ERCC6

ERCC6
ERCC6
ERCC6 protein.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭ERCC6, ARMD5, CKN2, COFS, COFS1, CSB, RAD26, UVSS1, POF11, ERCC 절개 수리 6, 크로마틴 리모델링 계수, 절개 교차 보완 그룹 6
외부 IDOMIM: 609413 MGI: 1100494 호몰로Gene: 133552 GeneCard: ERCC6
직교체
종인간마우스
엔트레스

2074

319955

앙상블

ENSG00000225830

ENSMUSG00000054051

유니프로트

P0DP91
Q8N328

F8VPZ5

RefSeq(mRNA)

n/a

NM_001081221

RefSeq(단백질)

NP_000115
NP_001263987
NP_001263988
NP_001333369
NP_736609

NP_001074690

위치(UCSC)n/aCr 14: 32.24 – 32.3Mb
PubMed 검색[2][3]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

DNA 절연보수단백질 ERCC-6(CS-B 단백질도 있음)은 인간에서 ERCC6 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[4][5][6]ERCC6 유전자는 위치 11.23에서 10번 염색체의 긴 팔에 위치한다.[7]

돌연변이 ERCC6의 복사본이 1개 이상 있으면 코카인 증후군이 발생한다.

함수

DNA는 자외선과 독소, 방사성 물질, 활성산소와 같은 반응성 생화학 매개체에 의해 손상될 수 있다.ERCC6 단백질은 전사(이중 활성 유전자)를 거치는 특정 유전자가 작동하지 않을 때 게놈 수리에 관여한다. 따라서 ERCC6는 활성 유전자 수리의 기본 효소 중 하나인 전사 결합 분리 수리 단백질 역할을 한다.[7]

구조와 메커니즘

CSB는 ATPase 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다; ATP 농도가 CSB의 활동에 미치는 영향에 관한 상반된 간행물이 있다.[8]가장 최근의 증거는 ADP/AMP가 CSB를 위계적으로 규제한다는 것을 시사한다.[6]이에 따라 CSB가 ATP 대 ADP 충전비 적용 대상 수리현장에서 단백질 복합 형성을 촉진할 수 있다는 추측이 나왔다.

eukaryote CSB에서 헬리코아제 모티브의 보존은 명백하다; 단백질의 7가지 주요 영역은 모두 수많은 RNA와 DNA 헬리코아제들 사이에서 보존된다.CSB의 상세한 구조 분석이 수행되었다. 모티프 I, Ia, II, III는 총칭하여 도메인 1이라고 하며, 모티프 IV, V, VI는 도메인 2로 구성된다.이러한 영역은 ATP 바인딩 및 가수 분해와 관련된 도메인 간 구획을 둘러싸고 있다.모티프 III와 IV는 활성 부지에 근접해 있으므로, 이들 부위의 잔류물은 수소 결합을 통해 ATP/ADP 결합을 안정화한다.[9]도메인 2는 ATP 가수분해로 인한 유도 순응적 변화 이후 DNA 결합에 영향을 미치도록 제안되었다.유전자 결합과 관련된 구체적인 잔류물은 아직 밝혀지지 않았다.[10]

CSB의 진화적 뿌리는 헬리코아제 활성을 보인다는 주장을 펴게 했다.[11]CSB의 헬리코아제 성질에 대한 증거는 매우 논란이 많지만, 이 단백질은 헬리코아제의 전통적인 역할인 세포내 밀거래에 참여하는 것으로 밝혀졌다.DNA 수리 단백질들 사이의 복잡한 상호작용은 진핵생물 CSB가 그것의 원핵 전구체의 일부 기능들을 유지하지만 전부는 아니라는 것을 암시한다.[12]

상호작용

CSB는 P53과 상호작용하는 것으로 나타났다.[13][14]

CSB는 RNA 중합효소 II의 염색질 리모델링 인자 역할을 하는 것으로 나타났다.RNA 중합효소 II가 게놈의 실수로 정지하면 CSB는 DNA 이중나선을 리모델링해 수리 효소에 의한 병변 접근이 가능하도록 한다.[15]

CSB는 BER(Base exection repair) 경로에 관여한다.이는 재조합물 CSB와 대장균 내분비 IV 및 인간 N-terminus AP 내분비 조각 간의 상호작용이 체외에서 관찰되지 않았음에도 불구하고 인간 AP 내분비와의 입증된 상호작용 때문이다.구체적으로는 CSB가 ATP와 무관하게 AP 엔도누클리스의 AP 사이트 절개 활동을 자극한다.[16]

BER 경로 외에도 CSB는 뉴클레오티드 절연 수리(NER) 경로에 고도로 통합되어 있다.BER은 글리코실라제를 활용해 비거품 병변을 인식하고 교정하는 반면, NER은 산화 베이스 제거를 통해 자외선에 의해 손상된 DNA를 수리하는 데 특히 다재다능하다.NER에서 CSB의 역할은 효과적인 항원 결합에 있어 단백질 협업이 핵심인 T세포 수용체와의 상호작용에 의해 가장 잘 나타난다.[17]

