바이러스 벡터

Viral vector

바이러스 벡터는 유전자 물질을 세포에 전달하기 위해 분자생물학자들이 흔히 사용하는 도구이다.이 과정은 생체 내 또는 세포 배양(체외)에서 수행될 수 있다.바이러스는 그들이 감염시킨 세포 안에서 그들의 게놈을 효율적으로 운반하기 위해 특별한 분자 메커니즘을 발전시켜 왔다.벡터에 의한 유전자 또는 다른 유전물질의 전달을 전달이라고 하며, 감염된 세포를 전달이라고 한다.분자생물학자들은 1970년대에 처음으로 이 기계를 이용했다.Paul Berg는 [1]배양된 원숭이 신장 세포를 감염시키기 위해 박테리오파지의 DNA를 포함한 변형 SV40 바이러스를 사용했다.

바이러스 벡터는 분자생물학 연구에 사용될 뿐만 아니라 유전자 치료와 백신 개발에도 사용된다.

바이러스 벡터의 주요 특성

바이러스 벡터는 특정 용도에 맞게 조정되지만 일반적으로 몇 가지 주요 특성을 공유합니다.

  • 안전성 : 병원성 바이러스로부터 바이러스 벡터가 생성되는 경우가 있지만 취급 위험을 최소화하도록 수정한다.이것은 보통 바이러스 복제에 중요한 바이러스 게놈의 일부를 삭제하는 것을 포함한다.그러한 바이러스는 세포를 효율적으로 감염시킬 수 있지만, 일단 감염이 일어나면, 새로운 바이러스 이온을 생산하기 위해 부족한 단백질을 제공하기 위해 도우미 바이러스가 필요하다.
  • 저독성:바이러스 벡터는 그것이 감염시키는 세포의 생리학에 최소한의 영향을 미칠 것이다.
  • 안정성:어떤 바이러스들은 유전적으로 불안정하고 그들의 게놈을 빠르게 재배치할 수 있다.이는 바이러스 벡터를 사용하여 수행된 작업의 예측 가능성과 재현성에 해가 되며 설계상 회피된다.
  • 셀 유형 특성:대부분의 바이러스 벡터는 가능한 한 광범위한 세포 유형을 감염시키도록 설계되어 있다.그러나 그 반대의 경우가 더 선호될 수 있습니다.바이러스 수용체는 특정 종류의 세포를 대상으로 바이러스를 공격하도록 수정될 수 있다.이렇게 변형된 바이러스는 의사형이라고 한다.
  • 식별:바이러스 벡터는 종종 어떤 세포가 바이러스 유전자를 차지하는지 식별하는데 도움을 주는 특정 유전자를 부여받는다.이 유전자들은 마커라고 불린다.일반적인 지표는 특정 항생제에 대한 저항성이다.바이러스 벡터 유전자를 차지하지 않은 세포는 항생제 내성이 없기 때문에 세포는 쉽게 분리될 수 있고, 따라서 관련 항생제가 존재하는 배양에서는 자랄 수 없다.

적용들

기초 조사

바이러스 벡터는 원래 분자 유전학 실험을 위한 벌거벗은 DNA의 트랜스펙션의 대안으로 개발되었다.(인산칼슘 침전과 같은) 기존의 감염 방법과 비교하여, 변환은 세포의 [citation needed]생존 능력에 심각한 영향을 미치지 않고 거의 100%의 세포가 감염되도록 보장할 수 있습니다.또한 일부 바이러스는 세포 게놈에 통합되어 안정적인 발현을 촉진한다.

단백질을 코드하는 유전자는 일반적으로 특정 단백질의 기능을 연구하기 위해 바이러스 벡터를 사용하여 발현될 수 있다.GFP와 같은 마커 유전자를 안정적으로 발현하는 바이러스 벡터, 특히 레트로바이러스는 생체외에 감염된 세포를 숙주 동물에 이식할 때 세포와 그 자손을 추적하기 위해 세포에 영구적으로 라벨을 붙이는 데 널리 사용된다.

바이러스 벡터로 할 수 있는 유전자 삽입은 유전자 녹아웃보다 비용이 저렴하다.그러나 유전자 사일런싱(유전자 사일런싱)은 유전자 삽입에 의해 의도될 수 있는 효과가 때로는 비특이적이고 다른 유전자에 대해 목표 외의 영향을 미치기 때문에 신뢰성이 낮은 결과를 제공한다.동물의 숙주 벡터 또한 중요한[clarification needed] 역할을 한다.

