호몰로지 지시 수리

Homology directed repair
동질 재조합을 통해 작동하는 이중 스트랜드 파손 수리 모델

호몰로지 지시 수리(HDR)는 이중 가닥과 DNA 병변을 치료하는 세포 내 메커니즘이다.[1]HDR의 가장 일반적인 형태는 동음이의 재조합이다.HDR 메커니즘은 주로 세포 주기의 G2와 S 단계에서 핵에 존재하는 동음이의 DNA 조각이 있을 때만 세포에 의해 사용될 수 있다.호몰로지 방향 수리의 다른 예로는 단일 변형률과 파손 유발 복제를 들 수 있다.동질 DNA가 없을 때, 비동질 엔드 결합(NHEJ)이라는 또 다른 과정이 대신 일어난다.[2][3]

암 억제

HDR은 암의 형성을 억제하는 데 중요하다.HDR은 부러진 DNA 가닥을 수리하여 유전학적 안정성을 유지하며, 템플릿의 사용으로 인해 오류가 없는 것으로 가정한다.이중 가닥 DNA 병변이 NHEJ에 의해 수리될 때, DNA 템플릿의 유효성이 없으므로, 정보의 손실로 새로운 DNA 가닥 형성을 야기할 수 있다.DNA 가닥의 다른 뉴클레오티드 염기서열은 세포에서 다른 단백질을 생성한다.이 단백질 오류는 세포의 공정에 장애를 일으킬 수 있다.예를 들어 분열을 멈추라는 신호를 받을 수 있는 세포의 수용기가 오작동할 수 있기 때문에 세포는 그 신호를 무시하고 계속 분열을 해서 암을 형성할 수 있다.HDR의 중요성은 이 메커니즘이 진화 과정에서 보존된다는 사실에서 알 수 있다.HDR 메커니즘은 효모와 같은 보다 단순한 유기체에서도 발견되었다.

생물통로

HDR의 진로는 아직 완전히 해명되지 않았다(2008년 3월).그러나 많은 실험 결과는 특정 모델의 유효성을 가리킨다.일반적으로 히스톤 H2AX(Histone H2AX, γH2AX로 표기)는 손상이 발생한 후 몇 초 이내에 인광 처리되는 것으로 인정된다.H2AX는 파손부위 전체에서 인산염화되며, 파손부위까지 정확하게 인산염화된다.따라서 γH2AX는 손상된 부위에 단백질을 끌어들이기 위한 접착성분으로 기능하는 것이 제안되었다.몇몇 연구 단체들은 H2AX의 인산화 작업이 MDC1과 협력하여 ATM과 ATR에 의해 수행된다고 제안했다.H2AX가 보수 경로와 관련되기 전이나 그 동안 Mre11, Rad50, NBS1로 구성된 MRN 복합체(Mre11, Rad50, NBS1로 구성됨)는 부서진 DNA 끝단부와 다른 MRN 복합체들에 끌려서 부서진 끝을 함께 유지하는 것이 제안되었다.MRN 복합체에 의한 이러한 작용은 염색체 파단을 예방할 수 있다.나중에 DNA가 처리되어 화학 그룹의 불필요한 잔해가 제거되고 단일 가닥 돌출부가 형성된다.한편, 처음부터, 고립된 DNA의 모든 조각은 단백질 RPA(복제단백질 A)에 의해 가려진다.RPA의 기능은 중합효소에 의해 보완적 조각이 재동기화될 때까지 좌초된 단일 DNA 조각을 안정적으로 유지할 가능성이 있다.이후 Rad51은 RPA를 대체하고 DNA 가닥에 필라멘트를 형성한다.Rad51은 BRCA2(Breast Cancer Associated, Breast Cancer Associated)와 함께 부서진 DNA 가닥을 침범하여 중합효소의 템플릿을 형성하는 보완 DNA 조각을 결합한다.중합효소는 PCNA(Prolifrating Cell Nuclear Antony)에 의해 DNA 가닥에 고정된다.PCNA는 현재 세포 주기를 결정할 수 있는 세포핵에서 전형적인 패턴을 형성한다.중합효소는 부러진 가닥의 빠진 부분을 합성한다.부러진 가닥이 다시 쌓이면 양쪽 가닥이 다시 분리돼야 한다.'분리'라는 여러 가지 방법이 제시됐지만, 아직 모델 중 하나를 선택하기에는 증거가 부족하다(2008년 3월).가닥이 분리된 후 공정이 이루어진다.

손상과 함께 Rad51의 공동 국지화는 NHEJ 대신 HDR이 시작되었음을 나타낸다.이와는 대조적으로, Ku70과 Ku80의 존재는 HDR 대신 NHEJ가 시작되었음을 나타낸다.

HDR과 NHEJ는 이중 가닥 파손을 수리한다.NER(Nucleotide Excision Repair), BER(Base Excision Repair), MMR과 같은 다른 메커니즘은 병변을 인식하고 단일 스트랜드 섭동을 통해 병변을 교체한다.

