레버의 유전성 시신경병증

Leber's hereditary optic neuropathy
레버의 유전성 시신경병증
기타이름레버 유전성 시신경 위축
레버의 유전성 시신경병증은 미토콘드리아 유전 패턴을 가지고 있습니다.
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빈도수.1:30,000 to 1:50,000

레버의 유전성 시신경병증(LHON)은 망막 신경절 세포(RGC)와 그 축삭의 미토콘드리아에서 유전되는(어머니에서 자손으로 전달되는) 변성으로, 급성 또는 아급성 중심 시력 상실을 초래하며, 주로 젊은 성인 남성에게 영향을 미칩니다. LHON은 주로 미토콘드리아(핵이 아닌) 유전체의 돌연변이로 인해 모체를 통해서만 전달되고 난자만이 배아에 미토콘드리아를 기여합니다. 사람은 자손에게 병을 물려줄 수 없습니다.[1] LHON은 일반적으로 세 가지 병원성 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 점 돌연변이 중 하나에 기인합니다. 이들 돌연변이는 미토콘드리아 내 산화적 인산화 사슬의 복합체 I의 ND4, ND1 및 ND6 서브유닛 유전자에서 각각 뉴클레오티드 위치 11778 G 내지 A, 3460 G 내지 A 및 14484 T 내지 C에 있습니다.

징후 및 증상

임상적으로 한쪽 눈은 처음에 시력을 잃고 몇 주에서 몇 달 후에 다른 눈은 시력을 잃습니다. 일반적으로 발병은 젊은 성인기이지만, 발병 시 연령대는 7-75세로 보고됩니다. 발병 연령은 여성(범위 19–55세, 평균 31.3세)이 남성(범위 15–53세, 평균 24.3세)보다 약간 높습니다. 남성 대 여성의 비율은 3460 G>A의 경우 3:1, 11778 G>A의 경우 6:1, 14484 T>C의 경우 8:1로 돌연변이 간에 다양합니다.[citation needed]

이것은 일반적으로 매우 심각한 시신경 위축과 시력의 영구적인 감소로 발전합니다. 양쪽 눈은 동시에(25%의 경우) 또는 순차적으로(75%의 경우) 8주의 중간 눈 사이 지연으로 영향을 받습니다. 드물게 한쪽 눈만 영향을 받습니다. 몇 주 동안 지속되는 급성 단계에서, 영향을 받은 눈은 특히 활 모양의 다발과 확대되거나 텔랑지텍틱 및 구불구불한 유두 주위 혈관(미세혈관병증)에서 신경 섬유층의 부종성 모습을 보여줍니다. 주요 특징은 시력 상실이 시작되기 직전 또는 직후에 안저 검사에서 볼 수 있습니다. 동공 결손은 급성기에도 나타날 수 있습니다. 검사 결과 시야 검사에서 시력 저하, 색각 소실 및 맹장 중심 스코터마가 관찰됩니다.[citation needed]

탈수 병변이 있는 LHON 또는 LHON Plus

LHON Plus는 다른 질환과 함께 눈병을 동반한 희귀한 변종 질환입니다.[2] 그것의 증상은 근육의 움직임을 조절하는 뇌의 능력 상실, 떨림, 심장 부정맥을 포함합니다.[3] LHON 플러스의 많은 경우는 근육 조절의[4] 부족과 중추신경계의 탈수초성 병변의 존재로 인해 다발성 경화증과 비교되었습니다. 따라서 맥도날드의 정의에 따르면 MS의 하위 유형입니다.[5]

유전학

레버 유전성 시신경병증은 미토콘드리아 DNA의 변화와 관련된 질환입니다. 대부분의 DNA가 핵 내의 염색체에 포장되어 있지만, 미토콘드리아는 mtDNA로 구성된 뚜렷한 미토콘드리아 유전체를 가지고 있습니다.

MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND6 유전자의 돌연변이는 레버 유전성 시신경병증을 유발합니다.[6] 이 유전자들은 산화적 인산화의 정상적인 미토콘드리아 기능에 관여하는 NADH 탈수소효소 단백질을 암호화합니다. 산화적 인산화는 산소와 단순당을 에너지로 전환하기 위해 내부 미토콘드리아 막에 내장된 일련의 4개의 큰 다중효소 복합체를 사용합니다. 모든 유전자의 돌연변이는 이 과정을 방해하여 돌연변이의 종류와 다른 요인에 따라 다양한 증후군을 일으킵니다. 이러한 유전적 변화가 어떻게 시신경 세포의 사멸을 유발하고 레버 유전성 시신경병증의 특이한 특징으로 이어지는지는 여전히 불분명합니다.[citation needed]

병태생리학

눈 병리는 망막 신경절 세포층, 특히 황반유두 다발에 국한됩니다. 퇴행은 망막 신경절 세포체에서 측면 생식핵으로 이어지는 축삭 경로에 이르기까지 분명합니다. 실험적 증거는 손상된 글루타메이트 수송과 증가된 활성 산소 종(ROS)이 망막 신경절 세포의 세포자멸사를 유발한다는 것을 보여줍니다. 또한 실험에 따르면, 정상적인, LHON에 영향을 받지 않는 망막 신경절 세포는 다른 정상적인 중추신경계 뉴런보다 더 적은 양의 강력한 초과산화물 라디칼을 생성합니다.[7] LHON cybrids[8] 또는 LHON 동물 모델에서 superoxide dismutase 2를 증가시키는 바이러스 벡터 실험 또는 LHON cybrids에서[9] 외인성 글루타티온의 사용은 LHON에 영향을 받는 망막 신경절 세포를 세포 사멸로부터 구출하는 것으로 나타났습니다. 이러한 실험은 LHON에 영향을 받는 미토콘드리아를 운반하는 다른 중추신경계 뉴런보다 우선하여 LHON에 영향을 받는 망막 신경절 세포의 죽음을 부분적으로 설명할 수 있습니다.[citation needed]

진단.

알려진 가족력이 없는 LHON 진단은 일반적으로 미토콘드리아 DNA 평가를 위한 신경-안과학적 평가와 혈액 검사를 필요로 합니다.[10] 시력 저하의 다른 가능한 원인과 심장 전기 전도 시스템 이상과 같은 관련 증후군을 배제하는 것이 중요합니다.[citation needed]

치료

치료받지 않은 채로 방치된 사람들의 예후는 거의 항상 양쪽 눈에서 상당한 시각적 손실이 계속됩니다. 영향을 받은 사람은 정기적으로 시력을 교정하고 주변 검사를 하는 것이 좋습니다. 일부 LHON의 경우, 특히 조기 발병 질환에 대한 유익한 치료가 있으며 [11]실험적 치료 프로토콜이 진행 중입니다.[12] 유전자 상담을 받아야 합니다. 특히 유전자 발현에 대한 독성 및 영양 이론에 비추어 건강 및 생활 습관 선택을 재평가해야 합니다. 고용 유지를 돕기 위해 시력 보조 및 작업 재활을 사용해야 합니다.[citation needed]

LHON 돌연변이를 가진 사람의 경우 전임상 마커를 사용하여 진행 상황을 모니터링할 수 있습니다.[13] 예를 들어, 안저 촬영은 신경 섬유층 붓기를 모니터링할 수 있습니다. 광간섭단층촬영은 망막신경섬유층 두께에 대한 보다 상세한 연구를 위해 사용될 수 있습니다. 적색 녹색 비전 테스트는 손실을 감지할 수 있습니다. 대비 감도가 저하될 수 있습니다. 비정상적인 전기 레티노그램이나 시각적으로 유발된 전위가 있을 수 있습니다. 뉴런 특이적 에놀라제 및 축삭 중쇄 신경필라멘트 혈액 마커는 영향을 받는 상태로의 전환을 예측할 수 있습니다.[citation needed]

시아노코발라민(B12의 한 형태)은 LHON 환자의 실명을 초래할 수 있으므로 피해야 합니다.[14][15][16]

