포함할 수 있기 때문에 가장 광범위한 종류의 감염을 구성한다. 바이러스 변환은 가장 일반적으로 변형 감염으로 이해되기 때문에 나머지 기사는 변환 감염에 대한 세부사항에 초점을 맞추고 있다.
과정
세포가 바이러스에 의해 변형되기 위해서는 바이러스 DNA가 숙주세포에 들어가야 한다. 가장 간단한 고려사항은 박테리아 세포의 바이러스 변형이다. 이 과정을 리소게니라고 한다. 그림 2에서 보듯이, 박테리오파지는 세포에 착지하고 세포에 스스로 핀을 꽂는다. 그러면 페이지는 세포막을 뚫고 들어가 숙주 세포에 바이러스 DNA를 주입할 수 있다. 바이러스성 DNA는 UV 빛과 같은 선원에 의해 자극될 때까지 휴면 상태에 있거나 숙주의 게놈에 의해 즉시 흡수될 수 있다. 어느 경우든 세포 복제 중에 바이러스 DNA가 원래 숙주 DNA와 함께 복제되어 두 개의 세포가 바이러스에 감염될 것이다. 그 과정은 점점 더 많은 감염된 세포들을 계속해서 전파할 것이다.[3] 이 과정은 바이러스가 호스트 셀을 파괴하기 전에 호스트 셀의 복제 기계만을 사용하여 자신을 복제하는 라이틱 사이클과는 대조적이다.[4]
그 과정은 동물 세포에서도 비슷하다. 대부분의 경우, 바이러스 DNA가 동물 세포에 주입되는 것보다, 세포의 한 부분은 바이러스를 감싸고 그 다음, 세포의 바이러스와 세포의 인코딩 부분을 모두 세포로 흡수한다. 이 과정은 내분증이라고 불리며 그림 3에 나타나 있다.[5]
호스트 셀의 변환
바이러스 변환은 제한된 수의 바이러스 유전자를 표현하는 데 찬성하는 숙주 세포 유전자의 정상적인 발현을 방해한다. 이 바이러스는 또한 세포간의 통신을 방해하고 증가된 속도로 세포가 분열하게 할 수 있다.[6]
생리학
바이러스 변환은 세포에 특성적으로 결정 가능한 특징을 부과할 수 있다. 대표적인 표현형 변화로는 높은 포화밀도, 앵커리지 독립성장, 접촉억제 상실, 방향성장 상실, 불멸, 세포의 세포골격 붕괴 등이 있다.
생화학적
바이러스 유전자는 숙주세포의 복제기계의 사용을 통해 발현되기 때문에, 많은 바이러스 유전자는 숙주세포에서 자연적으로 발견되는 많은 전사 인자의 결합을 지원하는 촉진제를 가지고 있다. 이러한 전사 인자와 바이러스 자체의 단백질은 바이러스와 숙주 세포의 게놈으로부터 유전자를 억제하거나 활성화시킬 수 있다. 많은 바이러스들은 또한 세포의 조절 단백질의 생산을 증가시킬 수 있다.[1]
유전의
바이러스에 따라 숙주세포에서 다양한 유전적 변화가 일어날 수 있다. 라이틱 사이클 바이러스의 경우, 세포는 추가 바이러스 단위를 만드는 데 사용될 복제 기계까지 충분히 오래 생존할 뿐이다. 다른 경우, 바이러스 DNA는 숙주 세포 내에서 지속되며 세포가 복제될 때 복제된다. 이 바이러스성 DNA는 숙주 세포의 유전 물질에 통합되거나 별도의 유전 벡터로 지속될 수 있다. 어느 경우든 숙주세포의 염색체 손상을 초래할 수 있다. 손상은 고칠 수 있지만, 가장 흔한 결과는 원래 유전 물질의 불안정성이나 유전자 발현의 억제나 변화다.[1]
어세이
검사는 대상 개체의 품질을 평가하거나 측정하기 위해 종종 실험실 환경에서 사용되는 분석 도구다.[7] 바이러스학에서 분석은 변환된 세포와 변환되지 않은 세포를 구별하는 데 사용될 수 있다. 사용된 검사를 변경하면 셀에 대한 선택적 압력이 변경되므로 변환된 셀에서 어떤 특성이 선택되는지 변경할 수 있다.[6]
사용되는 세 가지 일반적인 검사로는 초점 형성 검사, 앵커리지 독립 성장 검사 및 감소된 혈청 검사 등이 있다.