유전자 치료

주요 기사:유전자 치료

유전자 치료는 질병 발생의 원인이 되는 결함이 있는 유전자를 교정하는 기술이다.미래에는 유전자 치료가 심각한 복합면역결핍, 낭포성 섬유증, 심지어 혈우병 A와 같은 유전적 장애를 치료할 수 있는 방법을 제공할 것이다.이러한 질병들은 특정 유전자에 대한 DNA 배열의 돌연변이에 기인하기 때문에, 유전자 치료 실험은 이러한 유전자들의 변형되지 않은 복제를 환자의 몸의 세포에 전달하기 위해 바이러스를 사용했다.유전자 치료로 많은 실험실에서의 성공이 있었다.그러나 바이러스 유전자 치료의 몇 가지 문제는 널리 사용되기 전에 극복되어야 한다.바이러스에 대한 면역 반응은 표적 세포에 대한 유전자 전달을 방해할 뿐만 아니라 환자에게 심각한 합병증을 일으킬 수 있다.1999년 초기 유전자 치료 실험 중 하나에서, 이것은 아데노바이러스 [2]벡터를 사용하여 치료된 제시 겔싱거의 죽음으로 이어졌다.

예를 들어 감마 레트로바이러스와 같은 일부 바이러스 벡터는 세포 유전자의 기능을 방해하고 암을 유발할 수 있는 숙주 염색체 중 하나에 무작위로 게놈을 삽입한다.2002년 실시된 중증 복합면역결핍 레트로바이러스 유전자 치료시험에서는 [3]치료의 결과로 4명의 환자가 백혈병에 걸렸고, 그 중 3명은 화학요법 [4]후 회복됐다.아데노와 관련된 바이러스 기반 벡터는 인간 게놈의 동일한 부위에 항상 통합되어 알츠하이머병과 [5]같은 다양한 장애의 응용 분야와 통합되기 때문에 이 점에서 훨씬 더 안전하다.

백신

주요 기사:바이러스 벡터 백신

라이브 벡터 백신은 면역 [6]반응을 자극하기 위해 질병을 유발하지 않는 유기체(일반적으로 바이러스나 박테리아)를 사용하는 백신이다.병원체 단백질을 발현하는 바이러스는 현재 DNA 백신과 같은 논리에 따라 이들 병원체에 대한 백신으로 개발되고 있다.그러한 백신에 사용되는 유전자는 보통 병원성 유기체의 표면 단백질을 코드하는 항원이다.그런 다음 그것들은 비병원성 유기체의 게놈에 삽입되어 유기체의 표면에 발현되고 면역 반응을 이끌어 [clarification needed]낼 수 있다.

바이러스 벡터 백신은 감쇠 백신과 달리 복제에 필요한 다른 병원체 유전자가 없어 병원체에 의한 감염이 불가능하다.아데노바이러스는 백신 벡터로 활발하게 개발되고 있다.

약 배달

고양이 인터류킨-2를 운반하도록 변형된 카나리두 바이러스의 변종이 섬유육종 [7]고양이 치료에 사용된다.

종류들

레트로바이러스

주요 기사:레트로바이러스

레트로바이러스는 현재 유전자 치료법의 주요 사례 중 하나이다.Moloney murine 백혈병 바이러스와 같은 재조합 레트로바이러스는 숙주 게놈에 안정적으로 통합할 수 있는 능력을 가지고 있다.그들은 RNA 게놈의 DNA 복사를 만드는 역전사효소, 그리고 숙주 게놈으로의 통합을 가능하게 하는 인테그레이스를 포함한다.그것들은 SCID-X1 [8]시험과 같은 FDA 승인 임상 시험에서 사용되어 왔다.

레트로바이러스 벡터는 복제에 적합하거나 복제에 결함이 있을 수 있습니다.복제결함 벡터는 바이러스들이 추가적인 바이러스 복제와 패키징에 필요한 유전자의 코드 영역을 다른 유전자로 대체하거나 삭제했기 때문에 연구에서 가장 흔한 선택이다.이 바이러스는 표적 세포를 감염시키고 바이러스 페이로드(payload)를 전달할 수 있지만, 세포 용융과 사망으로 이어지는 전형적인 용해 경로를 지속하는 데 실패한다.

반대로 복제에 적합한 바이러스 벡터는 바이러스 합성에 필요한 모든 유전자를 포함하고 있으며, 감염이 발생하면 계속 번식한다.이들 벡터의 바이러스 게놈은 훨씬 길기 때문에 복제결함 벡터의 삽입 가능한 길이에 비해 실제로 삽입된 유전자의 길이가 제한된다.바이러스 벡터에 따라 복제 결함이 있는 바이러스 벡터에 허용되는 DNA 삽입의 일반적인 최대 길이는 보통 약 8-10kB이다.[verification needed][9]이것은 많은 게놈 배열의 도입을 제한하지만, 대부분의 cDNA 배열은 여전히 수용될 수 있다.