시신경 독소를 피하는 것이 일반적으로 권장되는데, 특히 담배와 술이 좋습니다. 특정 처방약은 잠재적인 위험이 있으므로 위험이 있는 사람이 사용하기 전에 모든 약물을 의심하여 치료하고 확인해야 합니다. 특히 에탐부톨은 LHON의 운반체에서 시각적 손실을 유발하는 것으로 연루되어 있습니다. 실제로 독성 및 영양 시신경병증은 증상, 미토콘드리아 기전 및 관리에 있어 LHON과 중복될 수 있습니다.[17] 그리고 LHON 또는 독성/영양 시신경병증이 있는 환자가 질병 과정의 가능한 합병증으로 고혈압 위기가 있는 경우, 니트로프루시드(상표명: Nipride)를 사용해서는 안 됩니다. 왜냐하면 이러한 항고혈압에 대한 반응으로 시신경 허혈의 위험이 증가하기 때문입니다.[18]

이데베논은[11][19][20] 소규모 위약 대조 시험에서 약 절반의 환자에게서 적당한 이점이 있는 것으로 나타났습니다. 가장 잘 반응할 가능성이 높은 사람들은 초기에 치료를 받은 사람들이었습니다.

비타민 E 대사 물질인 α-Tocotrienol-quinone은 초기 시력 손실을 역전시키는 소규모 공개 실험에서 어느 정도 성공을 거두었습니다.[12][21]

다양한 치료 접근법이 초기 시험을 거쳤거나 제안되었지만, 지금까지 브리모니딘,[22] 미노사이클린,[23] 커큐민,[24] 글루타티온,[9] 근적외선 광 치료 [25]및 바이러스 벡터 기술을 포함하여 치료 또는 예방에 유용성이나 안전성에 대한 설득력 있는 증거가 없습니다.[8]

'3인 시험관 수정'은 인간 태아 발달에 있어 미토콘드리아 질환을 예방하기 위한 개념 증명 연구 기법입니다. 지금까지 생존 가능한 마카크 원숭이가 생산되었습니다. 그러나 인간에게 이 기술을 사용하기 전에는 윤리적이고 지식적인 장애물이 남아 있습니다.[26]

이데베논

Idebenone은 세포 호흡을 향상시키기 위해 미토콘드리아 전자 수송 사슬과 상호 작용하는 단사슬 벤조퀴논입니다. LHON을 가진 사람들에게 사용될 때, 전자가 제 기능을 못하는 복합체 I을 우회할 수 있게 해주는 것으로 여겨집니다.[27] 아이디어베논을 사용한 성공적인 치료는 처음에 소수의 환자에서 보고되었습니다.[20][28]

두 개의 대규모 연구에서 아이디어베논의 이점이 입증되었습니다. 유전성 시신경 질환 외래 연구(RHODOS)는 이전 5년 이내에 시력을 잃은 LHON 환자 85명을 대상으로 아이데베논의 효과를 평가했습니다.[11][29] 이번 연구에서 24주간 하루 900mg씩 아이디베논을 복용한 군은 위약군에 비해 시력이 약간 개선된 것으로 나타났지만 통계적으로 유의한 차이는 없었습니다. 그러나 아이디어베논을 복용한 환자들은 더 이상의 시력 저하로부터 보호를 받은 반면, 위약군은 시력이 지속적으로 떨어졌습니다. 또한, 아이디어베논을 복용한 사람들은 치료를 중단한 지 30개월 후에 컬러 비전의 보존과 아이디어베논의 효과의 지속성을 보여주었습니다.[29][30] Carelli et al. 의 103명의 LHON 환자에 대한 후향적 분석은 이러한 결과를 기반으로 합니다.[31] 이 연구는 시력 상실이 시작된 지 1년 이내에 아이데베논을 투여한 44명의 피험자가 더 나은 결과를 보였고, 이러한 개선이 수년 동안 지속되었음을 강조했습니다.[citation needed]