초점형성분석(FFA)은 변형되지 않은 세포의 모노레이저에서 변환성 종양 유전자를 포함하는 세포를 배양하는 데 사용된다. 변형된 세포들은 접촉 억제 없이 자라면서 샘플에 솟아오르고 밀집된 점들을 형성할 것이다.[8] 이 분석은 바이러스 분석에 사용되는 다른 분석(예: 항복 감소 분석)에 비해 매우 민감하다.[9]
앵커리지 독립 성장 분석의 한 예는 연성 Agar assay이다. 분석은 젤이나 점성액에서 자라는 세포의 능력을 평가하는 것이다. 변환된 세포는 이 환경에서 자랄 수 있으며 정착지에 독립된 것으로 간주된다. 단단한 표면에 붙어야만 성장할 수 있는 세포는 고정장치에 의존하는 비정형 세포다. 이 검사는 악성 변형을[10] 탐지하는 데 가장 엄격한 검사 중 하나로 간주된다.
감소된 혈청 검사에서, 세포는 세포 혈청 요구 조건의 변화를 이용함으로써 분석된다. 변형되지 않은 세포는 자라기 위해 적어도 5%의 혈청 매체를 필요로 하지만, 변환된 세포는 훨씬 적은 혈청을 가진 환경에서 자랄 수 있다.[6]
자연 변환의 예
자연적 변환은 의학의 간섭 없이 세포의 바이러스적 변환이다. 이것은 바이러스 변형의 가장 일반적인 형태로서 HIV, B형 간염, T-세포 백혈병 바이러스 타입 I과 같은 많은 암과 질병을 포함한다.
바이러스성 종양 발생
인간 종양의 20%가 바이러스에 의해 발생한다.[11] 흔히 인정받는 바이러스로는 HPV, T세포 백혈병 바이러스 1형, B형 간염 등이 있다.
바이러스성 종양 발생은 DNA와 RNA 종양 바이러스에 가장 흔하며, 가장 빈번한 역바이러스에 속한다.[12] 종양성 레트로바이러스는 급성변형바이러스와 비급성변형바이러스의 두 종류가 있다. 급성변형바이러스는 바이러스성 온코겐을 DNA/RNA에 운반해 그러한 성장을 유도하기 때문에 빠른 종양 성장을 유도한다. 급성변형 바이러스의 예로는 v-src 종양 유전자를 운반하는 호사육종바이러스(RSV)가 있다. v-Src는 세포의 빠른 성장과 팽창을 자극하는 세포 원생생물인 c-src의 일부다. 반면 비급성 변형 바이러스는 바이러스성 온코겐을 가지고 있지 않기 때문에 느린 종양 성장을 유도한다. 그것은 프로토온코제네스를 전사적으로 활성화하여 종양 성장을 유도하며, 특히 프로토온코제네에서 긴 단자 반복(LTR)을 촉진한다.[12]
변형을 통한 바이러스성 종양 발생은 다음 두 가지 메커니즘을 통해 발생할 수 있다.[1]
- 종양 바이러스는 DNA나 RNA가 숙주 게놈에 통합됨으로써 "변환" 유전자를 도입하고 표현할 수 있다.
- 종양 바이러스는 숙주의 기존 유전자의 발현을 바꿀 수 있다.
이러한 메커니즘 중 하나 또는 둘 다 동일한 호스트 셀에서 발생할 수 있다.