유사분열

싹이 트는 효모에서 사카로마이오스 세뇌동맥류 지시 수리는 주로 식물성 성장 중에 발생하는 자발적이거나 유도된 손상에 대한 반응이다.[4] (번스타인과 번스타인에서도 검토되었다, pp 220–221[5]).효모세포가 동종학적으로 지시된 수리를 받으려면 동일한 핵에 수열 동종학(sequence homology)을 포함하는 두 번째 DNA 분자가 있어야 한다.세포 주기의 G1상에서의 디플로이드 세포에서는 그러한 분자가 동음이의 염색체의 형태로 존재한다.그러나 세포주기의 G2 단계(DNA복제에 따른)에는 두 번째 동음이의 DNA 분자, 즉 자매 크로마티드도 존재한다.증거에 따르면, 자매 크로마티드는 그들이 공유하는 특별한 주변 관계 때문에 재조합 수리를 위한 기판으로서 먼 거리의 호몰로코 크로마티드보다 선호될 뿐만 아니라, 호몰로그램보다 더 많은 DNA 손상을 수리할 수 있는 능력을 가지고 있다.[6]

감수분열

감수분열 동안 모든 동종학 지시 수리 이벤트의 3분의 1까지 자매 크로마티드 사이에서 발생한다.[7]나머지 3분의 2 또는 그 이상의 호몰로지 지시 수리는 비 자매 호몰로코 크로마티드들 간의 상호작용의 결과로 발생한다.

난모세포

여성의 출산율과 잠재적 자손의 건강은 비판적으로 양질의 난모세포의 적절한 이용가능성에 달려있다.난모세포는 주로 감수성 프로상 구속 상태에서 난소에서 유지된다.포유류 암컷에서 체포 기간은 수 년 동안 지속될 수 있다.이 기간 동안 난모세포는 이중 가닥이 끊어지는 등 자발적인 DNA 손상의 대상이 된다.그러나 난모세포는 DNA 이중스트랜드 균열을 효율적으로 수리할 수 있어 유전적 무결성 회복과 자손 건강 보호가 가능하다.[8]난모세포 DNA 손상이 교정될 수 있는 과정을 호몰로지 유도 호몰로 재조합 수리라고 한다.[8]

참고 항목

참조

  1. ^ Malzahn, Aimee; Lowder, Levi; Qi, Yiping (2017-04-24). "Plant genome editing with TALEN and CRISPR". Cell & Bioscience. 7 (1): 21. doi:10.1186/s13578-017-0148-4. ISSN 2045-3701. PMC 5404292. PMID 28451378.
  2. ^ Pardo, B; Gomez-Gonzales, B; Aguilera, A (March 2009). "DNA repair in mammalian cells: DNA double-strand break repair: how to fix a broken relationship". Cellular and Molecular Life Sciences. 66 (6): 1039–1056. doi:10.1007/s00018-009-8740-3. PMID 19153654.
  3. ^ Bolderson, Emma; Richard, Derek J.; Zhou, Bin-Bing S. (2009). "Recent Advances in Cancer Therapy Targeting Proteins Involved in DNA Double-Strand Break Repair". Clinical Cancer Research. 15 (20): 6314–6320. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0096. PMID 19808869.
  4. ^ Coïc E, Feldman T, Landman AS, Haber JE (2008). "Mechanisms of Rad52-independent spontaneous and UV-induced mitotic recombination in Saccharomyces cerevisiae". Genetics. 179 (1): 199–211. doi:10.1534/genetics.108.087189. PMC 2390599. PMID 18458103.
  5. ^ 번스타인 C, 번스타인 H. (1991) 노화, 성, DNA 수리.샌디에이고의 아카데미 출판사ISBN 978-0120928606은 부분적으로 https://books.google.com/books?id=BaXYYUXy71cC&pg=PA3&lpg=PA3&dq=Aging,+Sex,+and+DNA+Repair&source=bl&ots=9E6VrRl7fJ&sig=kqUROJfBM6EZZeIrkuEFygsVVpo&hl=en&sa=X&ei=z8BqUpi7D4KQiALC54Ew&ved=0CFUQ6AEwBg#v=onepage&q=Aging%2C%20Sex%2C%20and%20DNA%20Repair&f=false에서 이용할 수 있다.
  6. ^ Kadyk LC, Hartwell LH (1992). "Sister chromatids are preferred over homologs as substrates for recombinational repair in Saccharomyces cerevisiae". Genetics. 132 (2): 387–402. PMC 1205144. PMID 1427035.
  7. ^ Goldfarb T, Lichten M (2010). "Frequent and efficient use of the sister chromatid for DNA double-strand break repair during budding yeast meiosis". PLOS Biology. 8 (10): e1000520. doi:10.1371/journal.pbio.1000520. PMC 2957403. PMID 20976044.
  8. ^ a b 스트링거 JM, 윈쉽 A, 제라파 N, 웨이크필드 M, 허트 K.난모세포는 유전적 무결성을 회복하고 자손의 건강을 보호하기 위해 DNA 이중 가닥을 효율적으로 고칠 수 있다.Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2020년 5월 26일:1157(21):11513-11522. doi: 10.1073/pnas.2001124117.Epub 2020년 5월 7일. PMID 32381741; PMCID: PMC7260990

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