Moloney retrovirus와 같은 레트로바이러스의 사용에 대한 주요 단점은 세포가 전달을 위해 능동적으로 분열해야 하는 요건과 관련이 있다.결과적으로, 뉴런과 같은 세포들은 레트로바이러스에 의한 감염과 전달에 매우 저항력이 있다.

숙주 게놈으로의 통합으로 인한 삽입성 돌연변이 유발이 암이나 백혈병으로 이어질 수 있다는 우려가 있다.이러한 우려는 Moloney murine 백혈병[10] 바이러스를 사용하는 10명의 SCID-X1 환자에 대한 유전자 치료로 [11]벡터의 인근 통합으로 인한 LMO2 종양 유전자의 활성화로 인한 백혈병 두 사례가 발생할 때까지 이론적으로 남아 있었다.

렌티바이러스

주요 기사:렌티바이러스
렌즈 바이러스 벡터에 의한 포장 및 변환.

렌티바이러스는 레트로바이러스의 아강이다.그것들은 다른 레트로바이러스가 분열 세포만을 감염시킬 수 있는 렌티바이러스의 특징인 비분열 세포의 게놈에 통합되는 능력 덕분에 유전자 치료의 매개체로 사용되기도 한다.바이러스가 세포 DNA, 그 다음에 게놈 안으로 바이러스 integrase enz에 의해 무작위 위치(최근 발견은 실제로 바이러스 DNA의 삽입지만 특정 활성 유전자로 그리고 게놈과 관련된 연출한 무작위가 아니다 organisation[12]을 제시하다)에 삽입하다로 들어가서 RNA형태로 바이러스성 게놈은 reverse-transcribed.yme현재 프로바이러스로 불리는 이 벡터는 게놈에 남아 있다가 분열할 때 세포의 자손에게 전달된다.아직까지는 문제가 될 수 있는 통합 장소를 결정하는 기술이 없다.프로바이러스는 세포 유전자의 기능을 교란시키고 암 발생을 촉진하는 종양유전자의 활성화를 초래할 수 있으며, 이는 유전자 치료에서 렌즈 바이러스의 가능한 적용에 대한 우려를 불러일으킨다.그러나 연구에 따르면 렌티바이러스 벡터는 감마 레트로바이러스 [13]벡터보다 암을 유발할 가능성이 있는 장소에서 통합되는 경향이 낮은 것으로 나타났다.좀 더 구체적으로, 한 연구는 렌티바이러스 벡터가 종양 발생률의 증가나 [14]종양의 발생률이 훨씬 높은 쥐 변종에서 종양의 조기 발생을 유발하지 않는다는 것을 발견했다.게다가 HIV 치료를 위한 유전자 치료를 위해 렌티바이러스 벡터를 이용한 임상시험에서는 돌연변이 유발이나 종양학적 [15]현상이 증가하지 않았다.

안전상의 이유로 렌티바이러스 벡터는 복제에 필요한 유전자를 가지고 있지 않습니다.렌티바이러스를 생산하기 위해, 몇 가지 플라스미드가 소위 포장 세포주(일반적으로 HEK 293)에 감염된다.일반적으로 포장 플라스미드로 불리는 하나 이상의 플라스미드는 캡시드와 역전사효소 같은 비리온 단백질을 코드한다.또 다른 플라스미드는 벡터에 의해 전달되는 유전물질을 포함한다.이것은 단일 가닥 RNA 바이러스 게놈을 생성하기 위해 전사되며, γ(psi) 배열의 존재로 특징지어진다.이 염기서열은 게놈을 비리온으로 포장하는데 사용된다.

아데노바이러스

주요 기사:아데노바이러스

렌티바이러스와 반대로 아데노바이러스 DNA는 게놈에 통합되지 않고 세포 분열 중에 복제되지 않는다.이것은 아데노바이러스 벡터가 여전히 체외 [16]및 체내 실험에서 사용되기는 하지만 기초 연구에서 그들의 사용을 제한한다.그들의 주된 응용 분야는 유전자 치료와 백신 접종이다.인간은 보통 호흡기, 위장, 눈 감염을 일으키는 아데노바이러스와 접촉하기 때문에, 대부분의 환자들은 바이러스가 표적 세포에 도달하기 전에 바이러스를 비활성화할 수 있는 중화 항체를 이미 개발했다.이 문제를 극복하기 위해 과학자들은 현재 인간이 면역력이 없는 다른 종들을 감염시키는 아데노바이러스를 연구하고 있다. 예를 들어, 침팬지 아데노바이러스는 옥스퍼드 아스트라제네카 COVID 백신에서 SARS-CoV-2 스파이크 유전자를 운반하는 매개체로 사용되었다.유전자 치료를 위한 아데노바이러스의 PEGylation은 기존의 [17]아데노바이러스 면역으로 인한 부작용을 예방하는데 도움을 줄 수 있다.