B형 간염
B형 간염 바이러스 단백질 X는 전형적으로 간세포의 변형을 통해 간세포암을 유발하는 것으로 여겨진다. 바이러스 DNA는 숙주 세포의 게놈에 통합되어 빠른 세포 복제와 종양 성장을 일으킨다.[13]
파필로마비루스
유두종은 전형적으로 상피세포를 대상으로 하며 사마귀부터 자궁경부암까지 모든 것을 유발한다. 인간 파필로마바이러스(HPV)가 세포를 변형시키면 세포 단백질의 기능을 방해하면서 다른 세포 단백질을 분해한다.[14]
헤르페스비루스
카포시의 육종 관련 헤르페스바이러스, 엡스타인-바르 바이러스인 헤르페스바이러스는 카포시의 육종, 버킷의 림프종, 비인두암 등 인간에게 암을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 바이러스에서 변형을 일으키는 유전자가 확인되었지만, 바이러스가 숙주 세포를 변형하고 복제하는 방식은 이해되지 않는다.[14]
레트로바이루스
레트로바이러스는 T세포 백혈병 바이러스 타입 I, HIV, 호사육종 바이러스(RSV) 등이 있다. 바이러스 유전자 세금은 T세포 백혈병 바이러스가 세포 성장 조절 유전자의 발현을 변화시켜 변형된 세포가 암으로 변하게 할 때 발현된다. HIV는 직접적으로 세포가 암에 걸리게 하는 것이 아니라 감염자들을 림프종과 카포시의 육종에 더 취약하게 만드는 것으로 다르게 작용한다. 다른 많은 레트로바이러스는 개그, 폴, 그리고 세 가지 유전자를 포함하고 있는데, 이것은 직접적으로 변형이나 종양 형성을 일으키지 않는다.[14]
HIV
인간면역결핍 바이러스는 림프절을 대상으로 하는 바이러스 감염이다. HIV는 면역 CD4 세포에 결합하고 역대신효소는 숙주 세포 게놈을 변형시켜 통합효소를 통한 바이러스 DNA의 통합을 가능하게 한다. 이 바이러스는 숙주 세포의 기계를 이용하여 복제한 다음, 세포에서 새싹을 통해 추가 세포를 감염시킨다.[15]
메디컬 어플리케이션
질병이나 다른 상태를 치료하기 위해 세포 배양에서 바이러스 변형이 인공적으로 유도될 수 있는 어플리케이션들이 많이 있다. 세포 배양균은 변형을 유발하는 바이러스에 감염된다; 변환된 세포는 치료제를 생산하거나 신체에 직접 도입하는 데 사용될 수 있다.
개인 맞춤식 I형 인터페론
I형 인터페론(IFN)은 C형 간염, 암, 바이러스, 염증성 질환을 포함한 다양한 의학적 상태를 치료하는 데 사용된다. IFN은 배양된 인간 세포나 혈중 백혈구와 같은 자연적 원천에서 추출하거나 재조합 DNA 기술로 제조할 수 있다. 이러한 IFN 치료는 대부분 반응률이 낮다.[16]
엡스타인-바르 바이러스(EBV)의 바이러스 변환을 사용하여 개인화된 IFN을 만들 것을 권고했다. 이 과정에서 일차 B 림프구는 EBV로 변형된다. 이 세포들은 B 림프구가 추출된 환자에 특정한 IFN을 생산하는데 사용될 수 있다. 이러한 개인화는 항체 반응의 가능성을 감소시키고 따라서 치료의 효과를 증가시킨다.[16]
암 치료법
바이러스는 세포를 변형시킬 때 세포의 기존 게놈을 변경하거나 세포가 걷잡을 수 없이 복제하도록 하는 추가적인 유전 물질을 도입함으로써 암을 유발하는 경우가 많다.[11] 그렇게 많은 위해를 일으키는 것은 그 과정을 되돌리고 암의 성장을 둔화시키거나 심지어 완화로 이어질 수 있는 능력도 가지고 있다고 보기 어렵다. 바이러스는 생존하고 복제하기 위해 숙주 세포를 변형시킨다. 그러나, 숙주 세포의 면역 반응은 전형적으로 변형된 세포가 다른 바이러스에 더 취약하게 만든다.[17]
암을 치료하기 위해 바이러스를 사용하자는 생각은 1951년 4세 소년이 수두를 앓던 중 갑자기 백혈병에서 일시적인 완쾌에 빠지면서 처음 도입됐다. 이것은 1990년대에 과학자들이 종양세포를 감염시키고 변형시킬 수 있을 만큼 강하지만 건강한 세포를 해치지 않을 정도로 약할 정도로 약한 헤르페스 바이러스의 변종을 만들기 위한 연구를 이끌었다. 바이러스성 변형이 있는 환자를 치료하는 것은 화학요법과 같은 전통적인 방법을 사용하는 것보다 환자를 더 안전하고 효과적으로 치료할 수 있는 가능성이 있다. 암 치료에 사용되는 바이러스는 메스꺼움, 피로, 통증 등 경미한 부작용만 일으키면서 체내에 증식되면서 힘을 얻고 그 효과를 높인다.[17]
참고 항목
참조
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