이데베논은 흡연 회피 및 알코올 섭취 제한과 결합되어 LHON 환자가 선호하는 치료 프로토콜입니다.[32] 아이디베논 복용량은 한꺼번에 복용하는 것이 아니라 하루 종일 간격을 두고 복용하도록 규정되어 있습니다. 예를 들어, 하루에 900mg의 용량을 달성하기 위해 환자는 식사와 함께 하루에 세 번 300mg을 섭취합니다. 아이디베논은 지용성이며, 흡수를 촉진하기 위해 매 끼니마다 적당한 양의 식이 지방과 함께 섭취할 수 있습니다. 이 상태에서 가장 활동적이기 [32]때문에 비타민 C 500 mg을 매일 복용하여 이를 감소된 상태로 유지하는 것이 좋습니다.[33]

에스트로겐 대체요법

에스트로겐은 LHON의 발병 과정에서 보호 역할을 하는 것으로 나타났습니다. LHON cybrids를 사용한 실험은 에스트로겐 수용체가 미토콘드리아에 국한되어 미토콘드리아 생합성을 직접 매개한다는 것을 증명했습니다. 에스트로겐은 항산화 효소인 슈퍼옥사이드 디스무타제 2와 미토콘드리아 DNA 합성을 상향 조절합니다. 이 실험들은 여성 보균자들 사이에서 질병의 침투가 낮아진 메커니즘을 설명하는 데 도움이 되었습니다.[34][35][36] 추가적인 요인들이 이론화되었지만, 에스트로겐의 보호 역할이 중요한 기여를 하는 것으로 보입니다.[citation needed]

임상 데이터는 실험적 증거 외에도 에스트로겐의 보호 역할을 가리킵니다. 여성 보균자의 침투율은 상당히 낮으며(돌연변이에 따라 3 대 8 대 1의 남성 대 여성 비율), 시작 시 평균 연령은 상당히 높습니다. 다양한 LHON 혈통의 여러 사례 시리즈는 여성 보균자가 폐경 후 또는 호르몬 대체 요법 중단 후 전환하는 것을 설명했습니다.[37][38] 이들은 함께 폐경과 같은 감소된 에스트로겐 상태를 흡연이나 과도한 알코올 섭취와 유사한 시각적 손실의 잠재적 유발 요인으로 간주하는 방향으로 패러다임을 전환합니다.

호르몬 대체요법(HRT)이 여성 변이 보균자의 효과적인 치료 표적으로 떠오르고 있습니다. 최근 한 사례 연구에서 HRT 중단 후 전환된 영향을 받은 여성에게 Idebenone과 HRT를 함께 투여했습니다.[37] 시력은 일반적으로 예상되는 것보다 훨씬 빠르게 향상되었습니다. 환자의 시력은 오른쪽 눈과 왼쪽 눈에서 각각 20/60과 20/200에서 불과 한 달 후에 20/40과 20/60으로 돌아왔고 대부분의 경우에서 볼 수 있는 수개월에서 수년까지의 기간에 비해 8개월 정도 정상으로 돌아갔습니다. HRT의 위험과 이익 사이의 균형은 여전히 논란의 여지가 있지만 HRT를 시작하기로 결정하려면 환자의 상황에 따라 개별화된 접근 방식이 필요합니다. 모든 폐경 후 여성에게 적용되지는 않지만 폐경과 관련된 시력 상실의 상당한 위험을 고려할 때 알려진 LHON 돌연변이의 모든 여성 보균자에서 예방적(및 치료적) HRT를 고려해야 합니다.[35][39][37]

역학

북유럽 인구에서 약 9,000명 중 1명이 세 가지 주요 LHON 돌연변이 중 하나를 가지고 있습니다.[40][41] 유럽에서는 1:30,000에서 1:50,000 사이의 유병률이 있습니다.