신경생성과 신경분화

인간 신경생성세포 내의 ERCC6 녹아웃은 신경생성과 신경 분화를 모두 감소시키는 것으로 나타났다.두 가지 메커니즘 모두 뇌 발달에 있어 핵심이며, 다른 방법으로는 감광성이나 청력 상실과 같은 증상과 관련이 없는 것처럼 보이는 코카인 증후군의 특징적인 인지결함을 설명한다.[18]

코카인 증후군

인간에게 있어서 코카인 증후군(CS)은 희귀한 자가 열성 백혈구증후군(백질 분해와 연관됨)이다.CS는 CSA(ERCC8) 또는 CSB(ERCC6)의 두 유전자 중 하나에서 생식선 돌연변이로 발생한다.CS 환자의 약 3분의 2가 CSB(ERCC6) 유전자에 돌연변이를 가지고 있다.[19]CS로 이어지는 ERCC6의 돌연변이는 단백질 크기와 생합성에 사용되는 특정 아미노산 잔류물을 모두 처리한다.타입 II CS를 전시하는 환자들은 종종 유전자 발현과 전사를 방해하는 CSB를 줄이거나 잘못 접었다.ERCC6 오작동의 특징적인 생물학적 효과는 신경세포 사망으로 조기 노화와 성장 결함을 초래한다.[7]

CSB의 오작동이 산화적 수리를 방해하는 정도는 환자의 신경학적 기능에 큰 영향을 미친다.CS-B 환자들은 종종 이 경로의 손상에 기인하는 신경계 문제를 나타내지만(이 중 후자는 ERCC6 결함에 해당함) 두 가지 보조양식(CS-A와 CS-B) 모두 산화 수리에 문제를 일으킨다.대부분의 II형 CS 환자들은 UV광의 강한 산화 특성에 따라 광감도를 보인다.[20][21]

돌연변이 ERCC6의 2개 사본은 CS로 귀결되지만 돌연변이 ERCC6 유전자의 1개 사본은 망막성위축증, 심장부정맥증, 면역결핍증 등 CS와 유사하지만 가벼운 결함과 관련이 있다.[22]그러므로 이질항체 운송업자인 개인은 CS로 인해 고통받는 동질항체 운송업자와 유사한 늑막성 장애의 위험이 증가한다.

DNA 수리

CSB와 CSA 단백질은 전사결합 뉴클레오티드 절개수리(TC-NER)에서 기능하는 것으로 간주된다.CSB와 CSA 결핍 세포는 실패한 TC-NER 반응과 일치하는 능동 변환 유전자에서 UV 유도 사이클로부탄 피리미딘 다이머를 우선적으로 수리할 수 없다.[23]CSB는 또한 전사 의존적인 방식으로 DNA 이중 스트랜드 파손 현장에 축적되어 이중 스트랜드 파손 수리에 영향을 미친다.[24]CSB 단백질은 이중 스트랜드 파손의 동질 재조합 수리를 촉진하고 비동질 엔드 결합을 억제한다.[24]

손상된 세포에서 CSB 단백질은 DNA 손상 부위로 국소화된다.손상된 부지에 대한 CSB 모집은 DNA 손상 유형에 의해 영향을 받으며, 다음과 같이 가장 빠르고 강력하다:간격 교차 링크 > 이중 스트랜드 파손 > 일차 유도 > 산화 손상.[19]CSB 단백질은 SNM1A(DCLRE1A) 단백질, 즉 5'-3' exonuclease 단백질과 상호 작용하여 DNA 인터스트랜드를 제거하는 것을 촉진한다.[25]

암의 영향

ERCC6 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성은 특정 형태의 암의 위험 증가와 상관관계가 있다.아미노산 잔류물 1413의 다형성뿐만 아니라 1097 위치(M1097V)에서의 특정 돌연변이는 대만에서 실험 대상자의 방광암 위험 증가와 관련이 있다. 더욱이 M1097V는 병원생식에 핵심적인 역할을 한다고 주장되어 왔다.[26]Rs1917799 다형증은 중국 실험 대상자의 위암 위험 증가와 연관되어 있으며,[27] 399년 코돈의 돌연변이는 대만 환자들 사이에서 구강암 발병과 상관관계가 있다.[28]또 다른 연구는 중국 폐암 환자 대 일반 인구(통계적 유의성 측면) 사이에서 ERCC6 유전자에서 다양한 돌연변이를 발견했지만 환자의 질병과 상관관계가 있는 특정 다형성을 식별하지 못했다.[29]

결함이 있는 DNA 수리는 단백질이 세포 증식과 세포 성장을 책임지는 유전자를 교정하지 못해 종양 발달에 인과적으로 관련되어 있다.그러나 ERCC6 녹아웃 또는 돌연변이가 암에 미치는 영향에 관한 대부분의 연구는 체내 암 발생의 기계론적 분석과는 반대로 이용 가능한 환자 데이터의 통계적 상관관계에 기초한다.따라서 단백질-단백질, 단백질-하향 및/또는 기질-하향 상호작용에 기초한 교란작용으로 ERCC6의 돌연변이를 나타내는 결론이 개별적인 기준으로 암을 유발한다는 결론을 허용하지 않는다.

참조

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추가 읽기

외부 링크