아데노 관련 바이러스

주요 기사:아데노관련바이러스

아데노 관련 바이러스(AAV)는 인간과 다른 영장류 종들을 감염시키는 작은 바이러스이다.AAV는 현재 질병을 일으키는 것으로 알려져 있지 않으며, 매우 가벼운 면역 반응을 일으킨다.AAV는 분열세포와 비분열세포를 모두 감염시킬 수 있으며, 그 게놈을 숙주세포의 게놈에 통합할 수 있다.또한 AAV는 대부분 에피솜(염색체에 통합되지 않고 복제됨)으로 유지되며 길고 안정적인 [18]발현을 수행한다.이러한 특징들은 AAV를 유전자 [1]치료를 위한 바이러스 벡터를 만드는 데 매우 매력적인 후보로 만든다.그러나 AAV는 원래 [18]용량에 비해 상당히 적은 최대 5kb까지만 사용할 수 있습니다.

아데노 관련 바이러스 벡터는 TLR9 억제 유전자를 [19]벡터에 포함시킴으로써 TLR9 수용체에 의한 바이러스 인식을 회피하도록 설계되었다.

게다가, 유전자 치료 벡터로서의 그것의 잠재적인 사용 때문에, 연구원들은 자기 보완적 아데노 관련 바이러스라고 불리는 변형 AAV를 만들었다.AAV는 DNA의 단일 가닥을 포장하고 2차 가닥 합성의 과정을 필요로 하는 반면, scAAV는 이중 가닥 DNA를 형성하기 위해 함께 풀리는 두 가닥을 포장한다.scAAV는 두 번째 가닥 합성을 건너뛰는 것으로 세포 내에서 [20]빠른 발현을 가능하게 한다.그 이외의 경우, scAAV는 AAV 대응의 많은 특성을 가지고 있습니다.

식물 바이러스

주요 기사: 식물 바이러스

식물 바이러스는 바이러스 벡터를 조작하는 데 사용될 수 있습니다. 바이러스 벡터는 식물 세포에 유전 물질을 전달하기 위해 일반적으로 사용되는 도구입니다. 또한 그것들은 생체 물질과 [21][22]나노 기술 장치의 원천이기도 합니다.담배 모자이크 바이러스(TMV)는 가장 먼저 발견된 바이러스이다.담배 모자이크 바이러스에 기초한 바이러스 벡터에는 매그너의 벡터도 포함된다.ICON[23] 및 TRBO 플랜트 표현 기술.[21]

하이브리드

하이브리드 벡터는 하나 이상의 벡터의 특성을 가지도록 유전적으로 조작된 벡터 바이러스입니다.바이러스는 부하 용량, 면역원성, 유전독성이 제한되고 장기간에 걸쳐 적절한 트랜스제닉 발현을 지원하지 못하는 전형적인 바이러스 벡터의 단점을 피하기 위해 변화한다.바람직하지 않은 요소를 원하는 능력으로 대체함으로써, 하이브리드 벡터는 안전성과 치료 [24]효율 면에서 표준 트랜스펙션 벡터를 능가할 수 있습니다.

응용 프로그램의 과제

유전 물질을 세포에 전달하기 위한 바이러스 벡터의 선택은 몇 가지 물류상의 문제를 수반한다.치료용으로 사용할 수 있는 바이러스 벡터의 수는 제한되어 있습니다.이 몇 가지 바이러스 벡터 중 어떤 것이든 만약 벡터가 외국 침입자로 [25][26]보인다면 인체가 면역 반응을 일으키게 할 수 있다.바이러스 벡터는 한 번 사용하면 신체에 의해 인식되기 때문에 환자에게서 다시 효과적으로 사용될 수 없습니다.임상시험에서 백신이나 유전자 치료가 실패하면 앞으로 다른 백신이나 유전자 치료를 위해 그 바이러스를 환자에게 다시 사용할 수 없게 된다.

바이러스 벡터에 대한 기존 면역도 환자에게 존재할 수 있으며,[25][27] 이로 인해 해당 환자에게 치료가 효과적이지 않을 수 있습니다.벌거벗은 DNA 백신으로 프라이밍하고 바이러스 벡터로 증강하면 아직 불확실한 메커니즘을 통해 강력한 면역 반응을 일으키기 때문에, 이 백신 접종 전략은 이 [28]문제를 상쇄할 수 있다.그러나 이 방법은 백신 배포 과정에서 또 다른 비용과 장애가 될 수 있다.기존 면역력은 백신 투여량을 증가시키거나 [29]백신 접종 경로를 변경하여 문제가 될 수 있다.

바이러스 벡터의 일부 단점(유전독성 및 낮은 트랜스제닉 발현 등)은 하이브리드 벡터를 사용하여 극복할 수 있습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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추가 정보