LHONND4 G11778A 돌연변이는 북유럽 사례의 70%, 아시아 사례의 90%로 세계 대부분에서 1차 돌연변이입니다. Founder effect로 인해 캐나다 퀘벡주에서 LHON 사례의 86%를 LHONND6 T14484C 돌연변이가 차지하고 있습니다.[42]

돌연변이가 있는 남성의 50% 이상과 돌연변이가 있는 여성의 85% 이상은 시력 상실이나 관련 의학적 문제를 경험하지 못합니다. 특정 돌연변이 유형은 영향을 받는 환자의 침투 가능성, 질병의 심각성 및 시력 회복 가능성을 예측할 수 있습니다. 경험적으로, 동형질 1차 LHON 돌연변이를 가진 여성은 영향을 받는 아들을 가질 위험이 ~40%, 영향을 받는 딸을 가질 위험이 ~10%입니다.[citation needed]

추가적인 요인에 의해 이 장애의 징후와 증상이 발생하는지 여부가 결정될 수 있습니다. 흡연과 알코올 사용과 같은 환경적인 요인이 관련될 수 있지만, 이러한 요인들에 대한 연구는 상반된 결과를 낳았습니다. 연구원들은 추가 유전자, 특히 X염색체의 유전자 [43]변화가 징후와 증상 발생에 기여하는지도 조사하고 있습니다. 이형질의 정도, 돌연변이 대립유전자를 가진 미토콘드리아의 비율이 역할을 할 수 있습니다.[45] 하플로그룹이라 불리는 미토콘드리아 대립유전자의 패턴도 돌연변이 발현에 영향을 미칠 수 있습니다.[46]

역사

LHON은 1871년 독일의 안과의사 Theodor Leber (1840–1917)에 의해 처음으로 기술되었습니다.[47] 레버는 논문에서 많은 젊은이들이 동시에 또는 순차적으로 양쪽 눈의 시력을 갑자기 잃은 네 가족에 대해 설명했습니다. 이 질병은 처음에는 X-연관된 것으로 생각되었으나 그 후 미토콘드리아로 밝혀졌습니다.[48] 원인 돌연변이의 성질은 9개 과의 뉴클레오티드 위치 11778에서 구아닌(G) 대 아데노신(A) 돌연변이를 발견한 Wallace 등에 의해 1988년에 처음 확인되었습니다.[49] 이 돌연변이는 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 I의 NADH 탈수소효소 서브유닛 4의 코돈 340에서 고도로 보존된 아르기닌을 히스티딘으로 전환합니다. 이 질환을 일으키는 것으로 알려진 다른 두 개의 돌연변이는 1991년 (뉴클레오티드 위치 3460의 G에서 A로의 점 돌연변이)[50]와 1992년 (뉴클레오티드 14484의 시토신 (C)으로의 티미딘 (T) 돌연변이)에 의해 확인되었습니다.[51] 이 세 가지 돌연변이는 사례의 95% 이상을 차지합니다: 11778 돌연변이는 사례의 50-70%, 14484 돌연변이는 10-15%, 3460 돌연변이는 8-25%를 차지합니다.

조사.

LHON에서 미토콘드리아 유전자 치료의 안전성과 효능을 검토하기 위해 GenSight Biologics(ClinicalTrials.gov # NCT02064569)와 Miami 대학(ClinicalTrials.gov # NCT02161380)에서 인체 임상을 진행 중입니다. 이 실험에서 G11778A 돌연변이로 LHON의 영향을 받은 참가자는 한쪽 눈에 이 LHON의 변종에 돌연변이된 유전자인 ND4의 기능적 버전을 발현하는 바이러스를 주사하게 됩니다. 비교를 위해 다른 눈에 가짜 주사를 투여합니다. 바이러스 벡터의 도입으로 돌연변이 유전자의 기능을 구제할 수 있을 것이라는 가설이 있습니다. 예비 결과는 소수의 피험자에게 주사의 내성을 입증했습니다.[52]

스텔스바이오테라퓨틱스는 미토콘드리아 보호제인 엘라미프레타이드(MTP-131)를 LHON 치료제로 활용하는 방안을 연구하고 있습니다. Elamipretide는 미토콘드리아 내막의 중요한 성분인 cardiolipin을[53][54] 안정화하는 데 도움을 주며 동물 모델에서 손상되는 활성 산소 종을 줄이는 것으로 나타났습니다.[55]

참고 항목

참고문헌

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